Клозапин (Азалептин, Лепонекс. Клозастен, Азалепрол)

Фармакологические свойства препарата Клозапин

Трициклическое производное дибензодиазепина. Нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие. Блокирует допаминовые рецепторы в ЦНС, оказывает периферическое и центральное холиноблокирующее, а также адренолитическое, антигистаминное и антисеротониновое действие. Отличительной особенностью клозапина является то, что он практически не вызывает значительных экстрапирамидных расстройств и не оказывает выраженного угнетающего действия. Лечение клозапином не вызывает повышения уровня пролактина в крови и, следовательно, не приводит к развитию гинекомастии, аменореи, галактореи и импотенции.

Применение препарата Клозапин

Взрослым обычно назначают в 1-е сутки в дозе 25–50 мг. При хорошей переносимости дозу медленно повышают в течение 1–2 нед на 25–50 до 300 мг/ сут (возможны индивидуальные колебания суточной дозы от 200 до 450 мг). Кратность приема — несколько раз в сутки; причем бо`льшую дозу препарата можно назначать перед сном. Максимальная рекомендуемая доза — 600 мг/ сут, однако для некоторых больных может потребоваться доза до 900 мг/ сут; достичь такой дозы можно только при очень постепенном (не более чем 100 мг за один этап) ее повышении. После достижения максимального терапевтического эффекта рекомендуют перевести пациента на поддерживающее лечение клозапином в более низких дозах. Поддерживающую дозу следует подбирать индивидуально, проводя постепенное (в несколько этапов) снижение первоначальной дозы. Поддерживающая суточная доза составляет в среднем 150–300 мг, хотя для некоторых пациентов она может быть и ниже. В дозе не выше 200 мг/ сут клозапин можно принимать однократно вечером. В случае запланированного прекращения лечения рекомендуют постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. При необходимости в быстрой отмене необходимо контролировать психический статус пациента. При возобновлении прерванного лечения следует придерживаться рекомендаций по исходному постепенному повышению дозы. У больных с судорожным синдромом в анамнезе, а также у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями почек и/или печени начальная доза препарата должна быть низкой, а повышение дозы следует проводить очень медленно.

Побочные эффекты препарата Клозапин

Риск возникновения и/или усиления побочных эффектов возрастает при назначении клозапина в суточной дозе, превышающей 450 мг. Гематологические: гранулоцитопения, агранулоцитоз (обычно развиваются в течение первых 18 нед лечения); возможно развитие эозинофилии и/или лейкоцитоза неизвестной этиологии (особенно на протяжении первых недель лечения). Со стороны ЦНС: наиболее часто — сонливость, повышенная утомляемость; возможны головокружение, головная боль, сравнительно редко — экстрапирамидные симптомы, как правило, легкой степени выраженности. Имеются сообщения о развитии ригидности, тремора, акатизии, а также очень редкие сообщения о развитии злокачественного нейролептического синдрома. Со стороны вегетативной нервной системы: ощущение сухости во рту, нарушения аккомодации, потоотделения и терморегуляции, гипертермия, избыточное слюноотделение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны тахикардия, ортостатическая гипотензия, реже — обморок (особенно в первые недели лечения), сравнительно редко — АГ (артериальная гипертензия). В редких случаях сообщалось о коллапсе, сопровождавшемся угнетением или, остановкой дыхания. Имеются отдельные сообщения об изменениях на ЭКГ, развитии аритмии, миокардита. Со стороны пищеварительного тракта и печени: возможны тошнота, рвота, запор. Сообщалось о повышении активности ферментов печени, в редких случаях — о развитии холестаза. Со стороны органов мочевыделительной системы: имеются сообщения о случаях недержания мочи и задержки мочеиспускания. Прочие: увеличение массы тела; имеются отдельные сообщения о развитии кожных реакций. Описаны случаи внезапной смерти, отмечаемые с одинаковой частотой как среди лиц с психическими расстройствами, получающих антипсихотические препараты, так и среди больных, которые не получают этих препаратов.

Влияние азалептина ( клозапина ) на клетки крови

Кому показан клозапин ?

Клозапин (CLZ) — дибензодиазепин, разработанный в 1960-х годах, считается атипичным антипсихотиком, одобренным для лечения резистетной к терапии шизофрении (TRS). Клозапин более эффективен, чем любые другие препараты первого поколения (FGA) или антипсихотики второго поколения (SGA) при лечении резистентной шизофрении. Почти две трети из тех пациентов, которые не отвечают адекватно на лечение FGA или другими SGA, могут адекватно реагировать на лечение клозапином.

Опасные побочные эффекты

Клозапин был одобрен в 1989 году для лечения резистентной к лечению шизофрении после того, как продемонстрировал лучшую эффективность, чем хлорпромазин. Однако в более поздних исследованиях сообщалось о неблагоприятных эффектах клозапина , в частности , нейтропении (количество лейкоцитов ( WBC <3000 / мкл) и агранулоцитоза (ANC <500 / мкл 3 ), приводящих к смерти больного. В одном исследовании в Соединенном Королевстве и Ирландии сообщалось о распространенности нейтропении на уровни 2,9% и агранулоцитоза на 0,8% среди пациентов, принимавших клозапин. Из-за этого риска FDA ( США) обязало проводить мониторинг WBC и абсолютного числа нейтрофилов (ANC) до начала приема клозапина и периодически после него. В октябре 2015 года в программе «Стратегии оценки и смягчения рисков для клозапина» были обновлены рекомендуемые уровни АNC и отменен мониторинг WBC.

Эритроциты

В литературе описаны случаи анемии , возникшей на фоне лечения клозапином.

