Описание препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (LOPINAVIR+RITONAVIR)

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

В комбинации двух веществ Лопинавир выполняет роль ингибитора ВИЧ-2 и ВИЧ-1 протеазы. Является главным противовирусным компонентом в данном сочетании. Синтез белков вируса становится более невозможным, что приводит к образованию крайне незрелого вируса, который не может инфицировать живые клетки.

Ритонавир — это ингибитор аспартилпротеаз вируса, достаточно активный пептидомиметик. Угнетение специфических ВИЧ-протеаз предотвращает расщепление связи между группоспецифичным антигеном и полимеразой полипротеина. Это приводит к развитию незрелых и неопасных вирусов. Вещество очень активно по отношению к ВИЧ-протеазе и практически неактивно по отношению к этому ферменту у человека.

Также Ритонавир угнетает процессы метаболизма Лопинавира в печеночной ткани и это приводит к повышения плазменной концентрации последнего.

Тщательно изучались процессы развития привыкания (резистентности) вируса к данной лекарственной комбинации. Учитывали данные, как от пациентов и ранее получавших антиретровирусную терапию, так и проходивших лечение впервые, в том числе и из группы ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.

У детей и взрослых, которые подвергаются антиретровирусной терапии впервые на было выявлено ни одной мутации, развития резистентности или пониженной чувствительности к лечению. Во второй фазе исследований был обнаружен определенный процент мутаций, повышающих вирусную нагрузку и снижающих чувствительность организма к лекарству. Число таких пациентов было выше среди тех, кто ранее уже лечился от ретровируса.

Фармакокинетика

Процессы метаболизма Ритонавира и Лопинавира были изучены у ВИЧ-инфицированных и здоровых пациентов, однако каких-либо различий у разных групп выявлено не было. После проникновения в организм вещество Лопинавир полностью подвергается метаболизму с помощью изофермента CYP3A. Ритонавир же в свою очередь подавляет этот процесс и повышает плазменную концентрацию Лопинавира.

После применения лекарства в дозировке 0,4 г Лопинавира на 0,1 г Ритонавира дважды в день, концентрации первого в плазме крови были выше у пациентов с ВИЧ в 15 раз, чем концентрация второго вещества. Концентрация же Ритонавира в крови была менее 7% по сравнению с приемом 0,6 г дважды в день. Был сделан вывод, что основную противовирусную активность в такой комбинации лек. средств проявляет Лопинавир.

У пациентов, получающих 400 мг Лопинавира и 100 мг Ритонавира равновесная плазменная концентрация достигалась через 3 недели и составляла 11 мкг на мл, максимальная концентрация достигается через 4 часа. Средняя плазменная концентрация — 7,1±2,9 мкг на кл наблюдается утром перед приемом лекарства.

Прием пищи практически не влияет на фармакокинетические показатели препарата. Жирная еда немного замедляет всасывание из пищеварительного тракта, но это не существенно. Лопинавир практически полностью, на 99% связывается с плазменными белками, с альбуминами и альфа1-кислым гликопротеином.

Сперва Лопинавир проходит процессы окисления с помощью системы цитохрома Р450 гепатоцитов и изофермента CYP3A. Ритонавир же, в свою очередь препятствует этому процессу, что приводит к значительному росту концентрации Лопинавира в крови. У вещества есть порядка 13 окислительных метаболитов, в основном 4-гидроксиметаболитные изомерные пары и 4-оксометаболиты. Через 10-14 дней приема препарата, его равновесная концентрация стабилизируется и снижается.

После применения комбинации Ритонавир и Лопинавир (100 на 400 мг) однократно, спустя неделю порядка 10% принятой дозы можно обнаружить в моче и около 85% в кале. При постоянном приеме лек. средства менее 3% препарата выделяется почками в неизменном виде.

