О применении препарата Ксидифон при нарушении кальциевого обмена

О применении препарата Ксидифон при нарушении кальциевого обмена

В настоящее время доказана необходимость применения Ксидифона в комплексном лечении таких болезней, как кальциевый нефролитиаз и другие заболевания почек с нарушением обмена кальция (дизметаболическая нефропатия, интерстициальный нефрит), гипервитаминоз D, гиперпаратиреоз, в качестве средства, предупреждающего остеопороз иммобилизации, при эпилепсии, болезни Реклингаузена, болезни Фара, дерматомиозите, прогрессирующем оссифицирующем миозите и других миозитах, при миофасциальных отложениях кальция и атопической бронхиальной астме. Кроме того, Ксидифон хорошо зарекомендовал себя как ускоритель выведения из организма солей тяжелых металлов у детей [5]. Фармакологические свойства Ксидифона были изучены при различных патологических процессах (в том числе при гипервитаминозе D и гиперпаратиреозе) у человека и в эксперименте на животных. Выведение препарата из организма происходит в первые 5–6 ч после однократного приема внутрь. В последующие 6 ч происходит плавное снижение его выведения. Изучение фармакокинетики Ксидифона выявило различия в зависимости от двигательной активности больных, их возраста и способа введения препарата. Установлено, что при приеме Ксидифона внутрь концентрация его в крови и моче ненадолго (в течение 1–2 ч) резко повышается, затем постепенно снижается и через 10–12 ч препарат не обнаруживается в моче. Всасывание из желудка составляет в среднем 1–2% от вводимой перорально дозы. Соответственно снижению концентрации препарата в моче отмечается его лечебный эффект. Ксидифон снижает концентрацию ионизированного кальция и нормализует уровень общего кальция в крови [6]. С клинической точки зрения чрезвычайно важным свойством Ксидифона является его способность стабилизировать клеточные мембраны, так называемые мембранопротекторные свойства с нормализацией гомео­стаза кальция на уровне клетки. Показано, что Ксиди­фон, как и другие дифосфонаты, фиксируется на поверхности клеточных мембран, включается в их структуру, обеспечивая стабильность, устойчивость к спонтанному и ферментативному (фосфолипазы) гидролизу фосфолипидного компонента мембран. Именно стабилизация мембранных структур является одним из основных механизмов нормализации гомеостаза кальция в клетках [7,8]. В процессе поиска средств защиты при митохондриальной патологии был также проведен эксперимент, подтверждающий влияние Ксидифона на митохондрии гладких мышц (мочевой пузырь) и на их контрактильную способность. Показано, что Ксидифон потенцирует энергозависимое накопление кальция во фракциях митохондрий, что свидетельствует о его положительном влиянии на обмен кальция в митохондриях и на сократительную активность гладких мышц [9,10]. Как было сказано ранее, Ксидифон обладает широким спектром применения в клинической практике. Рас­смотрим подробнее некоторые заболевания, при патофизиологическом лечении которых с успехом применяется данный препарат. Гиперпаратиреоз – эндокринное заболевание, характеризующееся повышенной выработкой в околощитовидных железах полипептидного гормона паратирина или паратгормона. Паратгормон является основным медиатором поддержания гомеостаза кальция в организме. Секреция паратгормона регулируется непосредственно плазменной концентрацией ионизированного кальция, и его действие направлено на увеличение концентрации плазменного кальция. В развитых странах первичный гиперпаратиреоз рассматривается, как одна из главных эндокринологических проблем наряду с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы. С начала 70–х годов XX века эта патология перестала считаться редкой благодаря внедрению систематического лабораторного скрининга и применению автоматических анализаторов уровня кальция в крови [11]. Диффузная гиперплазия всех четырех желез встречается у 15–20% больных, причем примерно у половины из них – в рамках наследственных синдромов (в