Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант?

Венлафаксин (Велаксин) — самый эффективный антидепрессант?

Резюме

Доказательная медицина не смогла представить убедительных доказательств того, что антидепрессанты различаются по своей эффективности при лечении депрессий. Поэтому ученые основывают свои суждения об эффективности препаратов на «личном опыте». Существует и другой способ определения наиболее эффективного антидепрессанта. Для этого надо сопоставить данные об активности нейронов при депрессии и способность антидепрессантов воздействовать на эти нейроны. Такое сопоставление свидетельствует о том, что наиболее эффективными антидепрессантами являются амитриптилин, имипрамин и венлафаксин (в высоких суточных дозах). Но лишь венлафаксин используется в нашей стране в терапевтических дозах. Поэтому венлафаксин является самым эффективным антидепрессантом.

Упорные попытки фармацевтических компаний с помощью доказательной медицины подтвердить, что именно их антидепрессант является самым эффективным при лечении депрессий, до сих пор не имеют успеха. С этим согласны не только отдельные критики таких исследований, но и большие коллективы ученых, составляющих рекомендации по фармакотерапии депрессивных расстройств. Во всяком случае, они исходят из того, что данные доказательной медицины свидетельствуют о сопоставимой активности антидепрессантов при лечении депрессий (1, 2, 3). Поэтому для определения наиболее эффективных препаратов ученые прибегают к накопленному при лечении больных «личному опыту» (4), который всегда носит субъективный характер. Данный способ определения наиболее эффективных антидепрессантов уязвим для критики. Альтернативой «личному опыту» является сопоставление механизмов формирования депрессий (патогенез) и лечебных свойств препаратов.

Известно, что симптомы депрессии сопровождаются снижением активности разных нейронов: норадреналиновых (↓Н), дофаминовых (↓Д), серотониновых (↓С) и мелатониновых (↓М) (табл. 1).

Таблица 1. Снижение активности нейронов при разных симптомах депрессии (5, 6, 7).

Главные из этих симптомов, отражающие ухудшение (снижение) настроения (3, 6), связаны с ухудшением функционирования норадреналиновых и дофаминовых (↓НД), норадреналиновых и серотониновых (↓СН), а также серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов (↓СНД). Соответственно, все депрессии могут быть разделены на три класса. Первый из них включает ↓НД-депрессии. Они протекают с ослаблением положительных эмоций. Второй вариант охватывает ↓СН-депрессии. Для них характерно усилением отрицательных эмоций. Наконец, третий – включает ↓СНД-депрессии. Они сопровождаются как ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций. При всех трех указанных вариантах депрессий могут наблюдаться явления психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматические симптомы (↓СНД или ↓СНМ). Из представленных данных следует, что для успешного лечения любой депрессии требуется повысить активность, прежде всего, норадреналиновых, дофаминовых и серотониновых нейронов (↑СНД). Соответственно, именно так должны действовать наиболее эффективные антидепрессанты. Иными словами, они должны быть ↑СНД-препаратами.

Для повышения активности серотониновых, норадреналиновых и дофаминовых нейронов у антидепрессантов есть всего три механизма. Они могут быть ингибиторами обратного захвата (ИОЗ) нейромедиаторов, средствами, влияющими на регуляторные рецепторы (СВРР) или препаратами, обратимо ингибирующими моноаминоксидазу типа «А» (ОИМАО-А) (табл. 2).

Таблица 2. Известные в России антидепрессанты, их влияние на нейроны и «формула» механизма действия (4, 5, 6, 8).

*- белый цвет – препарат не влияет на нейроны, темно-серый – выраженное повышение активности, светло-серый – умеренное повышение активности,

**- в высоких дозах

Впрочем, подавляющее большинство антидепрессантов, использующихся в России, относятся к ИОЗ (табл. 2). Именно это фармакологическое свойство определяет способность активизировать нейроны у 66,7% препаратов, относящихся к трициклическим (ТцА) и четырехциклическим (ЧцА) антидепрессантам, а также к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективным ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Еще три препарата (14,3%) совмещают свойства ИОЗ и СВРР. Таким смешанным механизмом действия обладают тразодон (серотонин модулирующий антидепрессант – СмА), милнаципран (СИОЗСН) и вортиоксетин (мультимодальный антидепрессант – МмА).

Аналогичная ситуация наблюдается и во всем мире. Большинство антидепрессантов являются ИОЗ. Например, в США к ним относятся 8 из 10 чаще всего назначаемых препаратов (дулоксетин, дезвенлафаксин, циталопрам, сетралин, флуоксетин, эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин) (9). Еще один – вилазодон – совмещает свойство ИОЗ с другим механизмом действия. В некоторых странах (например, в США) репутация ИОЗ столь высока, что стараются вообще не регистрировать антидепрессанты, которые не обладают таким механизмом действия (10).

ИОЗ не только пропускают на рынок медицинских услуг в приоритетном порядке, но и считают их неким «эталоном». Ведь их механизм действия оставляет нейромедиаторы (серотонин, норадреналин или дофамин) там, где они обычно реализуют свои эффекты – «между» нейронами в т.н. «межсинаптической щели» (5). В результате серотонин, норадреналин или дофамин действуют на нервные клетки более продолжительное время, и нейроны активизируются сильнее, чем обычно. Важно также, что данный механизм действия носит вполне обратимый характер, поскольку не способствует созданию новых нейромедиаторов (их синтезу) и не угнетает их распад (метаболизм). А это очень важно для безопасности лечения.

