Атипичный нейролептик. Синонимы клозапина: азалептин, лепонекс, алемоксан, клазарил, ипрокс. В нашей стране продается в двух формах: азалептин и лепонекс.
Клозапин
— один из самых сильных на сегодняшний день нейролептиков. Он внесен в список сильнодействующих психотропных средств и поэтому его оборот особенно контролируется государством (за нелегальный оборот может наступить уголовная ответственность).
В больницах он подлежит особому контролю и учету. Пациентам он выписывается на особых бланках строгой учётности на пронумерованных рецептах специальной формы: 148-1/у-88. Из всех нейролептиков такой усиленный контроль за распространением и применением имеют лишь два средства: клозапин и левомепромазин (тизерцин).
Синтезирован он был еще в 60-х годах 20-го века, первый опыт его использования был в 1971 году, но применяться широко стал лишь с 1990 года. Его считают родоначальником второго поколения нейролептических средств — атипичных нейролептиков.
В отличие от препаратов первого поколения клозапин способен влиять на негативные симптомы (апатия, пассивность, снижение эмоций, замкнутость) и заметно реже вызывает экстапирамидные расстройства.
Позже появились и продолжают появляться новые нейролептические средства, некоторые из них уходят из употребления, но клозапин по сей день широко применяется во всем мире как один из самых мощных антипсихотических средств.
Механизм действия сложный: блокирует дофаминовые (особенно D-4) рецепторы головного мозга. Кроме этого подобным образом воздействует на ацетилхолиновые, адреналиновые, гистаминовые, ГАМК и серотониновые рецепторы. За счет этого достигается сильный успокоительный эффект, снимается возбуждение, импульсивность, чувство страха, происходит уменьшение продуктивных симптомов психоза (бред, галлюцинации).
Одним из промежуточных продуктов метаболизма клозапина является бензодиазепин — действующее вещество многих транквилизаторов, чем обуславливается противотревожное и снотворное действие. В некоторых случаях может наблюдаться и антидепрессивный эффект.
Причины употребления препарата у наркозависимых
Выраженное седативное, затормаживающее действие «Клозапина» давно известно в среде наркозависимых. Особенность препарата усиливать эффект от употребления других видов запрещенных средств (депрессантов) также применяется для получения эйфории. Это средство намного чаще, чем прочие нейролептики используется с рекреационными целями.
Способность «Клозапина» облегчать засыпание известно среди наркоманов. Они часто не могут полноценно отдыхать по ночам, и широко используют данный нейролептик для устранения бессонницы. Подпольные производители синтетических веществ в дополнении к смеси могут использовать «Азалептин» или другой вид нейролептика с целью потенцирования эффекта. Их мало заботит проблема здоровья потребителя, для них гораздо важнее получение прибыли.
По степени холинолитического воздействия на организм «Клозапин» часто сравнивают с «Тропикамидом». Последнее средство выпускается в виде капель и рассматривается многими как дешевый тип наркотика. С 2013 года в РФ «Азалептин» вошел в список сильнодействующих средств. Его продажа без специального рецептурного бланка запрещена законодательством.