Лейкоциты

Клозапин связан с различными гематологическими побочными эффектами, включая лейкопению, нейтропению, агарнулоцитоз, лейкоцитоз, эозинофилию. Клозапин может уменьшить или увеличить количество лейкоцитов и нейтрофилов. По – видимому , клозапин действует на двух уровнях: непосредственно, увеличивая количество свободных радикалов, которые стимулируют проапоптотические гены (p53, bax alpha и bik) и в то же время косвенно стимулируя освобождение цитокинов (TNFa, IL-2, IL-6 и G-CSF), усиливающих экспрессию антиапоптотических белков, вызывая тем самым дифференцировку и созревание миелоцитов, поэтому баланс между проапоптотическим и антиапоптотическим факторами может быть решающим при окончательном подсчете лейкоцитов и нейтрофилов. Скорее всего, генетические факторы будут определять появление тяжелой лейкопении и агранулоцитоза непредсказуемым и не зависящим от дозы образом. Несколько исследователей обнаружили возможное появление лейкоцитоза; но на самом деле его частота, по-видимому, выше, чем частота нейтропении и лейкопении в случае лечения антпсихотиками По данным некоторых авторов, увеличение среднего количества лейкоцитов и нейтрофилов возможно с начала лечения клозапином. Это увеличение очень выражено вначале и стабилизируется после 3-4 недели терапии. Затем уровни остаются на уровне выше, чем исходные, до 18-я недели с максимальным пиком на 13-й неделе для лейкоцитов и на 10-й недели для нейтрофилов

Агранулоцитоз

Использование CLZ связано с агранулоцитозом, зарегистрированным у 0,38-0,8 % пролеченных пациентов, причем, зафиксировано 12 смертельных исходов, связанных с осложнениями агранулоцитоза. Для оланзапина также возможен агранулоцитоз и нейтропения , поскольку данный препарат имеет структурное сходства с клозапином. Клозапин хорошо известен как лекарство, которое может вызывать дискразию крови, но оланзапин и другие атипичные антипсихотики также могут вызывать аналогичные проблемы. В дополнение к генетическим факторам, вероятно, существуют дозозависимые и иммунологические компоненты эффектов препаратов. Из лекарств, использующихся в психиатрии, антипсихотики, включая клозапин (риск агранулоцитоза приблизительно 0,8%, преимущественно в первый год лечения) и фенотиазины (риск агранулоцитоза хлорпромазина приблизительно 0,13%), и противоэпилептические средства (в частности, карбамазепин, риск нейтропении примерно 0,5%) являются наиболее распространенными причинами связанной нейтропении / агранулоцитоза. Все пациенты, получавшие клозапин, не показали различий по возрасту и полу по сравнению с теми, у кого развились гематологические изменения. Частота гематологических побочных эффектов антидепрессантов была значительно ниже (около 0,01%). Данные о гематологических результатах у пациентов, которые продолжают лечение клозапином после фиксации нейтропении, очень редки, поскольку даже легкая нейтропения приводит к обязательному прекращению приема клозапина в большинстве стран. Однако, нейтропения часто встречается как у пациентов с шизофренией, получающих лечение клозапином, так и у пациентов, никогда не получавших клозапин, поэтому большая часть нейтропении во время лечения клозапином, вероятно, не вызвана этим антипсихотиком. Несмотря на то, что клозапин имеет большое количество различных побочных эффектов, в литературе подчеркивается, что более 70% пациентов, которые начинают лечение клозапином , остаются на нем в течение длительного времени. Фармакогенетический тест на агранулоцитоз с адекватной прогностической достоверностью маловероятен и, вероятно, будет связан с этическими проблемами. Риск возникновения агранулоцитоза регулируется в большинстве развитых стран путем обязательного мониторинга крови у пациентов, получающих клозапин ( любой пациент, у которого количество нейтрофилов падает ниже 1500 / мм3, обязан прекратить прием клозапина). В Великобритании пациенты, принимающие клозапин, должны зарегистрироваться в службе мониторинга клозапина, где в течение первых 18 недель лечения необходимо проводить еженедельный мониторинг. В течение следующих 34 недель мониторинг нейтрофилов проводится каждую вторую неделю, а затем ежемесячно после окончания первого года мониторинга. Риск агранулоцитоза оценивается в 0,68%, но после первого года этот риск снижается в 10 раз. Смертность при развитии агранулоцитоза оценивается в 2,7–3,1% , поэтому абсолютная смертность пациентов, получающих клозапин из-за агранулоцитоза, очень низкая или составляет около 0,02%. Люди определенных этнических групп, такие как йеменские евреи и 25–50% чернокожих африканцев, обычно имеют низкое количество нейтрофилов в диапазоне от 1,0 до 1,5 без каких-либо наблюдаемых неблагоприятных клинических эффектов, таких как более частые бактериальные инфекции. Эти люди, как говорят, имеют доброкачественную этническую нейтропению (BEN) .

Нейтрофилы

Согласно британским рекомендациям, лечение клозапином прекращается, когда количество нейтрофилов падает ниже 1500 / мм 3 . В США врачи могут продолжать назначать лечение клозапином пациентам с числом нейтрофилов менее 1000 / мм 3, если, по мнению врача , преимущества терапии клозапином перевешивают риск возникновения тяжелой нейтропении. Возникновение легкой (12,8%), средней (4,3%) и тяжелой нейтропении (0,5%) было довольно часто идентифицировано у пациентов, принимавших клозапин. Умеренная (5%) и тяжелая нейтропения (0,8%) чаще встречаются у пациентов с шизофренией, которые никогда не принимали клозапин, несмотря на то, что подсчет нейтрофилов проводился примерно вдвое реже, чем при приеме клозапина. У пациентов, получавших клозапин, чаще обнаруживалась только легкая нейтропения, чем у тех, кто никогда не принимал клозапин. У большинства пациентов, которые прекращают лечение клозапином после попадания в «красную зону» (нейтрофилы <1500 / мм 3 ), вероятно, не развился бы агранулоцитоз, если бы они оставались на лечении, особенно если их нейтропения находится в пределах 1000-1500 / мм 3 диапазон. В Европе пациент, принимавший клозапин в течение 40 лет, в 18,5 раз (0,37% / 0,02%) имеет более высокий риск умереть в результате дорожно-транспортного происшествия, чем от агранулоцитоза.

