Проблема борьбы с патологическими изменениями органов пищеварительной системы сегодня стоит очень остро. Огромное количество людей страдают язвенной болезнью желудка и гастритом. В настоящее время эти заболевания поражают не только организм взрослых людей, среди пациентов гастроэнтерологов все больше и больше детей.
В основном заболевания, связанные с нарушением секреторной функции клеток желудка, лечатся эффективными препаратами на основе биологически активного ингибитора протонного насоса – омепрозола. В последние годы появилась целая линейка лекарств нового поколения, в которых используются изомеры этого вещества. Одним из таких препаратов является Нексиум.
Введение
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — лекарственные средства, которые блокируют H+-K+-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка, благодаря чему удается ингибировать образование соляной кислоты и, следовательно, ее секрецию. Все ИПП — родственники, представляющие одну фармакологическую группу, а вот близкие или дальние — предмет для дискуссии. ИПП по соотношению эффективности и безопасности являются лидерами в фармакологии и практической медицине. Если считать по международному непатентованному наименованию, то в Российской Федерации зарегистрировано 6 ИПП: омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол, декслансопразол, рабепразол. В клинической практике врачи и пациенты чаще имеют дело с торговыми наименованиями, которых намного больше.
Особенности ИПП
Лидером по количеству зарегистрированных торговых наименований является, конечно, первый ИПП — омепразол. В мире он начал применяться в 1988 г., а в России — в начале 90-х. Именно омепразол благодаря своему появлению на фармацевтическом рынке и доступной цене изменил всю ситуацию с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в Росcии. До его появления лучшим средством лечения язвенной болезни считался хороший хирург. Молодым врачам может показаться невероятным, но до появления омепразола в СССР, а затем в России язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки эффективно лечили атропином в каплях. В 2022 г. практическому применению омепразола в России исполнится 30 лет.
Омепразол и эзомепразол иногда в сознании практикующего врача разнесены друг от друга достаточно далеко. На самом деле их можно назвать очень близкими родственниками. Основой омепразола и эзомепразола служит одна молекула. Омепразол — смесь (рацемат) левых и правых оптических изомеров, тогда как эзомепразол является S (левым)-изомером омепразола. S- и R-изомеры омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью, часть S-изомера in vivo
превращается в R-изомер [1]. При внимательном прочтении инструкции по применению ззомепразола можно встретить множество отсылок именно к омепразолу [1]. Ситуация с лансопразолом и декслансопразолом напоминает описанную выше с омепразолом и эзомепразолом, только здесь преимущество отдано правым изомерам при создании декслансопразола (лат.:
dexter
— «правый»). Пантопразол, согласно данным J. Kirchheimer et al. [2], имел самый низкий потенциал кислотосупрессии среди ИПП, а рабепразол — наиболее высокий. Другой отличительной особенностью рабепразола является преимущественно неферментативный метаболизм, минимальная способность вступать в межлекарственные взаимодействия и, как следствие, минимальная возможность развития побочных эффектов [3], а также эзофагопротекторный потенциал.
Сравнение побочек Нексиума и Омеза
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Нексиума состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Омеза. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Нексиума схоже с Омезом: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.
Побочные эффекты ИПП
При проведении опроса среди членов Российской гастроэнтерологической ассоциации было установлено, что наиболее часто врачи назначают следующие ИПП: Омез®, Нексиум®, Нольпаза®, Разо®, Париет®. Предпочтения разделились примерно по 20%, но следует учесть, что Разо® и Париет® — это рабепразол. Почему именно рабепразолу были отданы предпочтения врачей? Рассмотрим возможные побочные эффекты указанных препаратов, которые отражены в инструкции по медицинскому применению (ИМП) (табл. 1) [1, 4–7].
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, отмечены в ИМП всех обсуждаемых ИПП (см. табл. 1). Но есть и отличия: например, стоматит и кандидоз ЖКТ указаны среди побочных эффектов препаратов Нексиум® и Омез®, а микроскопический колит — побочный эффект препаратов Нольпаза® и Нексиум®.