Фармакологические свойства препарата Ритонавир

Ритонавир — противовирусное средство, пептидный ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ферментное расщепление протеаз делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ-частиц, не способных инициировать дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ останавливает жизненный цикл его репликации. Связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ-протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество CD-4 клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. Приводит к увеличению общего количества лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови после приема внутрь — 2–4 ч. Кажущийся объем распределения — 0,41 л/кг. Биодоступность — 94%. С белками плазмы крови связывается 98–99%. Метаболизируется системой цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Главными изоферментами, ответственными за метаболизм, являются CYP 2B6 и CYP 3А. Курение, масса тела, возраст, пол, CYP 2D6-фенотип не оказывают влияния на клиренс ритонавира. Период полувыведения у детей 2–14 лет в 1,5 раза короче, чем у взрослых, в то же время значения максимальной концентрации одинаковы. Выводится с калом (20–40% в неизмененном виде).

Противопоказания

Lopinavir and Ritonavir нельзя назначать:

• при аллергии на эти вещества по отдельности и в сочетании;
• пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью;
• при сочетании с препаратами, метаболизм которых зависит от изофермента СУРЗА;
• в таблетированной форме — до 3 лет.

Осторожность рекомендуют соблюдать:

• при вирусном гепатите С и В;
• пациентам с циррозом печени;
• при умеренной и легкой печеночной недостаточности;
• у больных с высокой активностью печеночных ферментов;
• при панкреатите;
• больным с гемофилией В и А;
• при дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии.

Побочные действия

Комбинация лекарств Лопинавир + Ритонавир у взрослых пациентов может вызвать:

• тошноту, диарею, гиперхолестеринемию, рвоту, гипертриглицеридемию, аллергические реакции, крапивницу и отек Квинке;
• боли в эпигастральной области, гепатомегалию, метеоризм, геморрой, гепатит и вздутие живота, холангит, стеатоз печени;
• астению и слабость;
• меноррагии, эректильную дисфункцию, аменорею, лейкопению, анемию;
• артериальную гипертензию, ночная потливость, сыпь на коже, зуд;
• нарушения зрения, головокружение, шум в ушах;
• головные боли вплоть до мигреней, периферическую нейропатию, нейропатию, бессонницу, головокружение, высокую тревожность;
• гиперхолестеринемию, потерю массы тела, отсутствие аппетита, диабет, лимфаденопатию;
• почечную недостаточность, нефрит и гематурию;
• инфекции нижних и верхних дыхательных путей, жировой клетчатки и кожи, фурункулез, целлюлит, фолликулит, остеонекроз (очень редко);
• рост уровня мочевой кислоты, амилазы, концентрации глюкозы, триглицеридов, билирубина, липазы.

У больных, начинающих терапию при выраженном тяжелом иммунодефиците в начале лечения могут возникать воспалительные реакции на инфекции, которые давно есть в организме, но иммунитет с ними не боролся. Такое явление называют синдромом восстановления иммунитета.

Побочные эффекты препарата Ритонавир

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, раздражение гортани, потеря вкусовых ощущений, лихорадка, аллергические реакции, тревожность, бессонница, парестезия, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, уменьшение массы тела, миалгия, кашель, фарингит; папулезная сыпь, зуд, потливость, гипергликемия, анемия, снижение гематокрита, эритропения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, гиперурикемия, гипокалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипертриглицеридемия.

Передозировка

На данный момент случаи передозировки лекарством случались редко. У препарата нет специфического антидота.

Лечение обычно состоит в поддержании работы организма, контроле важных жизненных показателей и наблюдении за состоянием больного. Если лекарство еще не успело раствориться в пищеварительном тракте рекомендуется промыть желудок и выпить Активированный уголь. У данной комбинации препаратом высокая степень связи с белками крови, поэтому диализ не применяется.

Взаимодействие

Комбинация Ритонавир и Лопинавир — сильный ингибитор CYP3A и это следует учитывать при сочетании препарата с другими лек. средствами. Осторожность нужно соблюдать при одновременном приеме дигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, иммунодепрессантов, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5), плазменная концентрация таких препаратов значительно увеличится, а побочные и терапевтические действия усилятся и продлятся.

Лекарство нельзя сочетать с триазоламом, блонансерином, астемизолом, мидазоламом, терфенадином, цизапридом, Силденафилом и салметеролом.