Клозапин
После посещения осенью 2013 г. конгресса, посвященного шизофрении (Берлин) мое представление о клозапине расширилось. Ряд докладов, представленных на конгрессе, был посвящен именно лечению шизофрении клозапином, причем в большинстве сообщения носили позитивный характер. Создавалось впечатление, что слухи о тяжелых побочных эффектах клозапина явно преувеличены. Я стал чаще назначать этот препарат и даже комбинировать на короткое время (2-3 недели) его с другими антипсихотиками (оланзапин), особенно если сталкивался со случаями резистентных галлюцинаций или бреда и даже маниакального состояния в рамках биполярного аффективного расстройства. Традиционно принято считать, что клозапин нельзя отнести к препаратам «первой линии» лечения психозов, в первую очередь, из-за его побочных эффектов (опасность развития агранулоцитоза), а не из-за его терапевтического профиля. В то же время, среди психиатров распространено мнение, что эффект от клозапина особенно позитивен если его применять на протяжении сравнительно длительного времени (3 – 7 месяцев) в небольших или средних дозах. Отметим еще один положительный эффект клозапина, в отличие от других атипичных антипсихотиках, не говоря уже о традиционных нейролептиках, на фоне его лечения пациенты гораздо реже прерывают полный курс лечения, в этом плане и то с заметным отрывом к клозапину приближается лишь оланзапин. Психиатры с большим практическим опытом также знают, что клозапин устраняет проявления агрессии и враждебности, обусловленные развитием негативной и продуктивной симптоматики при шизофрении, он как бы смягчает характер больных, делает их менее категоричными, конфликтными и упрямыми. Правда, подчеркну, что для снижения уровня агрессивности пациенты должны принимать клозапин сравнительно длительное время. Крайне важное значение имеет клозапин в плане профилактики суицида у больных шизофренией, депрессией, проявляющей себя чувством безнадежности и безвыходности. В литературе встречается указание на то, что клозапин может быть полезен при лечении синдрома полидипсии-гирпонатриемии, последняя, как известно, может привести к развитию судорожного синдрома. Говоря о клозапине, стоит сказать, что у больных шизофренией, злоупотребляющих алкоголем или каннабиоидами клозапин также оказывается полезен, поскольку ослабляет выраженность влечения к этанолу при этом, как уже указывалось выше, снижая уровень агрессивности. При продолжительном приеме, например, на протяжении года, клозапин заметно редуцирует степень риска рецидива шизофрении.
Синдром отмены
Препарат имеет свойство вызывать привыкание. По этой причине у больных его отменяют медленно, в течение нескольких недель постепенно снижая дозу. Если наркозависимый по определенной причине не может принять очередную порцию, это приводит к тому, что возникает сильный синдром отмены. Он сопровождается такими признаками:
- раздражительность и агрессия
- гиперподвижность
- тремор и судороги
- галлюцинации (чаще всего зрительные, но могут быть и слуховые)
- бред и помутнение сознания
Показания к приему клозапина
- Психозы с отсутствием эффекта от приема других нейролептиков.
- Шизофрения
- Органическое шизофреноподобное расстройство
- Маниакальный психоз.
- Психомоторное возбуждение.
- Агрессивность.
- Тяжелые формы бессонницы.
- Расстройства личности (психопатии), декомпенсация.
- Дереализация и деперсонализация при депрессии.
- Суицидальное поведение
Лечебный эффект развивается постепенно. Снятие возбуждения, агрессивности и бессонницы наступает в течение первых суток. Антибредовый, антиманиакальный и антипсихотический эффект — в течение месяца.
У здорового человека прием клозапина может вызывать состояние безразличия и апатии.
Клозапин (Clozapine)
Потенциально серьезными побочными эффектами препарата Клозапин является гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.
После того, как определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов получило широкое распространение, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у которых возник агранулоцитоз, заметно снизились. По этой причине меры предосторожности, приведенные ниже, являются обязательными.
Препарат Клозапин следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами или у которых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности, поздние дискинезии).
Препарат Клозапин также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых, как можно полагать на основании их анамнеза и текущей клинической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суицидального поведения.
У пациентов всех перечисленных категорий препарат Клозапин применяют при соблюдении следующих условий:
— до начала лечения должны находиться в норме как число лейкоцитов (≥ 3,5х109/л [3500/мм3]), так и число других форменных элементов крови;
— у пациентов следует регулярно контролировать число лейкоцитов и, по возможности, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) на фоне лечения (еженедельно в течение первых 18 недель, а затем не реже одного раза в месяц) и в течение 1 месяца после окончательной отмены препарата Клозапин.
У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов возникали гематологические нарушения, применять препарат Клозапин противопоказано.
Врачи, применяющие препарат, должны в полной мере соблюдать требования, касающиеся безопасности.
В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Клозапин, необходимо напоминать о том, что при проявлении каких-либо признаков инфекционного заболевания, ему следует немедленно связаться с лечащим врачом. Особого внимание требуют жалобы на гриппоподобные симптомы или другие признаки инфекционных заболеваний (в частности на лихорадку или боль в горле), что может указывать на нейтропению. В подобных случаях следует немедленно провести общий анализ крови.
Особые предосторожности
Гематологические показатели
Поскольку препарат Клозапин может вызывать агранулоцитоз, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности.