Но не все антидепрессанты является сильными ИОЗ (4, 5). У некоторых препаратов этот механизм действия гораздо менее выражен (табл. 2). Так, пипофезин (ТцА), который показан только при легких и умеренных депрессиях (11), вероятнее всего, умеренно активизирует серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны. Тразодон (СмА) и вортиоксетин (МмА) являются ИОЗ серотонина (табл. 2). Но этот механизм действия выражен у них слабее в сравнении с СИОЗС (4, 12).

Антидепрессанты могут быть сильными ИОЗ только в отношении серотонина (СИОЗС: сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, ТцА: кломипрамин), норадреналина (ЧцА: мапротилин; СИОЗСН: милнаципран) или обоих этих нейромедиаторов (ТцА: амитриптилин, имипрамин; СИОЗСН: венлафаксин и дулоксетин) (4, 5, 13, 14). В отношении дофамина все современные препараты являются лишь слабыми ИОЗ (ТцА: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, пипофезин; СИОЗСН: венлафаксин в высоких суточных дозах), или же вовсе не действуют на обмен этого нейромедиатора (4, 5, 6, 13, 14). К тому же у некоторых ИОЗ возможность влияния на разные нервные клетки зависит от дозы (7).

Так, венлафаксин (СИОЗСН), особенно в низких суточных дозах (75-150 мг), является скорее ИОЗ серотонина и влияет на серотониновые нейроны. В то же время, у него есть активный метаболит дезвенлафаксин. Это вещество за рубежом само по себе является антидепрессантом, и его свойства отличаются от венлафаксина. Дезвенлафаксин является мощным ИОЗ серотонина и норадреналина, а в высоких дозах является слабым ИОЗ дофамина. Считается, что количество дезвенлафаксина составляет половину от назначенной суточной дозы венлафаксина. При увеличении дозировки последнего, растет и концентрация в крови его активного метаболита. Соответственно, венлафаксин, назначаемый в дозе 150-225 мг/сут., за счет дезвенлафаксина превращается в ИОЗ серотонина и норадреналина. В результате он эффективно активизирует серотониновые и норадреналиновые нейроны (табл. 2). Если суточную дозу повышать и далее, то венлафаксин (вместе с дезвенлафаксином) приобретет свойства ИОЗ дофамина. Тогда препарат будет активизировать не только серотониновые и норадреналиновые нейроны, но и дофаминовые, хотя и гораздо слабее (табл. 2).

Переходя теперь к СВРР (миансерин – ЧцА, миртазапин – норадреналиновый и селективный серотониновый антидепрессант – НаССА, агомелатин – мелатонинэргический антидепрессант) укажем на причину, из-за которой они проигрывают, по крайней мере, сильным ИОЗ в эффективности воздействия на нейроны (табл. 2). С помощью РР осуществляется не возбуждение нервных клеток, а скорее «точная настройка» их «тонуса» (5, 8, 15). Поэтому «чистые» СВРР достаточно редко встречаются среди антидепрессантов.

Зато существует много ИОЗ, у которых влияние на РР является дополнительным механизм действия. Но из-за его относительной слабости о нем даже не упоминают в инструкциях препаратов (16, 17, 18). Например, милнаципран (СИОЗСН) относится к ИОЗ серотонина и норадреналина (16). Это свойство дает антидепрессанту возможность эффективно активизировать норадреналиновые нейроны и слабее – серотониновые (6). В то же время милнаципран за счет влияния на РР способствует умеренному повышению «тонуса» дофаминовых нервных клеток (19). Однако об этом свойстве не упоминается в инструкции препарата. И лишь у некоторых ИОЗ о влиянии на РР все же говорится в руководствах по медицинскому применению антидепрессантов. Эта особенность характерна для тразодона (СмА) и вортиоксетина (МмА) (5, 8, 20). Оба антидепрессанта являются ИОЗ серотонина. Это свойство позволяет им умеренно активизировать серотониновые нейроны (табл. 2). А за счет влияния на РР они немного повышают «тонус» норадреналиновых и дофаминовых нервных клеток.

Наконец, еще два препарата (ОИМАО-А: пирлиндол и моклобемид) для активизации нейронов угнетают (ингибируют) работу фермента – моноаминоксидазы, который разрушает нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин) (5, 20, 21, 22, 23), как внутри нейронов, так и вне их – в межсинаптической щели. Казалось бы, этот механизм действия должен быть очень сильным, ведь в результате повышается количество серотонина, норадреналина и дофамина как внутри нейрона, так и вне него. Однако такой эффект характерен, прежде всего, для т.н. необратимых ингибиторов моноаминоксидазы, которые образуют с этим ферментом стойкие химические связи (24). После этого он уже не может выполнять свои функции и распадается, а вместо него организм вынужден синтезировать новый фермент, на что обычно уходит около двух недель. В результате необратимые ингибиторы моноаминоксидазы действительно является высокоактивными антидепрессантами. Однако в силу высокой эффективности механизма действия они плохо переносятся, могут быть даже тосксичными, и их использование в нашей стране практически прекратилось.

Иная картина наблюдается в случае пирлиндола и моклобемида (20, 22). Влияние этих препаратов на фермент носит обратимый характер (ОИМАО). Дело в том, что их связь с ферментом лишь относительно стабильна. Ее постепенное исчезновение приводит к высвобождению моноаминоксидазы, причем сам фермент остается неповреждённым (24). Кроме того, пирлиндол и моклобемид селективно угнетают активность только один из типов моноаминоксидахы – «А» (ОИМАО-А), тогда как другой тип «В» продолжает работать почти с прежней силой. Все эти особенности значительно снижают эффективность ОИМАО-А, из-за чего рассматриваемый механизм действия встречается гораздо реже, чем ИОЗ (табл. 2). В то же время указанные особенности делают ОИМАО-А более переносимыми препаратами, которые слабо активизируют серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые нейроны.