Лечение клозапином, по-видимому, предсказывает легкую нейтропению, явление, которое обычно клинически незначимо, но, вероятно, может увеличить вероятность прекращения лечения клозапином. Женщины имеют более высокий риск развития нейтропении с коэффициентом опасности в диапазоне от 1,70 до 2,00, в зависимости от наблюдаемого диапазона нейтропении. Сообщалось, что агранулоцитоз во время лечения клозапином чаще встречается у женщин . Нейтропения также значительно чаще встречается при более низком возрасте, что соответствует тому, что было показано в более крупных исследованиях. Однако из тех пациентов, у которых развивается легкая нейтропения (нейтрофилы 1500 — 1900 / мм 3 ), ни у кого впоследствии не развивается агранулоцитоз. В одном исследовании сообщалось, что уровень нейтропении во время лечения клозапином составлял 11,8% по сравнению с 17,6% для тех, кто принимал другие антипсихотики второго поколения. Отметим, что нейтропения легкой и средней тяжести не является надежным предиктором появления агранулоцитоза, вызванного клозапином. Точный механизм нейтропении, вызванной клозапином, неизвестен, хотя, возможно, он связан с действием препарата на предшественники лейкоцитов. Нейтропения обычно появляется в течение 3 месяцев после начала клозапина. Кроме того, риск выше в определенных группах пациентов (африканское наследие, йеменцы, западные индейцы и арабы). Пациенты с более низким ANC в начале клозапина и пожилом возрасте, по-видимому, подвержены более высокому риску. Использование гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, такого как филграстим ( в средней дозировке от 0,6 до 0,9 мг ) , часто рассматривается как «спасательное» лечение нейтропении и агранулоцитоза. Механизм действия Филграстима связан с выработкой и распространением нейтрофилов. В нескольких статьях 1990-х годов сообщалось об эффективности краткосрочного лечения этим препаратом низкого уровня WBC или АNC. В одном из исследований нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1500 / мм) развилась у 23 (13%) пациентов и агранулоцитоз (абсолютное количество нейтрофилов <500 / мм) у одного (0,6%) пациента. Совокупная вероятность развития начального HAE через 1 год лечения клозапином составила 16,1% (95% доверительный интервал 9,7% -22,5%). Одиннадцать (48%) из 24 пациентов, у которых развилась HAE, были успешно повторно испытаны на клозапине. Восемь (5%) из 172 пациентов из этой выборки в конечном итоге прекратили прием клозапина из-за HAE (один агранулоцитоз, семь нейтропения). У взрослых в западных странах риск развития нейтропении и агранулоцитоза в результате введения клозапина составляет примерно 3% и 0,8% соответственно. Если лечение клозапином было продолжено в течение шести месяцев, риск агранулоцитоза, вызванного клозапином, аналогичен частоте возникновения этого редкого заболевания с помощью таких препаратов, как хлорпромазин, которые назначаются без контроля . В некоторых странах активный мониторинг нейтропении / агранулоцитоза не проводится ни на одном этапе. Решение прекратить прием клозапина в результате гематологических побочных эффектов или судорог огорчает психиатра для и часто губительно для пациента. Поскольку риск повторного агранулоцитоза у этих пациентов намного выше, были рассмотрены различные методы противодействия повторным дискразиям крови, в том числе использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и лития. По мнению одних авторов , появление агранулоцитоза, как , впрочем, и риск возникновения туберкулеза , не зависят от дозы клозапина, что говорит о связи этих расстройств с функцией иммунной системы. Однако, в другом исследовании был показан дозозависимый эффект клозапина на нейтропению.

Эозинофилы

В литературе были сообщения о лихорадке и диарее, связанной с использованием клозапина. Однако этиология этих симптомов не ясна. Эозинофильный колит предполагался в этих случаях, хотя никогда не было какого-либо патологического подтверждения этой гипотезы результатов. Исследователи отмечали наличие повышенной скорости оседания эритроцитов в этом случае, как это часто наблюдается при эозинофильном колите. Гистологическое исследование эозинофильного колита обычно показывает наличие пятнистых скоплений или листов эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки и эпителии крипты. Гистопатология, наблюдаемая у пациентов обычно, соответствовует эозинофильному колиту. Эозинофильный миокардит — редкая форма миокардита, характеризующаяся инфузией миокарда, состоящая в основном из эозинофилов. Известно, что он может развиваться со скоростью 0,2-3% при длительной терапии, особенно при использовании клозапина. Стандартное лечение не может быть установлено из-за редкости заболевания и трудностей в определении этиологии. При обследовании участков миокарда с помощью светового микроскопа были сделаны общие выводы: повреждение миоцитов сопровождалось пятнистым распределением периваскулярного и интерстициального воспалительного инфильтрата, богатого эозинофилами. Эти объекты могли развиться в результате реакции гиперчувствительности из-за длительного использования антипсихотических препаратов. Эозинофильный миокардит встречается как редкое клиническое заболевание и, вероятно, это подтип миокардита, который не всегда распознается. Сбой в клинической диагностике и задержка лечения могут привести к необратимому повреждению миокарда. Эндомикробная биопсия до сих пор является золотым стандартом в диагностике эозинофильного миокардита. В литературе описаны случаи эозинофилии при лечении кветиапином (через 4 недели после начала лечения кветиапином в дозе 50-200 мг / сут.). Максимальное зарегистрированное абсолютное количество эозинофилов в этом случае составило 7,63 × 10 9 / л (нормальный диапазон <0,5 × 10 9/ L), но уровень нормализовался в течение 4 недель после прекращения приема кветиапина, и повреждения миокарда не наблюдалось. Клозапин является наиболее распространенным антипсихотическим препаратом, индуцирующим эозинофилию, но о ней также сообщалось у пациентов, использующих другие атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон и оланзапин. Предполагается, что эозинофилия, вызванная антипсихотическими препаратами, является аллергическим ответом иммунной системы; блокировка рецепторов нейротрансмиттера H1 приводит к увеличению гистамина и, следовательно, увеличению эозинофилов в периферической крови. Среди обычно используемых антипсихотических препаратов клозапин оказывает наиболее сильное блокирующее действие на H1-рецепторы; что может объяснить относительно более высокую частоту эозинофилии среди пациентов, получающих клозапин, чем среди пациентов, использующих другие виды антипсихотиков. Как и клозапин, кветиапин также является антагонистом рецепторов с аналогичным, хотя и более слабым, блокирующим действием на рецепторы гистамина H1, поэтому неудивительно, что это может также вызвать эозинофилию Наблюдения специалистов предполагают, что эозинофилия, вызванная антипсихотическими препаратами, обычно возникает между 7 и 42 днями после начала приема препарата, при этом среднее время начала составляет 21 день после начала приема препарата. Индуцированная клозапином эозинофилия была отмечена в нескольких исследованиях у пациентов, получавших этот препарат. Самое большое исследование с 2404 пациентами в Италии показало, что заболеваемость здесь составляет 2,2% по критериям более 0,4 × 10 9 / л. Связанные с эозинофилией случаи панкреатита, гепатита , колита, нефрита и миокардита при этом были зарегистрированы. Интересно, что заболеваемость миокардитом высока в Австралии, но низка в остальном мире.