Также в список противопоказанной комбинации входит: вориконазол, эрготамин, метилэргометрин, алкалоиды спорыньи, варденафил, фосампренавир, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Симвастатин, Ловастатин, алфузозин, Амиодарон и фузидиевая кислота.

Препарат не используют вместе с боцепревиром, препаратами зверобоя, Рифампицином.

Лекарство нельзя пить один раз в день, если вы параллельно принимаете Карбамазепин, фенитоин, Фенобарбитал, эфавиренз, ампренавир, невирапин или нелфинавир.

Препараты для лечения ВИЧ

Рекомендуют пить таблетки за час до или через 2 часа после еды при лечении комбинацией диданозин, Ритонавир и Лопинавир.

С особой осторожностью сочетают данную комбинацию препаратов с тенофовиром. Существует риск развития побочных реакций от тенофовира.

С сочетании в прочими НИОТ значительно возрастает вероятность возникновения миалгии, миозита, рабдомиолиза.

Лопинавир/Ритонавир при сочетании с невирапином нельзя принимать один раз в день. Также может возникнуть необходимость повышения дозировки Ритонавира и Лопинавира до 125 и 500 мг соответственно.

Противопоказано принимать комбинированное лек. средство в сочетании с эфавирензом, ампренавиром или с невирапином один раз в сутки.

Делавирдин увеличивает плазменную концентрацию Лопинавира.

Лопинавир/Ритонавир при сочетании с индинавиром или саквинавиром рекомендуют принимать два раза в день по 400 и 100 мг, при этом дозировка индинавира или саквинавира должна быть снижена.

Комбинированное средство нельзя сочетать с нелфинавиром при режиме приема один раз в день.

Противопоказано принимать комбинацию лекарств: типранавир и лопинавир/ритонавир с дополнительной дозой ритонавира.

Лекарства от гепатита С

Противопоказано использовать сочетание Лопинавир, Ритонавир и боцепревир.

При одновременном приеме препаратов с телапревиром снижается равновесная концентрация последнего.

Другие препараты

Лекарство может вызвать рост концентрации Фентанила в плазме крови. Необходимо внимательно следить за дыхательной функцией пациента.

Препарат увеличивает концентрацию Лидокаина, бепридила и Хинидина, лучшие избегать таких комбинаций.

С особой осторожностью сочетают лекарства с антиаритмическим Дигоксином.

Концентрация Хинидина, Эритромицина, фенирамина и Кларитромицина может повыситься и привести к удлинению интервала QT и побочным реакция со стороны сердца.

При сочетании средства с противоопухолевыми препаратами, нилотинибом, дазатинибом, винбластином и Винкристином может наблюдаться рост их концентрации, побочные эффекты от противоопухолевых средств.

Лекарства влияют на концентрацию антикоагулянтов Варфарина и ривароксабана в крови.

Настоятельно рекомендуется скорректировать дозировку или вовсе заменить антидепрессанты тразодон и бупропион при лечении с помощью Лопинавира + Ритонавира.

Как известно, противосудорожные препараты тоже в состоянии индуцировать CYP3A4. В связи с этим противопоказано сочетать Лопинавир с Фенобарбиталом, Карбамазепином и фенитоином.

Комбинация веществ Лопинавир и Ритонавир способна снизить концентрацию Ламотриджина и вальпроевой кислоты вполовину.

Нельзя сочетать лекарства с противогрибковыми средствами — Кетоконазол и Итраконазол, особенно в дозировке более 0,2 г в сутки.

Лекарство влияет на дозировку Колхицина, Кларитромицина, маравирока, Рифабутина.

Если необходимо сочетать Лопинавир, Ритонавир и Рифампицин, то прием противовирусных средств начинают с дозировки 400, 100 мг дважды в сутки за 10 дней, при этом постепенно повышая дозировку. Рекомендуют следить за работой печени.

Во время лечения может потребоваться увеличение дозировки атоваквона.