Представленные особенности механизмов действия антидепрессантов можно представить в виде буквенной формулы, состоящей из первых букв названия нейрона, на которые он действует (↑с, ↑н, ↑н, ↑м). Причем в случае выраженной активизации нервной клетки можно использовать прописную букву (↑С, ↑Н, ↑Д, ↑М), а при слабой – строчную (↑с, ↑н, ↑д, ↑м). Получается индивидуальная «формула» механизма действия антидепрессанта (далее просто «формула»), которая гораздо точнее названия группы отражает его фармакологическую активность.

Такие «формулы» свидетельствуют о существовании препаратов «тройного» действия. К ним относятся:

• ↑СНд-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны и более слабое на дофаминовые): амитриптилин (ТцА),
• имипрамин (ТцА)
• венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах

Существуют препараты «двойного» действия. К ним относятся:

• ↑СН-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые и норадреналиновые нейроны): дулоксетин (СИОЗСН)
• венлафаксин (СИОЗСН) в средних суточных дозах

Наконец, к препаратам «одинарного» действия относятся:

• ↑С-антидепрессанты (активное влияние на серотониновые нейроны): сертралин (СИОЗС),
• пароксетин (СИОЗС),
• циталопрам (СИОЗС),
• эсциталопрам (СИОЗС),
• флуоксетин (СИОЗС),
• флувоксамин (СИОЗС).

Представленные данные позволяют легко определить, что самыми эффективными будут являться антидепрессанты «тройного» действия, чья формула содержит наибольшее число прописных букв. Это ↑СНд-антидепрессанты, активно влияющие на серотониновые и норадреналиновые нейроны и слабее на дофаминовые: амитриптилин (ТцА), имипрамин (ТцА), венлафаксин (СИОЗСН) в высоких суточных дозах. Этот набор фармакологических свойств позволяет им влиять на все три варианта депрессий (↓НД с ослаблением положительных эмоций; ↓СН с усилением отрицательных эмоций; ↓СНД-депрессии с ослаблением положительных, так и усилением отрицательных эмоций), которые могут сопровождаться явлениями психомоторной заторможенности (↓Н-симптомы) и/или соматическими симптомами (↓СНД или ↓СНМ).

Представленный очень короткий список наиболее эффективных антидепрессантов хорошо соотносится с «личным опытом» зарубежных экспертов, создающих рекомендации. Выше уже упоминалось, что наиболее мощными препаратами там признаются ТцА и СИОЗСН (4). В некоторых рекомендациях есть и более точные указания. Там сообщается, что наряду с ТцА самым эффективным является только один СИОЗСН – венлафаксин (3). Но всегда эксперты оговариваются, что не могут представить какие-либо объективные доказательства своей точки зрения. Остается только пожалеть, что они не захотели обратиться к особенностям формирования симптомов депрессии и механизму действия антидепрессантов. Если учитывать соотношения между ними, то «личный опыт» экспертов становится вполне понятным и даже «общественным».

Проведенный анализ ставит в исключительное положение венлафаксин, особенно в нашей стране. Хорошо известно, что в России ТцА (амитриптилин и имипрамин) назначаются очень «экономно» в низких дозах, которые, как правило, меньше терапевтических (25, 26). Это связано с выраженными побочными эффектами, свойственными амитриптилину и имипрамину. Между тем любой препарат, включая ТцА, при его назначении в дозах, не достигающих терапевтического диапазона, теряет свою эффективность. В результате в нашей стране лишь венлафаксин может претендовать на роль самого эффективного антидепрессанта. И этот препарат широко используется и в нашей стране в виде Велаксина (Эгис). Его рекомендовали ведущие научные организации, осуществляющие передовые исследования в области психиатрии. Среди них Федеральные государственные бюджетные учреждения «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии имени им В.П. Сербского» и «Московский НИИ психиатрии» Минздрава Росиии, Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт им. В.М. Бехтерева (27, 28). Хорошо известны и капсулы пролонгированного действия (Велаксин ретард) (29), при применении которых отмечается значительное снижение частоты такого побочного эффекта препарата, как тошнота (30). Кроме того, изучение Велаксина с успехом проводилось не только в психиатрии, но и неврологии (31). Остается рекомендовать как можно шире использовать этот антидепрессант при лечении депрессий.

Видео М.Ю Дробижева на ту же тему можно посмотреть по ссылке:

Список литературы.