Лимфоциты

Анализы с радиоактивными лигандами показали, что клозапин не включается в лимфоциты, но, по-видимому, оказывает свое действие путем связывания с конкретными участками поверхности. . Обычная митогенная стимуляция лимфоцитов периферической крови in vitro фитогемагглютинином (PHA) показала явное подавление реакции примерно на 50% у всех пролеченных клозапином и галоперидолом пациентов. Влияние in vitro галоперидола и клозапина на стимуляцию PHA лимфоцитами у нормальных субъектов определялось поглощением 3Н-тимидина и секрецией интерлейкина-2, интерлейкина-4 и интерферона-гамма. Как клозапин, так и галоперидол подавляли включение тимидина и секрецию цитокинов при концентрации препарата выше 1 мкМ, достигая полного подавления при 50 мкМ. Подобные подавляющие эффекты клозапина и галоперидола также наблюдались в смешанной лимфоцитарной реакции лимфоцитов мыши ( Leykin I., et.al., 1997) Клозапин и галоперидол yt njkmrj ингибируют пролиферацию лимфоцитов человека, но , что еще более важно, стимуляция in vitro Т-лимфоцитов у пациентов с лекарственной шизофренией с анти-CD3 вызывает более низкие пролиферативные ответы по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у хорошо подобранных контролей . Таким образом, исследования показали снижение жизнеспособности лимфобластов после воздействия супратерапевтических концентраций клозапина

Моноциты

В литературе приводится случай моноцитопении, сопровождающей индуцированный клозапином агранулоцитоз с успешным использованием GM-CSF ( филграстим из колониестимулирующего фактора гранулоцитов; сарграмостим GM-CSF ) . Полагают, что воздействие клозапина на гематопоэтический предшественник (колониеобразующее звено гранулоцитов-макрофагов) вызывает, как моноцитарные, так и миелоидные линии. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) могут быть использованы для уменьшения частоты и продолжительности нейтропении, связанной с клозапином. Средняя продолжительность времени восстановления нейтрофилов после прекращения приема клозапина и начала лечения цитокинами составляла 7 дней (диапазон 2-13 дней) для пациентов с агранулоцитозом (абсолютное количество нейтрофилов <0,5 × 10 клеток / л). Метаболиты клозапина Некоторые исследования показали, что стабильные активные метаболиты CLZ, такие как N-десметил клозапин (DMC), могут быть связаны с количеством нейтрофилов у пациентов. Механизм снижения нейтрофилов у пациентов, получавших клозапин, до сих пор недостаточно изучен. Предполагается, что метаболизм клозапина включает нестабильный реактивный метаболит — ион нитрена, который, как считается, ковалентно связывается с макромолекулами, такими как белки, или вызывает перепроизводство активных форм кислорода. Реактивные формы кислорода и нейтрализация ионов нитрена включают использование восстановленного глутатиона. Следует отметить, что у пациентов с рефрактерной шизофренией уровень циркулирующего глутатиона снижается. . В связи с этим метаболическая трансформация CLZ с образованием активных форм кислорода и иона нитрена осуществляется системой NADPH-оксидаза / миелопероксидаза и, главным образом, CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2, причем, эта трансформация может быть причиной снижения количества лейкоцитов. Другая возможность подобного эффекта заключается в том, что сам CLZ может действовать на лейкоциты, способствуя гибели клеток в результате апоптоза. Исследователи обнаружили 8-кратное увеличение концентрации внутриклеточных CLZ у пациентов, страдающих лейкоцитопенией, по сравнению с контрольными пациентами без побочных эффектов. Таким образом, CLZ может напрямую активировать ион нитрена через два изофермента, стимулируя гемотоксичность. Некоторые исследования показали, что стабильные активные метаболиты CLZ, такие как N-десметил клозапин (DMC), могут быть связаны с подсчетом нейтрофилов у пациентов. Сообщалось, что в условиях in vitro DMC более токсичен, чем клозапин. Отмечается существенная корреляция, наблюдаемая между уровнями CLZ в плазме и подсчетом нейтрофилов и лейкоцитов пациентов. Эта взаимосвязь важна, поскольку предполагается, что механизм агранулоцитоза, вызванного клозапином, хотя и неясен, является результатом метаболизма препарата. Результаты исследований показали, что существует отрицательная корреляция между уровнями CLZ в плазме и подсчетом нейтрофилов и лейкоцитов в крови, но не с DMC, что позволяет предположить, что токсичность нейтрофилов и лейкоцитов связана с метаболизмом CLZ. Не следует пренебрегать риском индукции кровяных гематотоксичности путем начала лечения такими лекарственными средствами, как β-лактамные антибиотики или метронидазол, например, у пациентов, которые уже получают клозапин С гаплотипом HLA-DQB1 отмечен сильный генетический компонент, который может позволить идентифицировать подгруппу пациентов с исключительно высоким риском агранулоцитоза (5,1% положительной прогностической ценности). Это обнаружение также отмечается при терапии карбамазепином, особенно у пациентов еврейской национальности, у которых биомаркеры HLA-B38, DR4 и DQw3 обеспечивают положительный сигнал для потенциального CLZ-индуцированного агранулоцитоза Большое количество апоптотических нейтрофилов было обнаружено у пациентов, получавших клозапин, у которых развился агранулоцитоз. Следовательно, препараты, которые могут вызывать окислительный стресс в лейкоцитах и, следовательно, снижать антиоксидантную защиту, необходимую для предотвращения вызванных клозапином прооксидантных вредных эффектов в митохондриях, следует отменить до начала приема клозапина Стоит отметить, что клозапин более эффективен, чем галоперидол, а также по сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами, такими как оланзапин и рисперидон в плане профилактики воспаления , в частности , снижения уровня провоспалительных цитокинов . В то же время, отдельные исследования показали, что атипичные (клозапин, оланзапин, рисперидон) и типичные (галоперидол) антипсихотики модулируют выработку провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-4) , интерферон-γ и / или цитокиновые рецепторы (IL-1RA, растворимый IL-2, рецепторы IL-6)

Тромбоциты

Лечение клозапином може привести , как к тромбоцитопении, так и к тромбоцитемии.