Одновременно с препаратом Клозапин не следует применять лекарственные препараты, которые способны значительно угнетать кроветворение. Также следует избегать одновременного применения препарата Клозапин с депо-формами антипсихотических препаратов, поскольку подобные препараты могут угнетать кроветворение, и в экстренной ситуации (например, при гранулоцитопении) быстрое выведение таких лекарственных форм из организма невозможно.
У пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе препарат Клозапин следует применять, только если ожидаемая польза превышает возможный риск. Такие пациенты перед началом лечения должны быть тщательно обследованы гематологом.
Перед применением препарата Клозапин, у пациентов с низким числом лейкоцитов, обусловленным доброкачественной этнической нейтропенией, следует получить согласие гематолога.
Мониторинг числа лейкоцитов и АЧН
За 10 дней до начала лечения препаратом Клозапин следует определить число лейкоцитов и других форменных элементов крови, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥ 3,5х109/л [3500/мм3]) и АЧН ≥ 2,0×109/л [2000/мм3]). В течение первых 18 недель лечения число лейкоцитов и АЧН следует определять каждую неделю, а в ходе дальнейшего лечения — не реже 1 раза в месяц; контролировать эти параметры следует и в течение одного месяца после окончания отмены препарата Клозапин. В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат Клозапин, необходимо напоминать о том, что при первых признаках лихорадки, боли в горле, других гриппоподобных симптомах и, в особенности, других симптомах инфекционного заболевания, которые могут указать на нейтропению, он должен немедленно обратиться к лечащему врачу. В подобных случаях следует немедленно определить лейкоцитарную формулу.
Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами
Тем пациентам, у которых терапия препаратом Клозапин, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (но не реже). Если же терапия препаратом Клозапин была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать еженедельно.
Низкое число лейкоцитов и АЧН
Если в первые 18 недель лечения препаратом Клозапин число лейкоцитов уменьшается до 3,0-3,5910 /л (3000-3500/мм3) и/или АЧН уменьшается до 1,5- 2,0×109/л (1500-2000/мм3), общий анализ крови требуется проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. То же требование действует и в том случае, если после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до 2,5-3,0х 109/л (2500- 3000/мм3) и/или АЧН уменьшается до 1,0-1,5×109/л (1000-1500/мм3).
При значительном уменьшении числа лейкоцитов относительно исходного значения, необходимо повторно определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.
«Значительное» снижение определяют, как единовременное уменьшение числа лейкоцитов на 3,0х109/л (3000/мм3) или более, либо как суммарное уменьшение на 3,0х 109/л (3000/мм3) или более в течение 3-недельного периода.
Препарат Клозапин следует немедленно отменить, если в первые 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до < 3,0х109/л (3000/мм3) или АНЧ уменьшается до < 1,5 109/л (1500/мм3), либо если в период после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до < 2,5 109/л (2500/мм3) или АНЧ уменьшается до < l ,0х109/л (1000/мм3).
Впоследствии число лейкоцитов и число других форменных элементов крови следует определять ежедневно, а пациентов следует пристально наблюдать на предмет развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекционное заболевание. После отмены препарата Клозапин контролировать показатели крови следует до тех пор, пока они не возвратятся к норме.
Если, несмотря на отмену препарата Клозапин, число лейкоцитов уменьшилось ниже 2,0×109/л (2000/мм3) и/или АЧН уменьшилось ниже 1,0х109/л (1000/мм3), лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.
По возможности, пациента следует направить в специализированное гематологическое отделение, где возможно размещение его в отдельном боксе и применение ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) или Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Колониестимулирующий фактор рекомендуется отменить после того, как АЧН вновь увеличится до уровня выше 1,0х 109/л (1000/мм3).
В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока.
У пациентов, которым препарат Клозапин был отменен по причине низкого числа лейкоцитов (см. выше), не рекомендовано повторное применение препарата Клозапин. Для подтверждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить два дня подряд, однако препарат Клозапин следует отменить уже после получения результатов первого анализа.
В случае развития эозинофилии отменять препарат Клозапин рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3,0×109/л (3000/мм3), а возобновлять лечение можно только после уменьшения числа эозинофилов до уровня ниже 1,0х109/л (1000/мм3).
В случае развития тромбоцитопении препарат Клозапин рекомендовано отменить, если число тромбоцитов уменьшилось до < 50×109/л (50 000/мм3).