1. Depression. The treatment and Management of depression in adults (updated edition). National Clinical Practice Guideline 90. https://www.nice.org.uk/guidance/cg90/evidence/full-guidance-243833293
2. Won E, Park SC, Han KM, Sung SH, Lee HY, Paik JW, Jeon HJ, Lee MS, Shim SH, Ko YH, Lee KJ, Han C, Ham BJ, Choi J, Hwang TY, Oh KS, Hahn SW, Park YC, Lee MS J Evidence-based, pharmacological treatment guideline for depression in Korea, revised edition. Korean Med Sci. 2014 Apr;29(4):468-84. doi: 10.3346/jkms.2014.29.4.468.
3. Бауэр М., Пфенниг А., Северус Э., Вайбрау П.С., Ж. Ангст, Мюллер Х.-Ю. Клинические рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии по биологической терапии униполярных депрессивных расстройств. Часть 1: Острое и продолженное лечение униполярных депрессивных расстройств по состоянию на 2013 год. Современная терапия психических расстройств 2015;4:33-39.
4. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройства. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Под ред. В.Н. Краснова. М., 2008. – 215 С.
5. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. — 3 nd ed. Cambridge University Press, 2008. — 1117P.
6. Дробижев М. Ю., Федотова А. В., Кикта С. В., Антохин E. Ю. Между депрессией и фибромиалгией: судьба антидепрессанта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(4): 114-120. DOI:10.17116/jnevro201611641114-120.
7. Дробижев М.Ю., Кикта С.В., Федотова А.В., Сердюк О.В. Просто депрессия. Вопросы и ответы. ООО «Маркетинговая Машина». М., 2013. 100С.).
8. Шагиахметов Ф.Ш., Анохин П.К., Шамакина И.Ю. Вортиоксетин: механизмы мультимодальности и клиническая эффективность. Социальная и клиническая психиатрия 2016;26(4): 84-96
9. Hrenchir T. 10 Most-Prescribed Antidepressant Medications. https://www.newsmax.com/Health/Health-Wire/most-prescribed-antidepressant-medications/2015/09/02/id/673123/
10. Pae CU Agomelatine: a new option for treatment of depression? Expert Opin Pharmacother. 2014 Mar;15(4):443-7. doi: 10.1517/14656566.2014.877889.).
11. Азафен MB – официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/azafen-mb_9646/
12. Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther. 2015 Jan;145:43-57. Doi:10.1016/j.pharmthera.2014.07.001
13. Sharma H, Santra S, Dutta A. Triple reuptake inhibitors as potential next-generation antidepressants: a new hope? Future Med Chem. 2015;7(17):2385-406. Doi: 10.4155/fmc.15.134.
14. Stahl SM, Grady MM, Moret C, Briley M. SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants. CNS Spectr. 2005;10:732-747.
15. Вальдоксан — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/valdoksan_5084/.
16. Иксел — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/iksel_11711/
17. Прозак — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/prozak_10337/
18. Саротен — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/saroten_11880/
19. Kohno T, Kimura M, Sasaki M, Obata H, Amaya F, Saito S. Milnacipran inhibits glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptor activity in spinal dorsal horn neurons. Mol Pain. 2012 Jun 19;8:45.
20. Бринтелликс (Brintellix). https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_87791.htm4
21. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов — М., Медицина, 1983. -240С.
22. Пиразидол — официальная инструкция по применению. https://medi.ru/instrukciya/pirazidol_10633/
23. Аурорикс (Aurorix) https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_419.htm
24. Быков Ю. В., Беккер Р. А., Резников М. К. Резистентные депрессии. Практическое руководство. — Киев: Медкнига, 2013. — 400 с. — ISBN 978-966-1597-14-2.
25. Сердюк О.В., Овчинников А.А., Кутузова Н.А., Дробижев М.Ю., Ретюнский К.Ю. Практика применения антидепрессантов в психиатрии (программа ЦИРКАДИАН-I). Врач. 2010:2; 2-5.15.
26. Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Кикта С.В. Механизмы действия антидепрессантов и патогенез психических расстройств. В чем соответствия? Социальная и клиническая психиатрия 2022. 27(3):94-101.
27. Краснов В.Н., Крюков В.В.. Велаксин® (венлафаксин) в современной терапии депрессий: результаты первого российского многоцентрового исследования эффективности и безопасности. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007;9 (4), https://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/15426
28. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Тимофеев И.В., Ладыженский М.Я., Сердитов О.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата венлафаксин (Велаксин) при лечении умеренной и тяжёлой депрессии. Современная терапия психических расстройств. 2007;3:58-63.
29. Аведисова А.С., Захарова К.В., Канаева Л.С., Вазагаева Т.И., Алдушин А.А.. Сравнительное исследование эффективности и переносимости Велаксина и Велаксина пролонгированного действия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2009;11 (1):36-40.
30. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 11 (2): 2-7.
31. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995.-565С.

М.Ю. Дробижев, доктор медицинских наук, Руководитель образовательного отдела Учебного центра Ассоциации медицинских и фармацевтических вузов России

Контактная информация –

Е.Ю. Антохин, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Р.И. Палаева – ассистент кафедры клинической психологии и психотерапии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России.

С. В. Кикта, кандидат медицинских наук, зав. отделением ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, Москва

Применение велафакса у пациентов с коморбидными депрессией и тревогой

Депрессивные и тревожные расстройства являются двумя наиболее распространёнными группами психических нарушений. Так, около 19 % населения обнаруживает признаки, достаточные для диагностики депрессивного эпизода, а у 17 % общей популяции выявляются критерии тревожного расстройства (Kessler R.C. и соавт., 1994). Подобного же рода закономерность наблюдается и среди амбулаторных пациентов как психиатрических (Bradley N. соавт., 2007), так и общемедицинских учреждений (Zing W. соавт., 1990). Около 2/3 пациентов с установленным диагнозом большой депрессии обнаруживают признаки, достаточные для диагностики текущего тревожного расстройства (Zimmerman M. соавт., 2000).

Сосуществование симптомов тревоги и депрессии имеет важное терапевтическое и прогностическое значение, поскольку у данной группы пациентов чаще наблюдается хроническое течение заболевания, более выражены нарушения социального и бытового функционирования (Liebowitz M.R., 1993, Lyddiard R.B., 1991). Наличие тревоги у лиц с большой депрессией увеличивает риск совершения суицидных попыток (Placidi G.P. соавт., 2000; Scocco P. соавт., 2000, Schaffer A. соавт., 2000). Распознавание сосуществования депрессии и тревоги является важным фактором, детерминирующим выбор оптимальной терапии. Однако до недавнего времени дизайн клинических исследований зачастую предусматривал исключение пациентов с коморбидными состояниями. Это привело к тому, что на практике выбор препарата для терапии у лиц с коморбидной патологией продолжает представлять большие сложности, поскольку основывается на данных исследований спектра действия препаратов у лиц с так называемыми «чистыми расстройствами». Именно этот факт придаёт изучению эффективности и безопасности антидепрессантов, в особенности препаратов последних поколений, у пациентов с сосуществующими тревогой и депрессией бесспорную актуальность.