С осторожностью препарат сочетают к системными глюкокортикостероидами. Лекарство увеличивается сывороточную концентрацию Нифедипина, Фелодипина, никардипина и других блокаторов кальциевых каналов.

Сочетанный прием лекарственной комбинации с Силденафилом и тадалафилом приведет с развитию нежелательных побочных реакций, длительной эрекции и пониженному артериальному давлению. С варденафилом препарат сочетать нельзя.

С осторожностью сочетают лекарство с Ловастатином и Симвастатином.

При параллельном лечении пациента иммунодепрессантами, например Такролимусом, Циклоспорином и сиролимусом рекомендуют чаще контролировать концентрацию этих препаратов, пока они не стабилизируются.

Лопинавир/Ритонавир сильно снижают концентрации в плазме метадона.

Лекарство может повлиять на концентрацию этинилэстрадиола в виде таблеток, что снизит контрацептивный эффект. Нужно использовать альтернативные методы контрацепции.

Описание препарата ЛОПИНАВИР+РИТОНАВИР (LOPINAVIR+RITONAVIR)

Совместное применение комбинации лопинавир/ритонавир и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, может привести к увеличению концентрации в плазме крови другого лекарственного средства, которое могло бы усилить его терапевтические и побочные реакции.

Комбинация лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в т.ч. изоферментов CYP2C9 и CYP2C19), и глюкуронизацию. Это может привести к понижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных средств.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение комбинации лопинавир/ритонавир и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ-5 может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует проводить мониторинг возможности возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Сообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Эфавиренз и невирапин

индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеазы ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром.

Делавирдин

может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром

вызывает снижение концентрации лопинавира.

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром

снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации не установлены. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира.

Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не изучено.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром

приводит к снижению концентрации лопинавира.

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, Cmax и Сmin по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут). При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и Сmin на 55% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказано.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром

приводит к снижению Css телапревира без изменения Css лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром

приводит к снижению Css боцепревира и лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Одновременное применение симепревира

с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации симепревира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.

Одновременное применение маравирока

с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут дозу маравирока необходимо снизить.

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила

в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина.

Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина

приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином и контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина

могут увеличиваться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Возможно увеличение сывороточных концентраций дазатиниба, нилотиниба, винкристина, винбластина

при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов. Дозу нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Возможно влияние на концентрацию варфарина

при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Одновременное применение ривароксабана

с лопинавиром/ритонавиром может вызвать увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение не рекомендуется.

Кроме того, одновременное применение фенитоина

и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению Css фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты

наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Одновременное применение бупропиона

с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Одновременное применение ритонавира и тразодона

может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты:

• тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.

С осторожностью следует применять данную комбинацию и мидазолам для парентерального введения

. Терапию мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые могут обеспечить клинический контроль и соответствующее медицинское оборудование в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного эффекта. Коррекция дозы мидазолама необходима в случае применения более одной инъекции.

При одновременном применении колхицина

с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных действий колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью (включая рабдомиолиз), особенно у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина

. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина

и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином

было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%.

Исследования по взаимодействию деламанида

только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг 2 раза/сут и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентраций деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Дексаметазон

может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона

может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС

, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Может наблюдаться увеличение серологических концентраций фелодипина, нифедипина, никардипина

при приеме лопинавира/ритонавира. Необходимо проводить клинический мониторинг при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила

с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного

и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина

не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса

) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона

. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации метадона.

Т.к. концентрации этинилэстрадиола

в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

При одновременном применении бозентана

в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Сmах и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно.

Особые указания

Во время лечения комбинированным средством Лопинавир + Ритонавир иногда наблюдается перераспределение жировой ткани и нарушения метаболизма. Такое явление чаще всего наблюдается в старшей возрастной группе, при продолжительном лечении. Необходимым является определить сывороточную концентрацию глюкозы и липидов крови у пациента натощак. Лечение проводят в зависимости от клинической картины.

При гемофилии А и В может усилится кровоточивость, развиться гемартроз и подкожные гематомы. Возможно применение дополнительных факторов VIII.