Другие меры предосторожности
Кардиотоксичность
У пациентов с заболеванием сердца препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя. Пациентам с заболеваниями ССС тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца, в анамнезе или, у которых при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направлять к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. У таких пациентов препарат Клозапин следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения.
На фоне применения препарата Клозапин может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе начального подбора дозы (в особенности в случае быстрого увеличения дозы); очень редко они возникали даже после первого применения препарата. Подобные осложнения, по-видимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными средствами. В связи с этим в начале лечения препаратом Клозапин необходимо обеспечивать тщательное медицинское наблюдение пациента.
В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; в очень редких случаях названные явления могут возникать и на более поздних этапах лечения. Если подобные симптомы возникают (в особенности в период подбора дозы), следует, как можно раньше провести диагностические мероприятия с тем, чтобы исключить миокардит. Симптомы миокардита, вызванного клозапином, так же могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением клозапина представлялось затруднительным.
При подозрении на миокардит или кардиомиопатию препарат Клозапин следует немедленно отменить, а пациента без промедления направить к кардиологу.
Такие же признаки и симптомы могут возникать и на более поздних стадиях лечения, и в очень редких случаях могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано дальнейшее обследование. При подтверждении диагноза кардиомиопатии препарат Клозапин должен быть отменен.
У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапином, повторное применение его не рекомендуется.
В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14 % случаев) и перикардитом/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия; однако является ли эозинофилия надежным предиктором кардита, неизвестно. Возможно развитие недостаточности митрального клапана у пациентов, у которых диагностирована кардиомиопатия на фоне лечения препаратом. Получены сообщения о случаях развития недостаточности митрального клапана у пациентов с кардиомиопатией, связанной с терапией клозапином. В указанных случаях при двухмерной эхокардиографии отмечена регургитация слабой или средней степени.
У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать артериальное давление в положении стоя и лежа.
Удлинение интервала QT
Как и другие антипсихотические препараты, клозапин рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание ССС или интервала QT в семейном анамнезе. Как и другие антипсихотические препараты, клозапин рекомендуется с осторожностью применять одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QTc.
Цереброваскулярные явления
На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза. Причина, по которой риск подобных явлений увеличивается, не установлена. Повышенный риск развития подобных явлений нельзя исключить и для других антипсихотических препаратов или для других категорий пациентов. В этой связи препарат Клозапин следует с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта.
Эпилепсия
Препарат Клозапин может снижать судорожный порог. Поскольку на фоне применения препарата Клозапин отмечались эпилептические судороги, частота и выраженность которых зависели от доз препарата, пациентов с эпилепсией в анамнезе во время лечения препаратом Клозапин следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию.
У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя.
Лихорадка
На фоне приема препарата Клозапин температура тела у пациентов может временно повышаться до 38 °С и выше (с наибольшей вероятность в первые 3 недели лечения). Как правило, подобная лихорадка является доброкачественной. В ряде случаев она может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов.
Пациентов с лихорадкой следует тщательным образом обследовать с целью исключения инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует принять во внимание возможность ЗНС. Если диагностирован ЗНС, следует немедленно отменить препарат Клозапин и начать необходимые терапевтические мероприятия.
Препарат Клозапин может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать иммобилизации.
Антихолинергические эффекты
Препарат Клозапин обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные действия со стороны различных органов и систем организма, поэтому у пациентов с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой клозапин следует применять под пристальным наблюдением. Возможно, из-за своего антихолинергического действия клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности которых варьирует от запора до калового завала, кишечной непроходимости и пареза кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу.
С особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызывать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, различные антипсихотические препараты, антидепрессанты и антипаркинсонические препараты), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознавать и активно лечить.
Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса о применении препарата Клозапин одновременно с бензодиазепинами (или с другими препаратами центрального действия).
Метаболические нарушения
На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе препарата Клозапин, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны ССС и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия и увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне применения любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется своим собственным спектром побочных эффектов.