В эпоху классических антидепрессантов лишь 20–30 % пациентов с симптоматикой, соответствующей критериям большой депрессии DSM-IY, обращались за медицинской помощью. Отчасти это объяснялось бытовавшим среди пациентов мнением, что доступные методы лечения депрессии являются «субъективно неприятными» ввиду развития побочных эффектов (Angst J., 1990). Потребность в снижении побочных эффектов и увеличении эффективности терапии привела к появлению селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), доказавших свою эффективность как в отношении большой депрессии, дистимии, так и большинства вариантов тревожных расстройств. Вместе с тем, ингибиторы реаптейка серотонина оказались менее эффективными, чем трициклические антидепрессанты, в отношении тяжёлых форм витальной депрессии (Danish University Antidepressant Group, 1990, Anderson I.M., 1998), что привело к поиску химических соединений, обладающих множественными, но специфическими механизмами действия. Клинический и экспериментальный опыт инициировал создание препарата венлафаксин (велафакс, производство компании Pliva), являющегося смешанным ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина, лишенным влияния на другие нейротрасмиттерные системы. По данным клинических исследований, венлафаксин оказался не только более эффективным в купировании симптомов умеренной депрессии по сравнению с имипрамином (Lecrubier Y. и соавт., 1997), но и в отношении выраженной депрессивной симптоматики по сравнению с флюоксетином (Сlerc G.E. и соавт., 1994). Велафакс показал свою эффективность в терапии депрессивных расстройств лёгкой и средней степени тяжести, в том числе с выраженным тревожным компонентом (Волель Б.А., Романов Д.В., 2007). Среди антидепрессантов последних поколений венлафаксин продемонстрировал наилучшее соотношение доза–ответ, что, очевидно, связано с тем, что в малых терапевтических дозах (75–125 мг) венлафаксин выступает как ингибитор реаптейка серотонина с одновременным минимальным эффектом обратного захвата норадреналина, но однако норэпинефриновый эффект возрастает при повышении доз до 150–375 мг. Вместе с тем, профиль побочных эффектов венлафаксина приблизительно эквивалентен СИОЗС.

Высокая эффективность и безопасность венлафаксина привели к тому, что данный препарат во многих сравнительных исследованиях используется в качестве эталонного либо референтного. Вместе с тем, в России препараты, действующим веществом которых является венлафаксин (в их числе препарат велафакс, производство компании Плива), появились лишь несколько лет назад, что придаёт исследованиям их терапевтических характеристик несомненный интерес и актуальность.

ПРОЦЕДУРА ИССЛЕДОВАНИЯ

12-недельное открытое постмаркетинговое исследование было направлено на исследование эффективности велафакса в отношении депрессивной и тревожной симптоматики, общего клинического впечатления, а также показателей переносимости и безопасности у пациентов, переносящих «депрессивный эпизод» (F32), «рекуррентное депрессивное расстройство» (F33) либо «смешанное тревожное и депрессивное расстройство» (F41.2) в соответствии с критериями МКБ-10. При этом необходимым условием для включения в группу испытуемых являлась степень выраженности депрессивной симптоматики, соответствовавшая 20 баллам и более шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D21), а уровень тревоги в соответствии со шкалой тревоги Гамильтона (HAM-А) должен был составлять ≥ 20 баллов. В исследование включались лишь те пациенты, оценка тяжести клинического состояния которых по CGI-S составляла ≥ 4.

Дизайн исследования предполагал 4 визита (визит включения, третья, шестая и 12-я недели терапии). В рамках визитов проводили оценку степени выраженности депрессии посредством 21 Item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D21) и Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), оценку степени выраженности тревоги посредством Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-А), а также определение общего клинического впечатления с использованием Clinical Global Impression Severity of Illness (CGI-S) and Improvement (CGI-I). Переносимость исследуемых препаратов оценивалась на 3- и 4-м визите. В исследование не включались лица, имеющие установленную гиперчувствительность к исследуемому препарату, злоупотребляющие спиртными напитками, страдающие умеренной и тяжёлой формами почечной и печёночной недостаточности, некомпенсированными формами сахарного диабета. Критериями исключения служили также употребление опиоидов, беременность и лактация, наличие коморбидных психотических заболеваний, актуальная суицидопасность пациента, а также возраст моложе 18 лет.

Подбор оптимальной дозы проводился индивидуально в соответствии с клиническими данными. Стартовая доза велафакса составляла от 75 до 150 мг в сутки, распределённых на два приёма. Повышение дозировок на 37,5–75 мг допускалось каждые два–три дня до достижения ответа на терапию. Максимальная суточная доза составляла 375 мг. Дизайн исследования допускал при необходимости применение бензодиазепиновых анксиолитиков в течение первых трёх недель приёма велафакса с последующим постепенным снижением дозировок к четвертой неделе приёма, а также применение бензодиазепинов, имидазопириновых анксиолитиков и гипнотиков при нарушениях сна в течение всего периода исследования.

До начала исследования у пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы Statistika 6,0 (компания StatSoft, США).