Применение Разо и Париета не вызывает нарушения зрения, которое отмечено в инструкциях препаратов Нольпаза®, Нексиум® и Омез® (см. табл. 1). Именно из-за возникающей нечеткости зрения, а также из-за головокружения при приеме ряда ИПП пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Говоря о более редких побочных эффектах ИПП, следует отметить психические нарушения. За более чем 30-летнюю практику я дважды сталкивался с возникновением галлюцинаций на фоне приема ингибиторов секреции соляной кислоты. Описание развития психических нарушений при приеме ИПП (омепразол, пантопразол) встречается в литературе [8, 9]. Опасность их кроется именно в их редкости при общей безопасности ИПП. При приеме рабепразола нарушений писхики не описано (среди побочных эффектов в инструкциях по применению указанных препаратов не отмечена ни депрессия, ни бессонница, ни агрессивное поведение, ни галлюцинации). Также к редким побочным эффектам ИПП относится бронхоспазм, который, согласно ИМП, возникает при приеме препаратов Омез® и Нексиум® и не отмечен в ИМП препаратов Нольпаза®, Разо® и Париет® (см. табл. 1).
Известно, что применение препарата Нольпаза® (см. табл. 1) может вызывать подострую кожную красную волчанку (ПККВ). В ИМП отмечено, что в случае возникновения очагов поражения кожи, особенно на участках, подвергшихся воздействию солнечных лучей, а также при наличии артралгии, пациент должен незамедлительно обратиться за медицинской помощью. ПККВ вследствие предшествующей терапии ИПП может увеличить риск развития ПККВ при последующей терапии другими ИПП. Упоминаний о возникновении ПККВ при применении препаратов Омез®, Нексиум®, Разо® и Париет® в инструкциях указанных препаратов нет. Но возможность появления алопеции и фотосенсибилизации зафиксирована у препаратов Нексиум® и Омез® [1].
Для большинства ИПП беременность и лактация являются противопоказаниями для применения (см. табл. 1), однако в ИМП препарата Омез® указано, что результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого негативного влияния омепразола на беременность и состояние здоровья плода или новорожденного. Омепразол проникает в материнское молоко, однако при применении препарата в терапевтических дозах негативного влияния на ребенка не ожидается.
Из ИПП, применяемых при почечной, печеночной недостаточности и у пожилых пациентов наибольшую безопасность продемонстрировал рабепразол (табл. 2). Так, в ИМП препаратов Разо® и Париет® отмечено, что пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе даже 20 мг 1 р/сут, хотя терапевтическая доза рабепразола составляет 10 мг/сут (самая низкая терапевтическая доза из всех ИПП).
Минимум побочных эффектов при использовании рабепразола обусловлен его фармакокинетическими особенностями. Рабепразол метаболизируется двумя путями: значительная часть принятой дозы рабепразола метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных, а меньшая часть дозы подвергается метаболизму в печени посредством цитохрома Р450 (cytochrome P450, CYP) с образованием сульфонового и десметилового производных [3]. Например, при приеме эзомепразола рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО) в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина. Рабепразол, согласно результатам исследований с участием здоровых добровольцев, не вступает в фармакокинетические и клинически значимые взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой CYР (варфарин, фенитоин, теофиллин и диазепам) [1].
Сравнение эффективности Нексиума и Омеза
Эффективность у Нексиума достотаточно схожа с Омезом – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.