Гипергликемия
Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникла даже на фоне применения клозапина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Причинно-следственной связи между этими явлениями и применением клозапина установлено не было, хотя после отмены препарата у большинства пациентов концентрация глюкозы в крови возвращалась к норме. В небольшом числе случаев отмечалась положительная связь с повторным применением препарата. Влияние клозапина на метаболизм глюкозы у пациентов с уже имевшимся сахарным диабетом не изучали. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (в частности с избыточной массой тела и сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, до начала лечения и периодически в ходе лечения следует определять концентрацию глюкозы крови натощак. Если у пациентов, применяющих препарат Клозапин, возникает гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассмотреть возможность развития нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов, у которых на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов возникают симптомы гипергликемии, следует определить концентрацию глюкозы натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму; в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У пациентов с выраженной гипергликемией, развившейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Клозапин.
Дислипопротеинемия
У пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, отмечались нарушения показателей липидного обмена. Показатели липидного обмена у таких пациентов рекомендуется контролировать (в начале и регулярно в ходе лечения).
Увеличение массы тела
У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая клозапин, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов.
Особые категории пациентов
Нарушения функции печени
Применение атипичных антипсихотических препаратов, в т.ч. препарата Клозапин у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции печени. Если во время лечения препаратом Клозапин развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота или потеря аппетита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клинически значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение препаратом Клозапин следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. В подобных случаях пациентов следует пристально наблюдать.
Нарушения функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской другого производителя.
Пациенты в возрасте > 60 лет
У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы.
На фоне применения препарата Клозапин может возникать ортостатическая гипотензия. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности, пациенты с нарушением функции ССС, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты более молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты в возрасте > 60 лет могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам препарата Клозапин (например, задержке мочеиспускания и запору).
Психоз/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте > 60 лет с деменцией
Клозапин не показан для лечения психоза/психотических расстройств у пациентов старше 60 лет с деменцией, так как эффективность и безопасность применения клозапина у пациентов данной категории не доказаны.
На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов в возрасте > 60 лет с психозом/или поведенческими расстройствами, обусловленными деменцией, увеличивался риск смерти. Анализ данных показал, что у пациентов этой категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6-1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. К факторам, увеличивающим риск наступления смерти на фоне применения антипсихотических препаратов, относятся: седация, заболевание ССС (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевание легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).
Рикошетные симптомы/симптомы отмены
При необходимости резкой отмены препарата Клозапин (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.
Клозапин (Азалептин, Лепонекс. Клозастен, Азалепрол)
Показания
Острые и хронические формы шизофрении, маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства (в т.ч. у детей), расстройства сна.
Противопоказания
Гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии), угнетение костномозгового кроветворения, миастения, коматозные состояния, токсический психоз (в т.ч. алкогольный), беременность, период лактации, детский возраст до 5 лет, повышенная чувствительность к клозапину.
Дозировка
Устанавливают индивидуально. Для приема внутрь разовая доза составляет 50-200 мг, суточная — 200-400 мг. Лечение обычно начинают с дозы 25-50 мг, затем постепенно увеличивают на 25-50 мг в день до 200-300 мг/сут в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2-3 раза/сут после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс.
В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.
Максимальная доза при приеме внутрь составляет 600 мг/сут.
При легких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25-200 мг).
Побочные действия
Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, редко — ажитация, акатизия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения (акинезия, гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, беспокойный сон, депрессия, ЗНС, эпилептические припадки, поздняя дискинезия, повышение температуры центрального генеза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением; редко — уплощение зубца T на ЭКГ, артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, сухость во рту, изжога.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.
Со стороны системы кроветворения: редко — эозинофилия, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, лейкопения, тромбоцитопения.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.
Прочие: миастения, снижение потенции, нарушение аккомодации.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с производными бензодиазепина), этанолсодержащими препаратами, этанолом повышается тяжесть и частота проявлений угнетающего действия на ЦНС, усиление угнетения дыхательного центра.
При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие.
При одновременном применении со средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костномозговое кроветворение; с антихолинергическими средствами — возможно усиление антихолинергического действия.
При одновременном применении с дигоксином или с лекарственными средствами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. с гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими средствами из участков его связывания с белками.
При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствовали.
При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация клозапина в плазме крови. Описаны случаи тяжелой панцитопении и злокачественного нейролептического синдрома.
При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови и возможно увеличение частоты развития побочных эффектов.