МАТЕРИАЛЫ

В исследование, проводившееся в отделении гериатрической психиатрии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева, были включены 30 пациентов (11 стационарных и 19 амбулаторных): 10 мужчин и 20 женщин в возрасте от 21 до 72 лет. Средний возраст больных составил 54,1 ± 6,32 года. Состояние 6 пациентов, вошедших в группу исследования, соответствовало критериям депрессивного эпизода (F32), 25 пациентов страдали рекуррентным депрессивным расстройством (F33) МКБ-10. Уровень депрессивной симптоматики в момент включения в исследование у пациентов составил 25,54 ± 3,85 балла HAM-D21, 30,10 ± 6,70 балла MADRS, что соответствует тяжёлому депрессивному эпизоду. В нашу выборку не вошли лица, имевшие установленный диагноз «смешанное тревожное и депрессивное расстройство», вместе с тем, выраженность тревоги, измеренная посредством HAM-А, составила 21,06 ± 3,28 балла, что является достаточным для диагностики тревожного состояния. Средняя тяжесть заболевания равнялась 4,32 ± 0,77 баллам по CGI-S.

11 (33 %) пациентов имели подтверждённую сопутствующую соматическую патологию, при этом из 10 больных, страдавших ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью, 8 постоянно принимали β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов либо антигипертензивные средства. У двух больных, включённых в исследование, имелась патология желудочно-кишечного тракта, однако состояние пациентов применения сопутствующей терапии не требовало.

Начальная доза велафакса у 12 больных составила 75 мг, у 18 пациентов – 150 мг, дозировка определялась степенью выраженности депрессивной симптоматики. Эффективную дозу сохраняли до конца наблюдения (12 недель терапии). Средняя доза препарата в момент окончания исследования составила 256,9 ± 81,0 мг в сутки.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 30 пациентов, включённых в исследование, 27 больных (90,0 %) полностью завершили 12-недельный курс приёма велафакса. Два пациента (10,0 %) выбыли из исследования в течение первых трёх недель приёма препарата по следующим причинам: 1 пациент (3,2 %) ввиду выраженной тошноты при хорошем терапевтическом ответе, 1 больной отказался от продолжения участия по причине увеличения цифр артериального давления и опасений развития декомпенсации гипертонической болезни при повышении дозировок. Один (3,2 %) пациент был выведен из исследования на шестой неделе приёма велафакса ввиду неэффективности терапии высокими дозами.

В ходе исследования оснований для коррекции доз препаратов для терапии сопутствующей соматической патологии не отмечалось, каких-либо признаков лекарственного взаимодействия и осложнений течения имевшихся соматических заболеваний не было констатировано. У 2 пациентов с патологией ЖКТ (хронический гастрит) нежелательных явлений не отмечалось. Среди побочных эффектов, отмеченных в период приёма велафакса, у 2 (6,4 %) молодых пациентов мужского пола при хорошем терапевтическом эффекте отмечалась умеренно выраженная сексуальная дисфункция, что, тем не менее, не привело к отказу от приёма терапии. Оценивавшаяся на третьем и четвёртом визите переносимость препарата была определена как «хорошая», «очень хорошая» либо «отличная» у всех пациентов.

Пять пациентов при включении в исследование принимали бензодиазепиновые транквилизаторы либо гипнотики ввиду выраженных расстройств сна, потребность в применении которых исчезла по мере стабилизации состояния (конец 3-й недели приёма велафакса).

Анализ полученных в ходе исследования данных позволяет констатировать редукцию симптомов депрессии и тревоги у пациентов, вошедших в исследование. Результаты статистической обработки данных психометрических шкал HAM-D21, HAM-А, MADRS представлены на рис. 1 (представлены параметры, имеющие достоверные отличия, р < 0,0001).

Как следует из данных, представленных на рис. 1, уровень тревоги и депрессии у пациентов, включённых в исследование, измеряемый посредством шкал HAM-D21, HAM-А, MADRS снижался, при этом наблюдались достоверные различия в степени выраженности симптоматики между первым и вторым, вторым и третьим, третьим и четвёртым визитами по всем вышеперечисленным шкалам. В то же время, к 12-й неделе приёма велафакса средний уровень депрессии к моменту окончания исследования в нашей выборке средний балл по HAM-D21 составил 5,7 ± 3,45, по MADRS – 6,89 ± 4,80, что соответствует отсутствию депрессивной симптоматики. Следует отметить, что динамика показателей шкалы депрессии Гамильтона в нашей выборке разнилась у пациентов различных возрастных подгрупп. Так, у пациентов моложе 50 лет наблюдалась быстрая редукция депрессивной симптоматики: 10 из 12 пациентов (83 %) этой возрастной категории к 3-й неделе приёма могли быть отнесены к респондерам, поскольку уровень депрессивной симптоматики в соответствии с HAMD уменьшился более, чем на 50 %. К 12-й неделе приёма велафакса 93 % пациентов моложе 50 лет достигли ремиссии. В то же время, у пациентов старше 50 лет было отмечено более медленное уменьшение степени выраженности симптоматики, к 6-й неделе приёма лишь 65 % пациентов данной возрастной подгруппы могли быть отнесены к респондерам, однако к моменту окончания исследования ремиссии достигли 83 % пациентов старше 50 лет.

Особый интерес представляет динамика параметров, выделяемых как т. н. «ключевой фактор» и «фактор тревоги/соматизации», так и отражение собственного депрессивного и собственно тревожного компонентов депрессивного состояния. Динамика параметров, составляющих ключевой фактор, представлена на рис. 2.

Как следует из данных, представленных на рис. 2, значения параметров «депрессивное настроение», «чувство вины», «нарушения работоспособности», «заторможенность» достоверно различались между визитом включения и 6-й неделей приёма (второй визит), достоверно снижались между 3-й и 6-й, 6-й и 12-й неделями терапии (первый, второй и третий визиты соответственно). Значение переменной «суицидные мысли» достоверно уменьшилось между визитом включения и 3-й неделей приёма велафакса (первый визит) а в дальнейшем достоверно значимых различий не имело.