Особые указания по применению препарата Клозапин

Учитывая высокий риск развития агранулоцитоза при лечении клозапином, его надо назначать только тем больным с шизофренией, у которых отсутствует эффект от лечения классическими нейролептиками или в случае их непереносимости. Обязательным условием является также наличие у пациента исходно нормального количественного и качественного состава (лейкоцитарная формула) лейкоцитов в крови. В процессе лечения клозапином необходим систематический контроль количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы: еженедельно на протяжении первых 18 нед и не менее 1 раза в месяц в дальнейшем в течение всего курса лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении клозапина пациентам с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольной глаукомой; заболеваниями печени, почек, сердца. У этих пациентов необходим систематический контроль функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы. В связи со способностью клозапина вызывать седативный эффект и понижать порог судорожной готовности больным следует избегать вождения транспортных средств или работы с потенциально опасными механизми, особенно на протяжении первых недель лечения. Безопасность применения клозапина в период беременности не установлена. При назначении клозапина в период кормления грудью следует прервать грудное вскармливание.

Клозапин

В 1959 г. был синтезирован первый препарат нового поколения психотропных средств — клозапин (клозарин, лепонекс, азалептин), впоследствии открывший путь для синтеза атипичных антипсихотиков.

На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце 70-х годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.

Химическая группа: дибензодиазепин.

Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг

Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в 1-4 часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.

Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют 300-600 мг, максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более 3-6 мг на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — 10-100 мг в день.

В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.

Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в 30-50% случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.

Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.

Показания к терапии шизофрении клозапином

• Резистентные варианты
• Стойкие суицидальные мысли
• Частые проявления агрессии и дисфории
• Коморбидная зависимость от психоактивных веществ
• Выраженные проявления когнитивного дефицита
• Поздняя дискинезия

Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).

Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.

Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.

Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после 3-4 месяцев лечения. Если в течение 4-6 месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.

Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).

Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.

Препарат также блокирует деполяризацию А10-дофаминовых нейронов. Это согласуется с данными, полученными при оценке вызванного клозапином усиления экспрессии белка с-fos (нового маркера клеточной активности) в прилежащем ядре, вентральной части стриатума, передней поясной и медиальной префронтальной зонах коры. Галоперидол в отличие от клозапина активирует экспрессию белка с-fos в структурах, иннервируемых дофаминергическими нейронами, относящимися к группе А9, расположенными в дорсальном стриатуме.

Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина 80-90% рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.

В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.

Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.

Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых 4-18 недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).

Побочные эффекты клозапина

• Нарушение процесса кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз)
• Неврологические расстройства (эпилептиформные припадки — 1-2%, миоклонические тики, атонические пароксизмы)
• Сонливость, особенно у пожилых пациентов
• Гастроэнтерологические расстройства (запоры, усиленное слюноотделение, особенно в ночное время)
• Сердечно-сосудистые расстройства (ортостатическая гипотензия на начальном и гипертензия на позднем этапах терапии, тахикардия, миокардит, эмболия легочных артерий) Нарушение аккомодации (циклоплегия)
• Метаболические нарушения (нарушение углеводного и жирового обмена, последнего за счет антагонизма к Н1 и 5НТ2С-рецепторам)
• Ночной энурез

При лечении клозапином нейтропения регистрируется у 1-3% больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.

С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у 0,38-1% больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.

Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.

Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.

Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.

Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.

Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.

В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.

В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).

При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).

При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.

К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.

Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.

Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.

Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.

В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.

Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).

Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами

В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.

Вернуться к Содержанию

Взаимодействия препарата Клозапин

Клозапин может потенцировать центральные эффекты этанола, ингибиторов МАО и средств, угнетающих ЦНС (наркотических анальгетиков, антигистаминных препаратов, производных бензодиазепина). При одновременном назначении клозапина и бензодиазепинов, а также в случае недавнего лечения бензодиазепинами повышен риск развития гипотензивных реакций, коллапса, а также угнетения и остановки дыхания. Возможно взаимное усиление эффектов при одновременном назначении клозапина и препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным свойством, а также лекарственных средств, угнетающих дыхание. При одновременном назначении клозапина и препаратов, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы крови (например варфарина), возможно повышение содержания в крови свободной фракции какого-либо из активных веществ, что может приводить к возникновению побочных эффектов.

В Российской Федерации продолжает наблюдаться высокая частота криминальных отравлений клозапином. Удельный вес отравлений клозапином в профильных отделениях московских стационаров постоянно увеличивается и составляет 6,3—12,6% при летальности 12—18% [1, 2], а в некоторых регионах РФ прирост отравлений клозапином ежегодно превышает 100—140% [3]. В структуре криминальных отравлений клозапин вышел на первое место, случаи отравления им составляют 99,7% от всех интересующих следствие отравлений [4].

В средствах массовой информации неоднократно сообщалось о криминальных отравлениях клозапином с целью приведения своих «жертв» в беспомощное состояние для последующего ограбления [3, 4]. Особенностью отравлений клозапином часто является наличие второго токсиканта — этилового спирта [4]. При отравлении клозапином человек «засыпает» и не способен оказать сопротивление, поэтому препарат используют как средство для совершения противоправных действий.

Диагностика смертельных отравлений клозапином основывается на результатах судебно-химического исследования. При этом сложным является вопрос интерпретации положительного результата определения его в крови, моче и внутренних органах.