При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы.
При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное, по-видимому, конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии.
Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A.
При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.
При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.
Особые указания
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, при гиперплазии предстательной железы, атонии кишечника, эпилепсии, интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом.
В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.
При применении клозапина следует исключить употребление алкоголя.
Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, принимающим клозапин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.
Беременность и лактация
Клозапин противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение в детском возрасте
Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.
При нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при тяжелой почечной недостаточности. У больных с почечной недостаточностью препарат назначают в более низкой суточной дозе (25-200 мг).
При нарушениях функции печени
С осторожностью применяют при тяжелой печеночной недостаточности. У больных с печеночной недостаточностью препарат назначают в более низкой суточной дозе (25-200 мг).
Клозапин: самый эффективный, но далеко не безопасный препарат против шизофрении
Коротко
Проведенное в Новой Зеландии исследование, оценившее время толстокишечного транзита (CTT) с использованием рентгеноконтрастных меток, выявило, что у проходивших терапию клозапином пациентов медиана CTT составила 104,5 ч — против 23 ч у получавших другие нейролептики, такие как оланзапин (olanzapine), рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зуклопентиксол (zuclopenthixol), галоперидол (haloperidol). Клозапин привел к замедлению CTT более чем в четыре раза (p<0,0001), причем вне зависимости от пола, возраста, расы, длительности терапии или суммарной дозы препарата, однако с положительной корреляцией сообразно плазматическому уровню клозапина. У 80% испытуемых в группе клозапина отмечено аномально длительное CTT в восходящей и нисходящей ободочной кишке и ее ректосигмоидном участке, что свидетельствует о тотальной кишечной гипокинезии. Хуже того, пациенты зачастую не выказывали никаких субъективных симптомов, ассоциированных с запором.
Показано, что мониторинг функции кишечника и упреждающее использование слабительных препаратов пациентами, придерживающимися клозапиновой терапии, улучшает время толстокишечного транзита и снижает риск серьезных последствий.
Клозапин, положивший начало атипичным антипсихотикам как классу лекарственных средств, появился в 1972 году в Швейцарии и Австрии под названием «Лепонекс» (Leponex), а на рынок США поступил только в феврале 1990 года под брендом «Клозарил» (Clozaril). Клозапин давно перешел в разряд генерических препаратов и известен под следующими торговыми наименованиями:
- A: «Азалепрол» (Azaleprol), «Азалептин» (Azaleptin, Azaleptine), «Азалептол» (Azaleptol),«Айкра» (Iqra), «Айхоуп» (Ihope), «Алемоксан» (Alemoxan), «Анзапин» (Anzapine).
- В: «Версаклоз» (Versacloz).
- Г: «Глипин» (Glipin).
- Д: «Дензапин» (Denzapine), «Дикомекс» (Dicomex).
- З: «Закло» (Zaclo), «Запен» (Zapine), «Запения» (Zapenia), «Запин» (Zapine), «Запонекс» (Zaponex), «Запорил» (Zaporil), «Зипрок» (Ziproc), «Зопин» (Zopin).
- К: «Карапин» (Carapine), «Клозабрейн» (Clozabrain), «Клозамед» (Clozamed), «Клозапекс» (Clozapex), «Клозапина» (Clozapina), «Клозапинум» (Clozapinum), «Клозапол» (Klozapol), «Клозарем» (Clozarem), «Клозарил» (Clozaril), «Клозастен» (Clozasten), «Кломач» (Clomach), «Кломент» (Cloment), «Клонекс» (Clonex), «Клопаз» (Clopaz), «Клопизам» (Clopizam), «Клопин» (Clopin, Clopine), «Клопсин» (Clopsine), «Клоразем» (Clorazem), «Клорил» (Cloril), «Клорилекс» (Clorilex), «Клосин» (CloSyn), «Ксенопал» (Xenopal), «Ксенопалан» (Xenopalan).
- Л: «Ланолепт» (Lanolept), «Лапенакс» (Lapenax), «Лепизор» (Lepizor), «Лепонекс» (Leponex), «Лодукс» (Lodux), «Лозапин» (Lozapin, Lozapine), «Лозатрик» (Lozatric), «Лозеп» (Lozep), «Люверина» (Luverina),«Люфтен» (Luften)
- М: «Медазепин» (Medazepine), «Мезапин» (Mezapin).