Иногда при лечении данной комбинацией лек. средств, примерно у 20% пациентов наступает синдром восстановления иммунитета. Так называют явление, при кортом обостряются бессимптомные или остаточные инфекции, например, вызванные микобактериями, ЦМВ. Может потребоваться дополнительное лечение и проведение обследований. Также могут возникнуть аутоиммунные заболевания.

Не была установлена безопасность лечения детей в возрасте до полугода. У пациентов, инфицированных ВИЧ от 6 месяцев до года побочные эффекты от лечения встречаются не чаще, чем у взрослых. В детском возрасте нельзя использовать данную комбинацию лек. средств у детей один раз в день.

Взаимодействия препарата Ритонавир

Повышает концентрацию средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в том числе амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроэрготамина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина). Хлоразепам, диазепам, эстазолам, мидазолам, тризолам, золпидем повышают риск развития нарушения дыхания, астении. Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин, рифабутин, курение снижают эффективность ритонавира. Ритонавир снижает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина, увеличивает AUC саквинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина и его метаболита, уменьшает AUC цидовудина (на 26%), теофиллина (на 45%), этинилэстрадиола (на 41%), сульфаметоксазола (на 20%). Не рекомендуется одновременный прием (в связи с возможным изменением концентрации) с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими средствами, антагонистами кальция.

Список аптек, где можно купить Ритонавир:

• Москва
• Санкт-Петербург

Лечение коронавируса

Как только началась эпидемия COVID-19, пока она еще не переросла в пандемию, стали рассматривать разные препараты и их комбинации в качестве кандидатов для эффективного лечения заболевания. Большие надежды возлагались на сочетание препаратов Лопинавир и Ритонавир. Тем более данное лек. средство уже зарекомендовало себя при лечении MERS-CoV в лабораторных условиях и в опытах на живых клетках. Были даже практические случаи использования препарата для лечения инфицированных коронавирусом. Компьютерное моделирование также давало хорошие результаты. Лопинавир подходил для угнетения активности основной протеиназы вируса. Применение дополнительно Ритонавира также считалось необходимым, так как он значительно усиливает эффект основного антивирусного агента.

Клинические испытания, проведение в Китае показали, что препараты мало повлияли на параметры эффективности лечения по сравнению с группой пациентов, которые их не принимали. Относительно неплохие показатели были у пациентов с легкой формой заболевания.

На графике (представленном ниже) видно, что среднее время (медиана) до наступления улучшения состояния составила 16 дней. Не имело значения, лечение от коронавируса начали в первые 12 суток после проявления симптомов или позже. Время болезни никак не сокращалось. Показатели вирусной нагрузки никак не менялись.

Результаты рандомизированного исследования (n = 199) лечения Лопинавиром + Ритонавиром у взрослых с инфекцией SARS-CoV-2

Тем не менее, в группе больных, получающих лечение препаратом улучшения через 14 дней ощутили порядка 45%, а без лекарства — 30%. Снижена оказалась общая летальность (19% и 25% — без лечения средством). Меньше оказалось пациентов с осложнениями от коронавирусной инфекции: дыхательной недостаточностью, с острой почечной недостаточностью, с вторичными инфекциями, пневмотораксом, сепсисом и острой сердечной недостаточностью (0% против 1%).

Дополнительно были проведены и другие эксперименты по лечению вируса в Китае с помощью данной лекарственной комбинации, но значительных улучшений показателей так и не выявили. К тому же исследования не были слепыми. На данный момент продолжаются эксперименты по лечению COVID-19 с помощью Лопинавира и Ритонавира, но больших надежд фарм. отрасль на это лекарство не возлагает.

На данный момент для лечения пробуют использовать несколько средств, которые применялись при прошлых вспышках коронавирусов. Прежде всего это Рибавирин, Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и препараты на основе интерферона. В экспериментальном режиме используются схемы лечения:

• Рибавирин + Лопинавир + Ритонавир и рекомбинантный интерферон;
• Лопинавир + Ритонавир и интерферон бета 1b;
• существует схема Рибавирин, Лопинавир + Ритонавир, рекомбинантный интерферон бета 1b.