Для судебно-медицинской экспертизы важное значение имеет систематизация патологических проявлений отравления клозапином. В связи с этим возникает задача качественного и количественного поиска новых экспертных критериев диагностики острых отравлений на основе комплексного статистического и модельно обоснованного анализа клинических и судебно-медицинских данных. Такой подход к изучению материала является перспективным в судебной медицине и позволит повысить достоверность и обоснованность судебно-медицинских исследований, а полученные сведения об особенностях клинического течения острого отравления клозапином на современном этапе необходимы для дальнейшего совершенствования диагностики отравлений вообще. Только такой комплексный подход с учетом клинико-морфологических проявлений может решить вопрос о том, как квалифицировать случаи обнаружения клозапина в средах и тканях умерших: как острое (смертельное) отравление или как фоновое состояние, обусловленное приемом лекарственного препарата, в том числе с терапевтической целью.

Цель исследования — систематизация и обобщение имеющихся публикаций и определение особенности судебно-медицинской диагностики смертельных отравлений клозапином.

Клозапин — международное непатентованное наименование, это действующее вещество таких известных в судебно-медицинской литературе лекарственных препаратов, как лепонекс и азалептин. Клозапин (С18 Н19 СlN4) — производное дибензодиазепина, обладает нейролептической активностью, оказывает быстро наступающее седативное действие, что явилось причиной злоупотребления им для получения наркотического эффекта и использования в криминальных целях. Препарат предназначен для лечения шизофрении, маниакальных состояний, психозов, эмоциональных и поведенческих расстройств, особенно часто при алкоголизме. Выпускается в виде таблеток по 25 и 100 мг, раствор для инъекций (50 мг). Относится к группе атипичных антипсихотических средств (отличительная особенность группы — вещества практически не вызывают экстрапирамидных расстройств). Помимо антипсихотического действия, препарат оказывает седативное, противорвотное и гипотермическое действие; обладает антисеротонинергическим, антигистаминным, периферическим и центральным м-холиноблокирующим и альфа-адреноблокирующим свойствами [3]. В случаях передозировки клозапина смертность составляет около 12%. Смерть наступает после приема доз, превышающих 2000 мг (80 таблеток по 25 мг), но описаны случаи, когда больные выздоравливали после приема более 10 000 мг препарата (400 таблеток по 25 мг). Терапевтический эффект у взрослых достигается при разовой дозе 50—100—200 мг; суточная доза 200—400 мг; максимальная суточная доза до 600—900 мг (0,6—0,9 г). Условно-смертельной разовой дозой считают 3 г [4—8], но в литературе [5] описаны нефатальные случаи отравлений при приеме более высоких доз препарата (до 16 г). В итоге 13-летнего ретроспективного зарубежного исследования [9] установлено, что 50% риск развития тяжелого отравления возникает при приеме 0,9 г клозапина пациентами старше 50 лет и 14,5 г пациентами моложе 50 лет. В клинической практике клозапин используется с 1972 г. [7, 10]. До недавнего времени он входил в список Б лекарственных средств, включенный в Государственную фармакопею РФ, назначение, дозирование и хранение которых должно производиться с осторожностью. В настоящее время список Б отменен [11, 12].

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27—60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч. Связь с белками плазмы 95%. Распределяется в биосредах неравномерно: проникает через гематоэнцефалический барьер, однако накапливается в мозге в значительно меньших количествах, чем в печени, легких, почках. Для него характерна энтерогепатическая циркуляция [6, 13].

Метаболизируется в печени ферментной системой CYP1A2 (катализируется цитохромом P-450) [14]. Первый этап биотрансформации — ряд окислительных процессов, второй — конъюгация, в результате чего образуются активные (дезметилклозапин, клозапин-N-оксид) и неактивные (глюкурониды, гидрокси- и метилтиопроизводные) метаболиты [13]. Результаты некоторых исследований [15—17] свидетельствуют о необходимости более углубленного изучения токсической активности метаболитов и роли их в патогенезе различных эффектов, так как активные метаболиты клозапина (клозапин-N-оксид) могут подвергаться обратной трансформации в клозапин, тем самым поддерживая его длительную циркуляцию в организме [13].

Клозапин выделяется из организма в 2 фазы: первая быстрая, вторая замедленная: период полувыведения второй фазы в среднем 12 ч (от 6 до 24 ч). Около 50% введенной дозы выводится с мочой и 30—35% с желчью, в основном в виде метаболитов [18].

В нашей стране клозапин обратил на себя внимание судебно-медицинских экспертов-химиков в 80-е годы прошлого века. За последние годы разработаны и усовершенствованы методики судебно-химического обнаружения и количественного определения клозапина и его метаболитов, выделенных из биологических объектов на основе тонкослойной, газожидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии, ИК-спектрофотометрии. Определены необходимые объем и полнота судебно-химического исследования для составления заключения об обнаружении клозапина [3, 11, 19, 20]. В одной из последних отечественных работ [21], посвященной разработке методики определения клозапина в крови, моче и печени с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии, указано, что современным пределом обнаружения клозапина является 0,001 мг%; потери при изолировании составляют 40—60% (относительная погрешность 10—11%).

Установлено, что клозапин и его метаболиты сохраняются в трупном материале в течение примерно 1,5 мес, а при хранении биоматериала в условиях холодильника (4 °С) — не менее 3 мес [3, 22]. Наш опыт практической работы свидетельствует о том, что обнаружить клозапин в органах эксгумированного трупа можно и через 22 мес после захоронения.

В зарубежной литературе [23] особое внимание уделяют обнаружению не только клозапина, но и его метаболитов: N-дезметилклозапина (норклозапин) и клозапин-N-оксид, а также количественному соотношению нативного клозапина и норклозапина, что может предоставить дополнительную информацию при установлении времени и дозы принятого вещества.