частности, синдрома множественной эндокринной неоплазии I или IIа типа). Обычно заболевание выявляются случайно при обнаружении гиперкальциемии у пациента в отсутствие каких–либо симптомов [12]. Первичный гиперпаратиреоз – наиболее частая причина гиперкальциемии. Заболевание встречается в 2–4 раза чаще у женщин и поражает 0,05–0,1% популяции, доходя до 0,2% среди госпитализированных больных. Среди женщин старше 50 лет первичный гиперпаратиреоз диагностируется практически у каждой второй. Распространенность первичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом, но болезнь может затрагивать людей всех возрастов, включая детей. Помимо первичного, различают вторичный и третичный гиперпаратиреоз. Первичный гиперпаратиреоз – заболевание, изначально вызываемое опухолевым или гиперпластическим изменением одной или нескольких околощитовидных желез, которое приводит к нерегулируемой гиперсекреции паратгормона и нарушению гомеостаза кальция в организме. Вторичный гиперпаратиреоз – вторичная гиперфункция и гиперплазия околощитовидных желез, возникает при длительной гипокальциемии (чаще – при хронической почечной недостаточности). Третичный гиперпаратиреоз – возникновение автономно функционирующей аденомы околощитовидных желез на фоне длительно существующего вторичного гиперпаратиреоза. Этиология заболевания в большинстве случаев неизвестна. Патогенез клинических проявлений многогранен. В его основе лежит автономизация продукции паратгормона и отсутствие обратного контроля в ответ на гиперкальциемию [12]. Основными мишенями паратгормона являются кости и почки. Классическое поражение костей, наблюдаемое при данной патологии – фиброзно–кистозный остеит, в настоящее время встречается все реже. Наиболее чувствительным рентгенологическим признаком поражения костной ткани является субпериостальная резорбция средних фаланг пальцев кисти. Повышенное содержание паратгормона приводит к постоянной резорбции кальция из костей, что, в свою очередь, может приводить и к остеопении. Увеличенная экскреция кальция с мочой предрасполагает также к формированию нефролитиаза. Другие же симптомы гиперпаратиреоза связаны с гиперкальциемией как таковой и не относятся напрямую к гиперпаратиреозу. Они могут включать мышечную слабость, утомляемость, гиповолемию, тошноту, рвоту и в крайних случаях приводить к гиперосмолярной гиперкальциемической коме и смерти. Психоневрологические проявления являются наиболее распространенными и могут включать депрессию, беспокойство, нарушения памяти или весьма тонкие расстройства, которые часто не могут быть точно охарактеризованы пациентами. В тяжелых случаях при кальциемии, превышающей 3 ммоль/л, возможны сопорозные состояния и даже кома. Повы­шенная концентрация кальция в крови может увеличивать желудочную кислотную секрецию, выработку гастрина и способствовать развитию язвенной болезни. Развитие желчных конкрементов и панкреатита также связывают с гиперпаратиреозом у ряда пациентов. В качестве лабораторной диагностики определяется повышенный уровень интактного паратгормона одновременно с увеличенной концентрацией ионизированного либо общего кальция сыворотки, что подтверждает диагноз гиперпаратиреоза [11]. Определение витамина D и его метаболитов обосновано только при подозрении на гипер– или гиповитаминоз. Лекарственная терапия включает в себя лечение непосредственно гиперкальциемии. Первоочередной целью является регидратация больных, что может быть достигнуто при помощи обильного питья в неосложненных случаях. В неотложных ситуациях применяют внутривенное восполнение объема циркулирующей плазмы хлоридом натрия и назначением мочегонных средств типа фуросемида. С целью патофизиологического лечения применяют введение дифосфонатов (Ксидифон). Обычно эффект наступает на 4–5 день после начала терапии. В группе больных, где необходимо более быстрое снижение уровня кальциемии, может быть использован препарат синтетического лососевого кальцитонина. Действие наступает быстро, но