Динамика параметров фактора «тревога/соматизация» представлена на рис. 3.

Как следует из данных, представленных на рис. 3, уровень психической и соматической тревоги, степень выраженности гастроинтестинальных и соматических симптомов достоверно различались между визитом включения и 3-й неделей приёма (первый визит), 3-й и 6-й, 6-й и 12-й неделями приема велафакса (первым, вторым и третьим визитом соответственно). Достоверные различия значений параметра «ипохондрия» и «отношение к заболеванию» обнаружены между третьей и шестой, шестой и двенадцатой неделями приёма велафакса.

У пациентов нашей выборки констатировано постепенное уменьшение степени тяжести заболевания, о чем свидетельствуют достоверные различия показателей шкалы CGI-S между началом лечения и третьей неделей приёма велафакса, третьей и шестой, шестой и двенадцатой неделями приёма велафакса при одновременном изменении параметров общего улучшения с наиболее выраженным достоверным изменением показателей по шкале CGI-I между 3-й и 6-й неделями приёма (первый и второй визит соответственно).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Терапия пациентов с наличием симптомов депрессии и тревоги в клинической картине продолжает представлять значительные трудности, несмотря на значительный арсенал препаратов, имеющихся в настоящий момент в распоряжении практического врача. Нередко в клинической практике эффективность антидепрессантов в отношении тревожно-депрессивной симптоматики оказывается более низкой, чем это демонстрируют клинические исследования, в силу того, что простая экстраполяция данных, полученных при исследовании эффективности и безопасности препаратов, у пациентов с «чистыми состояниями», привносит определённые трудности в вопросы выбора оптимального препарата для терапии больных с коморбидными депрессией и тревогой. Именно поэтому исследования эффективности и безопасности антидепрессивных средств, в особенности, препаратов последних поколений у данной категории больных не теряют своей актуальности.

Целью нашего исследования было изучение терапевтической активности и переносимости велафакса у пациентов, состояние которых укладывалось в рамки депрессивного эпизода либо рекуррентного депрессивного расстройства МКБ-10. Нашу выборку составили лица, степень выраженности депрессивной симптоматики у которых в момент включения в исследование, оцениваемая посредством 21 Item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D21) и Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), соответствовала критериям тяжёлого депрессивного эпизода. В то же время, степень выраженности тревоги, оценивавшаяся по Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-А), была достаточной для диагностики тревожного состояния, что позволяет отнести пациентов, вошедших в нашу выборку, к лицам с коморбидными депрессией и тревогой.

Полученные нами данные позволяют констатировать тот факт, что велафакс обладает достаточной эффективностью не только в отношении собственно депрессивной симптоматики, но и сосуществующей с депрессией тревоги, о чем свидетельствует изменения параметров психометрических шкал, оценивающих степень выраженности тревоги. Обращает на себя внимание синхронность и гармоничность снижения уровня депрессивной и тревожной симптоматики при приёме велафакса у пациентов нашей выборки. Динамика показателей использованных нами психометрических шкал свидетельствует о наличии достоверной разницы в уровне выраженности тревоги и депрессии уже к третьей неделе приёма велафакса по сравнению с началом исследования, что свидетельствовует о быстроте наступления терапевтического эффекта.

Следует отметить некоторые особенности влияния велафакса на психопатологическую симптоматику в различных возрастных группах. Так, число респондеров среди молодых пациентов к третьей неделе приёма препарата составило более 80 %, что согласуется с имеющимися в литературе данными о высокой скорости наступления эффекта велафакса (Волель Б.А., Романов Д.В., 2007). В то же время у пациентов старше 50 лет терапевтический эффект наступал медленнее, лишь к 6-й неделе приёма число респондеров составило около 65 %. Вместе с тем, к моменту завершения исследования средний уровень выраженности депрессивной симптоматики и тревоги в нашей выборке соответствовал состоянию ремиссии в обеих возрастных подгруппах. Подобного рода динамика наступления терапевтического эффекта не является неожиданной, поскольку свойственна пациентам пожилого возраста, особенно, при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тианептина, в меньшей степени амитриптилина (Андрусенко М.П., 2003).

В то же время, следует подчеркнуть, что значительная степень выраженности психопатологической симптоматики обусловила относительно высокие средние эффективные дозировки препарата, более 50 % пациентов получали максимальные или субмаксимальные дозы велафакса, при этом у всех пациентов, полностью завершивших исследование, переносимость характеризовалась как «хорошая», «очень хорошая» и «отличная». Низкий процент выбывших из исследования пациентов свидетельствует о высокой эффективности и хорошей переносимости велафакса.

Таким образом, результаты нашего исследования показали высокую терапевтическую эффективность велафакса в отношении выраженной депрессии и тревоги, что наряду с благоприятным профилем переносимости и высоким уровнем безопасности, может служить основанием для применения велафакса у пациентов с коморбидными тревожными и депрессивными расстройствами.