Клозапин часто принимают в смеси с другими средствами или на фоне алкогольного опьянения. В связи с этим важно отметить некоторые особенности взаимодействия клозапина с другими препаратами. Известно, что одновременное использование его с веществами, повышающими активность ферментов системы цитохрома P-450 (финлепсин, фенитрин, никотин), особенно с этиловым спиртом, приводит к более быстрому метаболизму и соответственно снижению концентрации клозапина в крови. Совместный прием с препаратами, понижающими активность данного цитохрома (циметидин, антибиотики из группы макролидов, ряд ингибиторов обратного захвата серотонина, особенно флувоксамин и кофеин), замедляет метаболизм клозапина [5]. Содержание клозапина в крови может повышаться также при одновременном приеме с препаратами, обладающими более высокой степенью связывания с белками (например, с варфарином) [5]. Все это усложняет оценку и диктует необходимость более осторожно подходить к интерпретации результатов судебно-химических исследований при обнаружении в крови умерших не только клозапина или его метаболитов, но и этилового спирта.

Клиническая картина отравлений характеризуется синдромом угнетения центральной нервной системы различной степени выраженности в зависимости от концентрации вещества в крови. При пороговых концентрациях отмечаются вялость, сонливость, адинамия, в то время как при критических и смертельных — коматозное состояние различной глубины, нарушение функции внешнего дыхания и нестабильность гемодинамики с развитием синдрома малого сердечного выброса. Последний обусловлен снижением венозного возврата крови и нарушением сократительной способности в условиях гипоксемии, при этом производительность сердца поддерживается за счет высокой тахикардии [5]. Коматозному состоянию может предшествовать нейролептический синдром, который характеризуется спутанностью сознания, зрительными галлюцинациями, психомоторным возбуждением, гиперсаливацией [5].

При анализе лабораторных показателей обращает на себя внимание лейкоцитоз, лимфоцитопения в сочетании со снижением показателей клеточного звена иммунитета, повышение лейкоцитарного индекса интоксикации. Результаты биохимических исследований крови выявляют сниженное содержание белка, повышение количества креатинина, что свидетельствует о нарастании эндотоксикоза [23]. Важное место в патогенезе отравления занимают перекисное окисление липидов и угнетение системы антиоксидантной защиты. Показателем, свидетельствующим о нарастании перекисного окисления липидов, является содержание в крови малонового диальдегида и его прогрессирующее нарастание [5, 24]. Из гемореологических показателей отмечаются повышение вязкостных характеристик крови и плазмы, содержания фибриногена, а также агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов [5, 23].

Развитие терминального состояния и смерти в токсикогенную стадию острого отравления клозапином (1—2-е сутки) связано с прогрессированием ранних осложнений: нарушение гомеостаза, функций центральной и периферической нервных систем, развитие эндотоксикоза [5, 25]. Можно выделить два основных варианта танатогенеза: паралич дыхательного центра и острая сердечно-сосудистая недостаточность [5, 7]. В соматогенной фазе отравления (3—6-е сутки) смерть наступает на фоне развития поздних осложнений, в первую очередь пневмонии, энцефалопатии и тромбоэмболии легочной артерии [2, 5]. Основное позднее осложнение при острых отравлениях клозапином — бронхопневмония [5]. Фоном для ее развития служат искусственная вентиляция легких, аспирация, а также венозный застой в легких [5, 26]. Обращают на себя внимание поражения трахеобронхиального дерева различной степени выраженности, чаще отмечается катаральный трахеобронхит, реже — эрозивная форма поражения [5]. При бактериоскопическом исследовании выявляется полиморфная микрофлора [2]. Тромбоэмболии при отравлениях клозапином рассматривают как проявление его побочного действия [15, 26], так как он способен вызывать повышение адгезии и агрегации тромбоцитов, а также создает условия статического типа кровотока при тяжелых отравлениях, сопровождающихся коматозным состоянием [27].

Во многих исследованиях [2, 4] об отравлениях клозапином приводятся сведения, которые могут помочь при планировании и проведении судебно-медицинского исследования погибших в условиях неочевидности, при подозрении на криминальное отравление. Криминальные отравления клозапином встречаются, как правило, среди мужчин трудоспособного возраста. Трупы умерших «скоропостижно» обнаруживают прохожие на улице, в лесопарках, подъездах, на платформах метро, в вагонах электропоездов, на вокзалах, остановках городского транспорта.

Патологические изменения во внутренних органах имеют преимущественно неспецифический характер и проявляются дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов, как и при отравлениях другими препаратами нейротропного действия. Отмечаются отек головного мозга и легких, кровоизлияния в слизистую оболочку желудка, очаговые интраальвеолярные кровоизлияния, дистелектазы, дистрофические изменения почек и миокарда [2, 7, 28]. При длительном употреблении клозапина с целью лечения психического заболевания выявляются изменения в печени и поджелудочной железе [2, 5, 24, 28], аналогичные изменениям при алкоголизме, но рассматривающиеся как результат побочного действия препарата. В целом морфологические признаки при острых отравлениях клозапином неспецифичны и должны рассматриваться в комплексе с результатами судебно-химического исследования.

Интересными для экспертной практики и оценки отравлений клозапином являются клинические наблюдения случаев удлинения интервала Q—T на ЭКГ при приеме препарата. Если интервал превышает 500 мс, резко повышается риск серьезных аритмий: например, пируэт-тахикардии, которая примерно в 1 из 10 случаев приводит к смерти [5, 29]. Считают, что риск внезапной смерти, связанной с приемом клозапина, повышается у лиц с уже имеющимся заболеванием сердца, у тех, кто принимает одновременно несколько препаратов, действующих на интервал Q—T, и у тех, кто принимает антипсихотические препараты в высокой дозе в течение длительного периода [29].

Исследователи [30, 31] отмечают связь приема клозапина с развитием потенциально фатального миокардита (так называемый клозапинассоциированный эозинофильный миокардит) у соматически здоровых пострадавших.

В зарубежных источниках [9, 32—34] имеются указания на посмертное повышение содержания клозапина в крови по сравнению с таковым до наступления смерти. Авторы связывают это с посмертным перераспределением, одной из причин которого может быть диффузия вещества из органов с высокой его концентрацией (например, из желудка) в кровь. Экспериментально установлено, что посмертное повышение концентрации клозапина в крови из какой-либо «центральной» вены может возрастать до 300%, норклозапина — до 460%; в крови из периферической вены клозапина до 155%, норклозапина до 185%. Отношение концентрации клозапина в крови из сердца и крупных «центральных» сосудов трупа к концентрации в крови из периферических вен составляет 2,8 [35]. Мы считаем, что при интерпретации результатов посмертных судебно-химических исследований необходимо учитывать возможность посмертного повышения содержания клозапина в крови по сравнению с прижизненным.