- Н: «Немея» (Nemea), «Нирва» (Nirva).
- О: «Озадеп» (Ozadep), «Озапим» (Ozapim).
- П: «Пиназан» (Pinazan).
- Р: «Рефраксол» (Refraxol), «Рефракт» (Refract).
- С: «Сайзопин» (Syzopin), «Сайклоп» (Syclop), «Саносен» (Sanosen), «Секвакс» (Sequax), «Сенсипин» (Sensipin), «Сизопин» (Sizopin), «Сизорил» (Sizoril), «Сикозапина» (Sicozapina), «Скизорил» (Skizoril).
- Т: «Танил» (Tanyl), «Толанз» (Tolanz).
- У: «Успен» (Uspen).
- Ф: «Фазакло» (FazaClo), «Фроидир» (Froidir).
- Х: «Хлорпромазин» (Chlorpromazine), «Хрозап» (Chrozap).
- Ш: «Шизонекс» (Schizonex).
- Э: «Эксклоза» (Excloza),«Элкрит» (Elcrit).
АЗАЛЕПТИН (таблетки)
рушениях сна, если другие препараты не помогают. Конечно, как всегда масса побочных явлений. Отзывы о препарате большей частью негативные. Они написаны пациентами, принимавшими препарат длительное время и попавшими в зависимость от «»Азалептина»». Отзывы просто жуткие. Так что покупать препарат не торопилась. Проконсультировалась с еще несколькими специалистами, которые убедили меня в том, что надо хотя бы попробовать.
Дело в том, что при постоянной бессоннице организм не отдыхает и потому находится в состоянии постоянного стресса. Задача «»Азалептина»» помочь организму расслабиться и отдохнуть. Как объяснил мне психолог, препарат способствует мышечному расслаблению. Кроме того, он обладает сильным седативным, то есть снотворным эффектом. Плюс ко всему, это антипсихотическое средство способно расслабляющим образом действовать на клетки мозга и помогать организму выходить из депрессии или не допускать ее. В общем, я решилась купить. В баночке 50 таблеток по 25 мг стоимостью 270 рублей. Мне назначили 1/2 таблетки. Таблетки бледно желтого цвета. Легко ломаются пополам.
Врачом было сказано, что после приема таблетки, сразу лечь в постель. Но мне, конечно, было интересно, как отреагирует мой организм. Поэтому спать я не легла. Часа два прислушивалась к своим ощущениям. Через некоторое время почувствовала мышечную слабость, но особо это не напрягало. В сон не тянуло. Но все же легла. Утром пришла в себя, осознав, что не помню, как уснула и дрыхла 7 часов. Даже не помню, спала ли я так когда-нибудь. Долго не могла встать. Вот теперь я, действительно, ощущала приличную мышечную слабость. Благо проводила эксперимент в ночь на выходной. На следующий день приняла препарат в 8 часов вечера, чтобы к утру прошли все побочные явления. Как правило, действие подобных препаратов длится около 12 часов. К сожалению, второй прием препарата такого снотворного эффекта не дал. Спала 4 часа. Но это тоже было неплохо. Утром мышечной слабости практически не было. На третий день «»Азалиптин»», к сожалению, мне уснуть не помог. Вряд ли за три дня возможно привыкание организма к препарату, но тем не менее, снотворного результата не получилось. Да и мышечной слабости уже не наблюдалось. То же самое наблюдалось еще через неделю.
Можно, конечно, увеличивать дозу и эксперементировать дальше, но препарат очень серьезный и я, как все боюсь развития зависимости к нему. Тем более, чем больше доза, тем больше вероятности развития побочных явлений. Так что дозу увеличивать не стала. Решили с врачом, что буду принимать препарат раз в неделю, чтобы спать хотя бы по выходным. Однако, вожделенный прием препарата на выходной желаемого результата не дал. Но все же выбрасывать его не тороплюсь. Срок годности позволяет долго хранить препарат, значит со временем можно попробовать лечение им еще раз. Безусловно, думая о том, рекомендовать этот препарат или нет, прихожу к выводу, что поставлю «»да»», исходя из тех соображений, что кому-то он может, действительно, помочь.