через несколько дней развивается полная рефрактерность к данному типу терапии. Также в качестве препаратов первой линии, особенно в случае паранеопластической гиперкальциемии, гипервитаминозах А и D, используются и глюкокортикоиды. Опыт применения кальцимиметиков (группа препаратов, блокирующих рецепторы кальция на паратиреоидных клетках) является многообещающим, хотя он пока недостаточен. Радикаль­ным методом лечением гиперпаратиреоза является хирургическая операция [11]. Другой, менее часто встречающейся патологией, для лечения которой с успехом применяется Ксидифон, является гипервитаминоз D. Это состояние, возникающее при передозировке витамина D или повышенной индивидуальной чувствительности, что сопровождается развитием симптомокомплекса D–ви­таминной интоксикации. Среди причин возникновения данной патологии выделяют применение больших доз витамина D для лечения или профилактики; обычно суммарная доза выше 1 млн. ME. Иногда гипервитаминоз вызывают и небольшие дозы, что объясняют повышенной чувствительностью к витамину D. В основе патогенеза лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, нарушение обмена веществ с развитием гиперкальциемии и гиперкальциурии, гиперфосфатурии, ацидоза, кальциноза тканей и внутренних органов. Клиническая картина характеризуется отсутствием аппетита, рвотой, сочетающийся с запорами, задержкой физического развития у детей, жаждой, полиурией. Больной возбужден, затем становится вялым, могут наблюдаться судороги, повышение артериального давления, замедление пульса. Ведущими биохимическими признаками являются гиперкальциемия, гиперкальциурия. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с гиперпаратиреозом, идиопатическим кальцинозом. Основным лечебным мероприятием является прекращение приема витамина D, что приводит к улучшению состояния. В тяжелых случаях, особенно у детей первых месяцев жизни, показано парентеральное введение изотонического раствора хлорида натрия и глюкозы, сердечно–сосудистых препаратов, аскорбиновой кислоты и витаминов А, В; также применяется преднизолон 1 мг/кг в течение 5–7 дней. Необходимо проведение мероприятий, направленных на дезинтоксикацию, восстановление нарушенных функций внутренних органов, нормализацию минерального обмена и выведение солей кальция из организма. Как было сказано выше, в основе патогенеза гипервитаминоза D лежит токсическое действие витамина D на клеточные мембраны, в связи с чем применение препарата Ксидифон приводит к значительному клиническому улучшению. Прогноз, при данной патологии зависит от степени поражения внутренних органов. При интоксикации витамином D и паратгормоном в результате морфологических исследований было показано, что Ксидифон способствует ускорению процессов регенерации поврежденных тканей почки [13–15]. Было отмечено не только положительное действие препарата, но и общее мембраностабилизирующее, противовоспалительное действие; также наблюдалась нормализация уровня кальция в сыворотке крови. Был показан ряд механизмов положительного действия Ксидифона при нарушении обмена кальция в мягких тканях, одним из которых является мембранопротекторный эффект Ксидифона и опосредованная защита мягких тканей от кальцификации. Кроме того, в эксперименте на животных, продолжавшемся в течение 3 лет, было подтверждено антиканцерогенное действие Ксидифона, который с 80–х годов XX века с успехом используется при злокачественных опухолях костей (метастазах) и раке молочной железы за рубежом [1,2,16]. Кроме того, Ксидифон дает дополнительный положительный эффект при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите, заключающийся в умеренном противовоспалительном, анальгезирующем и фибринолитическом действии, что особенно важно при присоединении инфекции или склонности к камнеобразованию [15,17]. Как мембранопротектор, Ксидифон оказывает мощное тормозящее действие на выделение медиаторов воспаления и аллергии – лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов, снижает