Список литературы

1. Андрусенко М.П. Особенности развития терапевтического эффекта антидепрессантов в позднем возрасте // Психиатрия. 2003; 1: 46–51. 2. Волель Б.А., Романов Д.В. Опыт применения венлафаксина (велафакса) у пациентов в амбулаторной и клинической практике // Терапия психических расстройств. 2007; 2: 48–52. 3. Anderson I.M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatientsa: a meta-analysis of efficacy and tolerability // Depress Anxiety. 1998; 7: 11–18. 4. Angst J. Natural History and epidemiology of depression. In: Gobb J., Goeting N., eds. Current approaches, Southampton: Duphar Medical Relations, 1990; 1–11. 5. Bradley N., Rush J., Trivedi M., Wisniewski S., Balasubramani G.K., Spencer D., Petersen T., Klinkman M., Warden D., Nicholas L., Fava M. Major Depression Symptoms in Primary Care and Psychiatric Care Settings: A Cross-Sectional Analysis // Ann Fam Med. 2007; 5: (2: 126–134. 6. Сlerc G.E., Ruimy P., Verdeau-Pailles. And on behalf of the Venlafaxine French Inpatient Study Grupp. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia // Int. Clin. Psychopharmacol. 1994; 9: 139–143. 7. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in controlled multicenter study // J. Affective Disorders. 1990; 18: 289–299. 8. Kessler, R.C., Blazer, D.G., McGonagle, K.A. The prevalence and distribution of major depression in a national community sample: the National Comorbidity Survey // American Journal of Psychiatry. 1994; 151; 979–986. 9. Lecrubier Y, Bourin M., Moon C. Efficacy of venlafaxine in depressive illness in general practice // Acta Psychiatr. Scand. 1997; 95: 485–493. 10. Liebowitz M.R. Depression with anxiety and atypical depression // J. Clin. Psychiatry. 1993; 54: Suppl. 2: 10–14. 11. Lyddiard R.B. Co-exiting depression and anxiety: special diagnostic and treatment issues // J. Clin. Psychiatry. 1991; 52: Suppl. 6: 48–54. 12. Placidi G.P., Oquendo M.A., Malone K.M. Anxiety in major depression: relationship to suicide attempts // Am. J. Psychiatry. 2000; 157: 1614–1622. 13. Scocco P., Marietta P., Tonietto M. The role of psychopathology and suicidal intention in predicting suicide risk: a longitudinal study // Psychopathol. 2000; 33: 143–150. 14. Schaffer A., Levitt A.J., Bagby R.M., Suicidal ideation in major depression: sex differences and impact of comorbid anxiety // Can. J. Psychiatry. 2000; 45: 822–828. 15. Zimmerman M., McDermut W., Mattia J.I. Frequency of anxiety disorders in psychiatric outpatients with major depressive disorder (Brief report) // Am. J. Psychiatry. 2000; 157: 1337–1340. 16. Zing W.W., Magruder-Habib K., Velez R. The comorbidity of anxiety and depression in general medical outpatients: a longitudinal study // J. Clin. Psychiatry. 1990; 51: Suppl. 6: 77–80.

Велаксин® (Velaxin®)

При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток. Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением и им следует выдавать лишь небольшое количество капсул препарата, чтобы снизить риск возможного злоупотребления и/или передозировки. Велаксин® не следует применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности, в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо.

Сообщалось об агрессивном поведении во время приема венлафаксина (особенно в начале курса лечения и после отмены препарата).

Применение венлафаксина может вызвать психомоторное возбуждение, которое клинически напоминает акатизию, характеризуется беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это чаще всего наблюдается на протяжении первых нескольких недель лечения. При возникновении этих симптомов повышение дозы может оказать неблагоприятный эффект и следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения приема препарата.

Как и все антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией и/или гипоманией в анамнезе, так как препарат может вызвать усиление их признаков. В этих случаях необходимо медицинское наблюдение.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными припадками в анамнезе. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.

Подобно избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина, венлафаксин следует применять с осторожностью при одновременном применении с антипсихотическими препаратами, так как могут развиться симптомы, напоминающие нейролептический злокачественный синдром.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении сыпи, крапивницы или других аллергических реакций.

У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение артериального давления, в связи с чем, рекомендуется регулярный контроль артериального давления, особенно в начале курса лечения или при повышении дозы.

Во время приема венлафаксина описаны отдельные случаи ортостатической гипотензии. Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия.

Венлафаксин может вызвать повышение частоты сердечного ритма, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут усиливаться при повышении частоты сердечного ритма.

Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат этим пациентам следует с осторожностью.

Как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин может повысить риск кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки, поэтому при лечении больных, предрасположенных к кровотечениям, необходима осторожность.

Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в том числе у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Во время приема венлафаксина отмечены случаи мидриаза, поэтому пациенты с предрасположенностью к повышению внутриглазного давления или имеющие риск закрытоугольной глаукомы, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении.

При почечной и печеночной недостаточности необходима особая осторожность. В некоторых случаях требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Безопасность и эффективность применения венлафаксина со средствами, снижающими вес тела, в том числе фентермином, не установлены, поэтому их одновременное применение (как и применение венлафаксина в качестве монотерапии для снижения веса тела) не рекомендуется. Клинически значимое повышение уровня холестерина сыворотки крови отмечено у некоторых пациентов, получающих венлафаксин на протяжении не менее 4 месяцев. Поэтому при длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль уровня холестерина сыворотки крови.

После прекращения приема препарата, особенно внезапного, часто возникают симптомы отмены (см. раздел «Побочное действие»). Риск возникновения симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, в том числе длительности курса и дозы, а также скорости снижения дозы.

Симптомы отмены такие как: головокружение, сенсорные нарушения (в том числе парестезии и ощущения прохождения электрического тока), нарушения сна (в том числе бессонница и необычные сновидения), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, потливость, головная боль, диарея, учащенное и усиленное сердцебиение и эмоциональная неустойчивость, обычно имеют небольшую или среднюю выраженность, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно наблюдаются в первые дни после отмены препарата, хотя были отдельные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, случайно пропустивших одну дозу. Обычно эти явления проходят самостоятельно в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут быть более продолжительными (2-3 месяца или больше). Поэтому перед отменой венлафаксина рекомендуется постепенно снизить его дозу в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от состояния пациента (см. разделы «Способ применения и дозы»).