Например, если терапевтический эффект у Нексиума более выраженный, то при применении Омеза даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Нексиума и Омеза примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Потенциал кислотосупрессии ИПП
J. Kirchheimer et al. [2] проанализировали данные 57 исследований и установили, что на основании результатов 24-часового изменения внутрижелудочного pH ИПП располагались в следующем порядке по возрастанию кислотосупрессии: пантопразол, лансопразол, омепразол, эзомепразол и рабепразол. Имея максимальный потенциал кислотосупрессии, чем достигается снижение фактора агрессии, рабепразол может усиливать факторы защиты при кислотозависимых заболеваниях. В доклинических исследованиях рабепразола, омепразола и лансопразола было показано, что только рабепразол усиливает выработку муцина. Рабепразол показал одинаковое позитивное действие на факторы защиты и у животных, и у человека. У 21 здорового добровольца в двойном слепом исследовании изучено влияние рабепразола на содержание муцина, слизи в желудочном соке и на вязкость желудочного сока. Содержание слизи при введении рабепразола достоверно увеличивалось как при стимулированном пентагастрином введении (3,36±0,39 против 1,50±0,32 мг/мл, p<0,001), так и при базальном состоянии (3,31±0,38 против 2,28±0,36 мг/мл, p<0,01). Содержание муцина при приеме рабепразола было в 2,6 раза выше (0,96±0,08 против 0,36±0,06 мг/мл, p<0,0001) при стимуляции и на 41% (0,82±0,09 против 0,58±0,09 мг/мл, p<0,05) выше в базальных условиях. Вязкость желудочного сока при введении рабепразола также была достоверно выше как в стимулированных (p<0,01), так и в базальных (p<0,05) условиях [10]. После введения рабепразола достоверно увеличивалась и концентрация пищеводного муцина [11]. Усиление секреции пищеводного муцина, основного защитного компонента пищеводного преэпителиального барьера, при введении рабепразола может трансформироваться в эзофагопротекторный потенциал у пациентов с рефлюкс-эзофагитом.
Эрадикация Helicobacter pylori
Показания и дозировки
Интересным в ИМП обсуждаемых ИПП представляется показание к эрадикации Helicobacter pylori
(
H. pylori)
см. табл. 2). Самой радикальной в этом случае выглядит ИМП препарата Нольпаза®, а самыми консервативными — ИМП препаратов Нексиум® и Париет®. В работе A. Petrillo et al. [12] указано, что эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что связанный с
H. pylori
атрофический гастрит может быть защитным фактором в отношении пищевода Барретта и, следовательно, узловых аденокарцином и аденокарцином пищевода. С учетом этих данных позиция препаратов Нексиум® и Париет® выглядит более предпочтительной. В данной работе отмечено, что заболеваемость дистальными опухолями желудка, связанными с питанием и
H. pylori
, снизилась, а частота рака гастроэзофагеального соединения и пищевода стремительно увеличивается [9]. И здесь уместно сказать о том, что в большинстве ИМП обсуждаемых препаратов отсутствует такое показание к эрадикации, как инфицированность
H. pylori
. Среди показаний к эрадикации
H. pylori
представлены или только язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, или язвенная болезнь желудка и хронический гастрит, который, в отличие от функциональной диспепсии, может быть диагностирован лишь при гистологическом исследовании биоптата. Очень актуальным в этой части представляется ИМП препарата Нексиум®, в которой имеются отдельные указания для эрадикации
H. pylori
при язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с
H. pylori
и профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с
H. pylori
). Дозы ИПП, применяемых для эрадикации
H. pylori
, и длительность самой эрадикационной терапии, указанные в ИМП обсуждаемых препаратов, представлены в таблице 2.
Практически ни одна из ИМП не укладывается в привычную для сознания врача схему эрадикационной терапии, либо длительность терапии кажется не такой, о которой обычно говорят на лекциях (для препаратов Нексиум® и Париет® указанная продолжительность терапии ограничена одной неделей), либо комбинация антибиотиков исключает квадротерапию. Так, Нексиум® однозначно рекомендуется комбинировать только с кларитромицином и амоксициллином [1]. Рекомендации по сочетанию ИПП с антибиотиками обоснованы тем, что у пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени. При назначении метронидазола следует тщательно взвешивать показания для длительного приема данного лекарственного средства и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. При приеме тетрациклина, который тоже может входить в схемы эрадикационной терапии, со стороны пищеварительной системы, кроме рвоты, диареи, тошноты, эзофагита и гастрита, возможно развитие изъязвлений желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатотоксическое действие, панкреатит, энтероколит.