Врачи настоятельно не рекомендуют заниматься самолечением и принимать противовирусные препараты с недоказанной эффективностью.

В поисках лекарства от COVID-19

Недавно компания Pfizer рассказала о разработанном лекарстве против SARS-CoV-2. Это не первый препарат против COVID-19 — в данном вопросе передовой оказалась компания Merck со своей разработкой.

И все же, подобное событие подтолкнуло к очевидным вопросам. Каковы механизмы работы средств против коронавирусной инфекции? Чем принципиально отличаются друг от друга разные препараты? Какие из существующих решений более эффективны? Можно ли заменить вакцины лекарствами?

Ответы на все эти вопросы — в нашей сегодняшней статье. Ее мы подготовили совместно с авторами научно-популярного телеграм-канала БиоЛогика.

Существует два принципиальных способа лечения коронавирусной инфекции: облегчение симптомов при тяжелом течении заболевания и прицельная терапия, направленная на вирус. В данной статье мы остановимся на втором подходе, однако стоит сказать пару слов о симптоматическом лечении.

COVID-19 начинается с размножения вируса в организме человека: симптомы вызываются вирусными частицами. На более поздних и тяжелых стадиях основная опасность — это гипервоспаление, вызванное слишком сильной активностью иммунной системы организма []. Цитокиновый шторм — главная причина проблем при тяжелом течении COVID-19: состояние организма ухудшается из-за механизма положительной обратной связи [].

Чтобы «усмирить» иммунную систему, уже давно применяются разные неспецифичные иммуносупрессоры: дексаметазон и другие глюкокортикостероиды []. Позднее стали появляться более специфичные методики для предотвращения цитокинового шторма. Можно блокировать реакцию клеток на разные воспалительные сигналы. Тогда цитокины будут выделяться, но клетки будут менее активно на них реагировать, а положительная обратная связь будет ослаблена. По такому принципу работают ингибиторы определенных янус-киназ. Янус-киназы — это ферменты, участвующие во многих сигнальных каскадах, в том числе и в воспалительных. Среди ингибиторов янус-киназ — тофацитиниб, руксолитиниб и другие препараты [].

Есть и классический, этиотропный способ лечения — воздействие на сам вирус, а не на иммунную систему. Недостаток этих препаратов при COVID-19 — применение эффективно только в самом начале развития болезни. На более поздних стадиях сам вирус уже не имеет ключевого значения: проблема кроется в иммунной системе. Если предотвратить размножение вируса, это позволит перенести коронавирусную инфекцию в легкой форме или практически бессимптомно. Коронавирус не запустит опасные иммунные реакции в организме, в итоге можно значительно снизить уровень летальности.

Чтобы эти лекарства работали, необходимо своевременное и массовое тестирование людей с любыми легкими симптомами. Каждому должны быть доступны экспресс-тесты, основанные на выявлении коронавирусных антигенов в слизистой. В России таких тестов проводится мало, поэтому перспективы применения подобных препаратов в нашей стране достаточно туманны.

Использование аналогов нуклеотидов — это старый проверенный способ лечения вирусных заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса, вирусом Эбола, ВИЧ и других.

Еще в декабре 2022 в Nature Microbiology было опубликовано исследование о том, что вещество под названием MK-4482, химически напоминающее нуклеозид цитидин, эффективно против COVID-19 []. Было показано, что его можно применять перорально в форме таблеток, что просто и удобно. Как соединение препятствует развитию болезни? Нуклеозиды — это основной «строительный материал» нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), они необходимы вирусу для репликации, поэтому MK-4482 вызывает различные проблемы при размножении вируса.

Действующее вещество проникает в зараженную клетку. Там препарат превращается в аналог нуклеотида: ведь для репликации вирус использует именно нуклеотиды, а нуклеозиды — это их предшественники. РНК-полимераза вируса — белок, отвечающий за репликацию, принимает эту молекулу за обычный нуклеотид. Репликация нарушается. Как это сказывается на SARS-CoV-2?