степень дегрануляции базофилов, увеличивает содержание Т–супрессоров, снижает уровень иммуноглобулина Е в плазме и трансмембранное перемещение ионов кальция в стимулированных лейкоцитах [18]. При лечении бронхиальной астмы Ксидифоном улучшается вентиляционная функция легких [19]. Описано много других эффектов дифосфонатов, в частности Ксидифона. Получены данные о том, что в клетках животных дифосфонаты значительно снижают действие мутагенов [20–23]. Достаточно изученным является иммуномодулирующий эффект дифосфонатов. Показано, что они обладают выраженным тропизмом к тканям иммунной системы. Под влиянием метилендифосфоновой кислоты в иммунных клетках животных изменяется уровень биосинтеза ДНК, РНК, белка, активность некоторых ферментов обмена аденозина и АМФ. С другой стороны, метилендифосфоновая кислота практически не оказывает влияния на поглощение и метаболизм аденозина в иммунных клетках. Показано также, что дифосфонаты приводят к торможению биосинтеза антител к Т–зависимым антигенам и ингибированию реакций клеточного иммунного ответа, что обусловлено их влиянием на функциональную активность Т–клеток. Считается, что биохимической основой иммуномодуляторного действия дифосфонатов является торможение в клетке активности неорганической пирофосфатазы. По всей видимости, иммуномодуляторный эффект Ксидифона отражает суммирование их действия на биохимические реакции, протекающие с участием неорганических пирофосфатов в иммунокомпетентных клетках, и что в основе этого эффекта лежат накопление дифосфонатов в иммунной системе и структурное подобие между ними и неорганическим пирофосфатом. На моделях клеточного иммунного ответа установлено, что дифосфонаты предотвращают развитие как системной, так и локальной форм реакции гиперчувствительности замедленного типа и не оказывают цитотоксического действия на иммунные клетки [24,25]. На этом основано применение Ксидифона при атопической бронхиальной астме, а также этим же частично объясняется противовоспалительное действие при заболеваниях почек. Было показано, что Ксидифон как in vivo, так и in vitro, достоверно снижает содержание сывороточного и внутриклеточного холестерина, пролиферирующую активность клеток, нормализует энзимотический спектр лизосом адипоцитов и тромбоцитов. На этом действии основаны рекомендации применения Ксидифона в качестве антиатеросклеротического средства [26]. Также в процессе клинических исследований было доказано, что совместно с применением Ксидифона необходим ежедневный прием витамина Е (в физиологических дозах) в течение всего курса лечения. Первичный курс лечения составляет 14 дней. При необходимости продолжительного лечения Ксидифо­ном повторные курсы проводят через 1,5–2 мес. годами (дерматомиозит, мочекаменная болезнь, интоксикация солями тяжелых металлов и др.). Ксидифон в настоящее время используется в виде 2%–го раствора. Назна­ча­ется из расчета 10 мг на 1 кг массы тела на прием за 30 мин до еды 1–2 раза в сутки в течение от 2 недель до 3 месяцев. Противопоказаниями к применению данного препарата являются гиперчувствительность, гипокальциемия, беременность, период лактации. C осторожностью необходимо применять его при хроническом энтероколите и почечной недостаточности. Таким образом, Ксидифон является уникальным препаратом, регулирующим обмен кальция в организме, который в настоящее время занимает прочное место в терапии различных патологий. Литература 1. Архипова О.Г., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Перспективы применения комплексонов в медицине. Журн Всесоюзн хим инст им. Д.И. Менделеева 1984; 29: 3: 316–320. 2. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Архипова О.Г. Некоторые перспективы клинического изучения лечебного применения фосфоновых соединений. Вопр мед хим 1975; 5: 451–461. 3. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Кудрин А.Н. Биологически активные фосфоновые кислоты и их производные. Хим фарм журн 1983; 17: 3: 282–290. 4. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. New York, London 1997; 184. 5. Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Ксидифон – кальцийрегулирующий препарат. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4–1999, с.45–49. 6. Вельтищев Ю.Е. (ред.) Ксидифон – новое средство регуляции обмена кальция в организме при патологии. Деп ВНИИМИ N 72–13–85 1985; 180. 7. Вельтищев Ю.Е. Проблемы мембранной патологии в педиатрии. Вопр охр мат и дет 1981; 27: 4: 3–9. 8. Вельтищев Ю.Е., Капустян А.М. Проблемы патологии детского возраста в аспекте нарушения структуры и функции биологических мембран. Научн обзор ВНИИМИ. М 1982; 82. 9. Марченко С.Н., Бурдыга Ф.В., Бабич Л.Г., Юрьева Э.А. Влияние ксидифона и АМОК на транспорт Са++ в субклеточных фракциях гладкой мышцы и ее сократительную способность. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1991; 181–191. 10. Yurieva E.A., Osmanov J.M., Raba G.P., Matkovskaya T.A. Pharmacological characteristics of xydiphone. Bone 1996; 17: 6: 618. 11. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: современный взгляд на распространенность, диагностику и хирургическое лечение. Здоровье Украины 2007; 22/1; на стр. 50–53. 12. Zahrani AAI, Levine M. Primary hyperparathyroidism. Lancet 1997;349:1233–1238. 13. Юрьева Э.А., Симанина Л.В., Алексеева Н.В., Воздвиженская Е.С. Ксидифон как средство фармакологической диагностики при мочекаменной болезни. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 52–57. 14. Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С., Алексеева Н.В., Симанина Л.В. Клинические аспекты дизметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, мочекаменной болезни при кальцифилаксии. Педиатрия 1989; 1: 42–48. 15. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Т.И., Коровина Н.А. Эффективность ксидифона в зависимости от способа его применения при дизметаболической нефропатии и интерстициальном нефрите. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. М 1990; 62–70. 16, Чалов М.Б., Архипова О.Г., Криницкая Л.В., Алексеева Н.В. Антиканцерогенная активность ксидифона у экспериментальных животных. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 70–74. 17. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Г.И., Коровина Н.А. Дизметаболические нефропатии и интерстициальный нефрит, сочетающиеся с полиорганной мембранной патологией у детей. В сб.: Полиорганная мембранная патология. М 1991; 77–83. 18. Святкина О.П., Круглый Б.И. Изменение высвобождения лейкотриенов у детей с атопической бронхиальной астмой. Деп ВНИИМИ АМН СССР. N 10328. М 1986; 2. 19. Святкина О.П. Лейкотриены – новый класс высокоактивных биологических веществ. Успехи соврем биологии 1984; 99: 3: 413–425. 20. Вельтищев Ю.Е., Селезнев Ю.С. Антимутагенное действие ксидифона. Генетика 1978; 14: 1276–1278. 21. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Дятлова Н.М. Хелатирующие агенты в фармакологии, токсикологии и терапии. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2–12. 22. Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А., Алексеева Н.В. Полиорганная мембранная патология как результат окислительного стресса в организме. В сб.: Полиорганная мембранная патология. Ред. Ю.Е. Вельтищев. М 1990; 2–13. 23. Абелев С.К., Дятлова Н.М., Криницкая Л.В., Чалов М.Б. Антимутагенная активность ксидифона в эксперименте. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 74–78. 24. Комиссаренко С.В., Фомовская Г.Н., Пенезина О.П., Борисова А.Н. Бисфосфоновые комплексоны в иммуновекторных молекулах для диагностики рецепторов на поверхности клетки. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 28–29. 25. Фомовская Г.Н., Комиссаренко С.В. Биохимические механизмы иммунотропного действия метиленбисфосфатной кислоты. В сб.: Новый хелатирующий агент – ксидифон. Ред. Ю.Е. Вельтищев и др. М 1990; 24–28. 26. Князев Ю.А., Туркина Т.И., Юрьева Ю.А. Гипохолестеринемический эффект ксидифона. Вопр мед хим 1983; 29: 72–74.

Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.

Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].

Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].

В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.

Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.

Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.

1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);

10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);

100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);

1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);

10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).

Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.

Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.

Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].

Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.

К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.

Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.

В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].

До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.

Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].

Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.

Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p < 0,05 через 2 года). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение их уже через 3 мес лечения. Снижение продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через 2 года уменьшение уровня CTх сыворотки крови составило 56,1–61,5% в группах лечения с наибольшим снижением в группе, получавшей 150 мг ибандроновой кислоты.

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].

Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].

В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.

Литература

1. Риггз Б. Л., Мелтон Л. Д. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. М.: Бином, 2000.
2. Щварц Г. Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агентство, 2002.
3. Amin S., Felson D. P. Osteoporosis in men// Rheumatic disease clinics of North America. 2001; 27(1): 19–47.
4. Boivin G. Y., Chavassieux P. M., Santora A. C., Yates J., Meunier P. J. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women// Bone. 2000; 27(5): 687–694.
5. Bone H. G., Hosking D., Devogelaer J. P. et al. Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women// N. Engl. J. Med. 2004; 350(12): 1189–99.
6. Chesnut C. H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis// J. Bone Miner. Res. 2004; 19(8): 1241-1249.
7. Davidson M. R. Pharmacotherapeutics for osteoporosis prevention and treatment// J. Midwifery Womens Health. 2003; 48: 39–52.
8. Eastell R. Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. N. Engl. Med. J. 1998; 338(11): 736–746.
9. Emkey R., Koltun W., Beusterien K. et al. Patient preference for once-monthly ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label, cross-over trial: the Boniva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO)// Curr Med Res Opin. 2005; 21(12): 1895–1903.
10. Ensrud K. E., Barrett-Connor E. L., Schwartz A. et al. Fracture Intervention Trial Long-Term Extension Research Group. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension//J. Bone Miner Res. 2004; 19(8): 1259–69.
11. Heaney R. P. Advances in therapy for osteoporosis// Clin. Med. Res. 2003; 1(2): 93–99.
12. Hodsman B., Hanley D. A., Josse R. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis// J. Bone Miner Res. 2004; 19(8): 1241–1249.
13. Hughes D. E., Wright K. R., Uy H. L. et al. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo// J. Bone Miner Res. 1995; 10: 1478–1487.
14. Mashiba T., Turner C. H., Hirano T. et al. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles// Bone. 2001; 28(5): 524–31.
15. Mellstrom D. D., Sorensen O. H., Goemaere S. et al. Seven Years of Treatment with Risedronate in Women with Postmenopausal Osteoporosis// Calcif Tissue Int. 2004; 75(6): 462–468.
16. Miller P. D., McClung M., Macovei I. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study// J. Bone Miner. Res. 2005; 20: 1315–1322.
17. Monier-Faugere M. C., Geng Z., Paschalis E. P. et al. Intermittent and continuous administration of the bisphosphonate ibandronate in ovariectomized beagle dogs: effects on bone morthometry and mineral properties// J. Bone Miner. Res. 1999; 14: 1768–1778.
18. Nguyen T. V., Center J. R., Eisman J. A. Osteoporosis: underdiagnosed and undertreated. Med. J. Aust. 2004; 180(5): 18–22.
19. Recker R., Ensrud K., Diem S. et al. Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years alendronate treatment of postmenopausal women// J. Bone Miner. Res. 2004; 19:45.
20. Rodan G., Reszka A., Golub E., Rizzoli R. Bone safety of long-term bisphosphonate treatment// Curr. Med. Res. Opin. 2004; 20(8): 1291–1300.
21. Rogers M. J. New insights into molecular mechanisms of action of bisphosphonates// Curr. Pham. Des. 2003; 9: 2643–58.
22. Papapoulos S. E. Ibandronate: a potent new bisphosphonate in the management of postmenopausl osteoporosis//IJCP. 2003; 57: 417–422.
23. Pecherstorfer M., Steinhauer E. U., Rizzoli R. et al. Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized multicentric comparison to pamidronate// Support Care Cancer. 2003; 11(8): 539-47.
24. Pyon E. Y. Once-monthly ibandronate for postmenopausal osteoporosis: review of a new dosing regimen// Clin Ther. 2006; 28(4): 475–490.

А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор Е. В. Бирюкова МГМСУ, Москва