Сравнение безопасности Нексиума и Омеза
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Нексиума она достаточно схожа с Омезом. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Нексиума, также как и у Омеза мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Нексиума нет никаих рисков при применении, также как и у Омеза.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Нексиума и Омеза.
Юридические аспекты
На сегодня понятно, что взаимодействие H. pylori
с организмом человека сложное, в некоторой степени индивидуальное и до конца не изученное. Врач должен знать, что колонизация
H. pylori
снижает риск заболеваний пищевода (в том числе злокачественных) [12–14], бронхиальной астмы и атопии, а также, возможно, ожирения и сахарного диабета, и учитывать это при назначении лечения [15].
Что же делать практикующему врачу в ситуации разноречивых клинических рекомендаций? Нередко утверждается, что эрадикация H. pylori
показана всем, у кого она обнаружена, при этом в качестве основания приводятся различные протоколы, стандарты и клинические рекомендации. Для того чтобы врач не оказался в сложной юридической ситуации, ему очень важно знать основные положения Федерального закона № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». 18 декабря 2022 г. Президентом РФ подписан закон № 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций». Применение клинических рекомендаций в нашей стране стало регулироваться не просто приказом Минздрава России, а дополненным Федеральным законом № 323, в статье 37 которого предусмотрено, что клинические рекомендации необходимо утвердить установленным порядком до 31 декабря 2022 г. Ранее утвержденные клинические рекомендации (протоколы лечения) применяются до их пересмотра в соответствии с Федеральным законом от 25 декабря 2022 г. № 489 лишь до 31 декабря 2021 г. С 1 января 2022 г. будут действовать только те клинические рекомендации, что размещены на официальном сайте Минздрава России. При этом по каждому заболеванию, состоянию (группе заболеваний, состояний) для взрослых и детей может быть одобрено и утверждено соответственно не более одной клинической рекомендации. Для язвенной болезни клинические рекомендации существуют с 2022 г. В них безальтернативным основанием для эрадикации
H. pylori
признается язвенная болезнь после хирургического лечения (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1) [16].
Клинические рекомендации
Мы уже обсудили выше, какой рекомендацией будут пользоваться все врачи при эрадикации H. pylori
. Следующей клинической рекомендацией воспользуются не все, но большинство врачей: всем пациентам с язвенной болезнью с положительными результатами тестирования на инфекцию
H. рylori
с целью профилактики последующих рецидивов язвенной болезни рекомендуется проведение эрадикационной терапии (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2) [16].
Рекомендацией о проведении эрадикационной терапии с целью профилактики язвенной болезни и ее обострений всем лицам с наличием инфекции H. pylori
при отсутствии противопоказаний воспользуется, вероятно, меньшинство осведомленных врачей (уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств 5) [16], т. е. части пациентов реализация данной рекомендации, как уже написано выше, может принести больше вреда, чем пользы, тем более с учетом новых данных [12]. Но для ряда пациентов, имеющих отягощенную наследственность, данная рекомендация может оказаться целесообразной, хотя в утвержденных Минздравом России рекомендациях по раку желудка в разделе «Профилактика рака желудка» не содержится указаний об эрадикационной терапии всем инфицированным
H. pylori
пациентам. Заключительным ограничением исследования [14] является отсутствие данных о взаимосвязи между инфекцией
H. pylori
, заболеваемостью раком желудка и смертностью. При этом снижение влияния курения и диеты с высоким содержанием соли на заболеваемость раком желудка, особенно среди мужчин и жителей Восточной Азии, может быть оптимальным вариантом первичной профилактики [12–14].