Во-первых, вставка «неправильного» нуклеотида может вызвать мутацию. Во-вторых, РНК-полимераза может ингибироваться или останавливаться: вирус не может размножаться. Вещество MK-4482 работает за счет первого механизма: вызывает многочисленные мутации вируса, препятствуя его размножению и эволюции. Биологи обманывают коронавирус, подсовывая его полимеразе фальшивые нуклеотиды.

Рисунок 1 | Принцип действия лекарств, похожих на нуклеотиды или нуклеозиды

Адаптировано из статьи “Identifying mechanism for a new class of antiviral drugs could hasten approval”, 2022 [].

Именно так работает лекарство, разработанное компанией Merck: препарат вызывает мутации в размножающемся SARS-CoV-2. Как заявляет компания, их препарат на 50 % снижает риск госпитализации больных коронавирусом, однако клинические испытания еще не закончены, поэтому окончательных выводов об эффективности и безопасности лекарства пока сделать нельзя. Потенциальный риск подобных препаратов — повышенная скорость появления новых штаммов, если лекарство используется неправильно и мутагенез недостаточно сильный, чтобы уничтожить популяцию вируса [].

Препарат от Pfizer имеет принципиально иной механизм работы: главное действующее вещество является ингибитором вирусных протеаз, препятствуя размножению коронавируса. Как же это работает?

При сборке капсида — белковой оболочки вируса — коронавирус сначала синтезирует одну длинную полипептидную цепь, а затем разрезает ее с помощью протеаз. Получается несколько готовых белков []. Когда работа протеаз заблокирована, вирусные частицы не собираются, и вирус перестает размножаться. По такому принципу работают некоторые препараты от ВИЧ.

Одно из первых исследований о применении таких препаратов было опубликовано в августе 2022. Ремдесивир, EIDD-2801 и другие оказались эффективны против разных коронавирусов, в том числе и против SARS-CoV-2 [].

Лекарство от Pfizer состоит из ингибитора вирусной протеазы PF-07321332 и вспомогательного вещества — ритонавира. Изначально ритонавир был открыт как ингибитор протеазы, но другого вируса — ВИЧ. В данном случае ритонавир повышает эффективность основного препарата: он преимущественно ингибирует цитохром печени Р450 — CY3А4, который метаболизирует основной компонент лекарства — PF-07321332. Цитохромы P450 — это большая группа ферментов печени из класса монооксигеназ, участвующие в инактивации, как правило, чужеродных веществ, в том числе и лекарств. Ритонавир ослабляет работу двух изоферментов цитохрома P450 — CYP3А4 и CYP2С6, в итоге эффективность лекарства повышается.

Компания Pfizer заявляет, что их препарат снижает уровень госпитализации на 89 %, однако клинические испытания пока продолжаются. В заявлениях Merck и Pfizer речь идет о разных фазах клинических испытаний, поэтому пока сложно сказать, какое из лекарств лучше.

Еще один способ лечения ковида — использование моноклональных антител []. Ученые выделяют антитела у людей, переболевших коронавирусом, исследуют эти антитела и синтезируют на их основе новые.

Синтезированные в лаборатории антитела состоят из двух фрагментов. Первая часть связывается с вирусными антигенами (Fab — от англ. fragment antigen binding), а вторая распознается иммунной системой (Fc — от англ. fragment crystallizable region, или кристаллизующийся фрагмент иммуноглобулина). Антитело взаимодействует с вирусными частицами (опсонизация) или зараженными вирусом клетками и привлекает к этому различные компоненты иммунитета: систему комплемента, натуральных киллеров. Активируется и гуморальный ответ: дифференцировка В-лимфоцитов в плазмоциты.

Кроме того, моноклональные антитела могут нейтрализовывать вирус напрямую: они образуют «шубу» вокруг вирусных частиц, и те больше не могут взаимодействовать с человеческими клетками.

Рисунок 2 | Механизмы действия моноклональных антител

Адаптировано из обзора “Antiviral Monoclonal Antibodies: Can They Be More Than Simple Neutralizing Agents?” [].