В настоящее время не вызывает сомнений, что истинное представление о тяжести химической травмы дает прежде всего количественное содержание токсиканта в крови пострадавших [36]. Следует подчеркнуть, что для клозапина характерна близость терапевтических и токсических концентраций, при этом большое значение имеют индивидуальный ответ организма на поступление вещества, а также предшествующий прием препарата с лечебной целью [3, 5]. Согласно данным литературы, смертельная концентрация клозапина в крови составляет 1,3 мг%, в печени — 2 мг%, в почках — 2,5 мг% [8]; токсический эффект наблюдается при концентрации клозапина в крови 0,09—0,7 мг%, в моче — 0,43 мг%; в печени летальные концентрации клозапина составляют 0,65—8,5 мг%, в моче — 1,1 мг% [37]. В одном из последних зарубежных исследований [38] указано, что терапевтической концентрацией клозапина в плазме крови является 0,35—0,6 мг/л, токсической — 0,6—1,0 мг/л; при концентрации более 1 мг/л возможно развитие коматозного состояния. Указанные диапазоны концентраций пересекаются, а в большинстве источников противоречат друг другу [39—41]. Объясняется это тем, что ни одно из исследований не отвечает современным требованиям доказательной медицины, так как в нем нет четкого и научно обоснованного доказательства того, что во всех случаях речь идет именно о смертельном отравлении. Кроме того, в большинстве этих исследований, как практически во всех судебно-химических лабораториях страны, концентрация в экспертизах указывается в миллиграмм-процентах (мг%), а это внесистемная единица, которая не входит в Международную систему единиц (СИ). Это обстоятельство затрудняет интерпретацию полученных результатов судмедэкспертами-практиками и не позволяет им проводить сопоставления полученных данных с мировыми образцами справочной токсикологической информации. Миллиграмм-проценты — это количество миллиграммов (мг) искомого вещества, содержащееся в 100 мл исследуемого раствора или в 100 г вещества.

В России действует ГОСТ 8.417—2002, предписывающий обязательное использование единиц СИ как в повседневной жизни, так и в науке и технике. Системной единицей (единицей СИ) измерения концентрации является мг/л (1 мг% = 10 мкг/мл = 10 мг/л = 0,01 мг/мл).

Нам встретилось только одно современное отечественное исследование [5], в котором с позиций доказательной медицины проведено токсикометрическое изучение клинических проявлений и исходов при отравлении клозапином. В нем на конкретных клинических примерах показано, что пороговой концентрацией клозапина в крови является 0,12±0,06 мг/л, критической — 1,01±0,2 мг/л, смертельной — 3,5±1,5 мг/л. Согласно современным требованиям, именно такая интерпретация токсикологических данных в отношении отравлений клозапином, по нашему мнению, является наиболее верной и аргументированной.

Заключение

Возможность использования клозапина с преступными целями следует иметь в виду во всех подозрительных по обстоятельствам случаях и при исследовании трупов с признаками, характерными для острого отравления. В настоящее время существуют высокочувствительные методы обнаружения клозапина в биоматериале, позволяющие определить следовые количества вещества и его метаболитов. Судебно-медицинский эксперт в своей практической деятельности должен помнить, что обнаружение в тканях токсиканта не всегда тождественно смерти от отравления им и может свидетельствовать лишь об употреблении вещества незадолго до смерти. Морфологические изменения при острых смертельных отравлениях клозапином имеют преимущественно неспецифический характер и представлены дисциркуляторными расстройствами и дистрофическими изменениями паренхиматозных органов.

При решении вопроса о причине смерти в случаях исследования трупов, в биологических жидкостях и органах которых был обнаружен клозапин, следует критически оценить результат судебно-химического исследования, сопоставив его с морфологической картиной, обнаруженными фоновыми и сопутствующими заболеваниями, а также учесть возможность новообразования клозапина и определить характер его взаимодействия с другими выявленными веществами. Истинное представление о тяжести химической травмы дает лишь количественное содержание токсиканта в крови погибших. Установлено, что смертельной концентрацией клозапина в крови является 3,5±1,5 мг/л. Обнаружение клозапина в других органах и тканях можно рассматривать как факт, подтверждающий употребление вещества незадолго до наступления смерти, а роль его в танатогенезе при этом неоднозначна и требует существенного уточнения и специального объяснения.

При криминальных отравлениях клозапином следует иметь в виду, что смесь клозапина с этиловым спиртом (в любом соотношении этих двух веществ) входит в список одурманивающих веществ, утвержденный Постоянным комитетом по контролю наркотиков в 2005 г. [42]. В случаях, когда в целях хищения чужого имущества в организм потерпевшего против его воли или путем обмана введено опасное для жизни или здоровья одурманивающее вещество для приведения его в беспомощное состояние, содеянное квалифицируется как разбой [43]. В связи с этим факт обнаружения клозапина в биосредах трупа является важной информацией для правоохранительных органов.

По нашему мнению, необходима критическая оценка результатов положительного судебно-химического исследования как доказательства смертельного отравления клозапином, тем более в связи с отсутствием однозначных морфологических эквивалентов этой патологии. Следует также проводить комплексное изучение этой проблемы.

Передозировка препарата Клозапин, симптомы и лечение

Сонливость, кома, арефлексия, спутанность сознания, возбуждение, бред, повышение рефлексов, судороги, повышенное слюноотделение, мидриаз, нарушение остроты зрения, изменение температуры тела, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, аритмия, нарушения проводимости миокарда, угнетение дыхания. Лечение: промывание желудка; при необходимости — назначение активированного угля. Симптоматическое лечение в условиях мониторирования функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем; контроль водно-электролитного баланса и КОР. При артериальной гипотензии следует избегать назначения адреналина и его производных. В течение не менее 4 дней необходимо наблюдение врача из-за возможности развития поздних реакций. Перитонеальный диализ и гемодиализ малоэффективны.

Список аптек, где можно купить Клозапин:

• Москва
• Санкт-Петербург