Как и при вакцинации, антитела помогают справиться организму с инфекцией, однако в данном случае эти антитела — искусственные, а не выработанные самим организмом []. Это своего рода заместительная терапия.

Как правило, при лечении вирусов моноклональными антителами используют целые коктейли из нескольких типов антител, чтобы повысить эффективность. В случае коронавируса это бамланивимаб + этесивимаб или казиривимаб + имдевимаб. Другие антитела, например, сотровимаб, можно применять отдельно, а не в составе коктейля [].

Подавляющее большинство моноклональных антител к коронавирусу связываются со спайковым белком коронавируса — тем самым шипом, за счет которого вирус зацепляется за клетки и заражает их. Когда этот шип закрыт антителами, размножение коронавируса сильно замедляется, а иммунная система, наоборот, активируется.

Действующее вещество авифавира — фавипиравир — был открыт в Японии более пяти лет назад. Оно представляет собой производное пиразинкарбоксамида и ингибирует вирусную РНК-полимеразу, блокируя размножение разных РНК-вирусов.

Первое лекарство с фавипиравиром — это «‎Авиган», который был зарегистрирован в Японии в 2014 году в качестве препарата против гриппа. При этом применение авигана было одобрено только в «экстренных ситуациях» — против новых штаммов, когда другие средства оказались неэффективными.

В исследовании, посвященном безопасности фавипиравира, ученые делают такой вывод: в целом вещество безопасно, однако есть довольно много проблем []. Кроме того, фавипиравир противопоказан беременным [], этот препарат так и не был зарегистрирован в США. Эффективность фавипиравира против коронавируса оказалась низкой, и препарат для лечения нигде не применялся.

Разработанный в России «‎Авифавир» по сути является дженериком японского фавипиравира — действующее вещество и механизм те же. В России были проведены клинические испытания. Использование препарата признано более эффективным, чем стандартная терапия []. Однако уровень значимости показателей вирусного клиренса (p-value) в этом исследовании составлял только 0.155, что значительно больше стандартных 0.01 или 0.05. Это значит, что результаты статистически недостоверны. Тем не менее, на основании этих исследований лекарство было зарегистрировано в России и включено в рекомендации Минздрава. Другие зарегистрированные в России препараты с этим же действующим веществом — «‎Арепливир» и «‎Коронавир». Эффективность и безопасность данных лекарств также вызывают сомнения.

Один из способов борьбы с коронавирусом — это применение РНК-интерференции: взаимодействие по принципу комплементарности специальной малой интерферирующей РНК с матричной РНК целевого белка, трансляцию которого мы хотим предотвратить. Молекула miРНК (от англ. microRNA) не несет в себе информации о каких-либо белках, как матричная РНК, но может запускать расщепление матричных РНК. Этот сигнал может «выключать» синтез определенных белков. Такое выключение называют РНК-интерференцией.

Если сделать miРНК, направленную против белков вируса, то можно остановить его размножение в организме. Несмотря на то, что РНК-интерференция была открыта уже более 20 лет назад, одобренных FDA лекарств на ее основе довольно мало. Только три препарата с использованием siРНК (от англ. small interfering RNA — малые интерферирующие РНК), среди которых нет противовирусных средств, и ни одного — с miРНК []. Тем не менее, препараты, работающие по принципу РНК-интерференции могут быть действительно эффективны, так как они неплохо работают против вируса гепатита C, который имеет схожий с коронавирусом геном [].

Российские ученые из ФМБА разрабатывают подобные молекулы против коронавируса, уже были успешно проведены первые доклинические испытания []. Преимущество таких препаратов — в их высокой специфичности, ведь здесь работает принцип комплементарности нуклеотидов. Есть много проблем, которые предстоит решить: деградация миРНК в живом организме и доставка этой молекулы до клеток.

Существуют различные способы лечения коронавирусной инфекции, однако пока что клинические испытания ни одного из препаратов не завершены. Когда лекарства будут окончательно протестированы и их можно будет применять, это позволит значительно снизить уровень госпитализации и летальности от коронавируса.

Но у всех лекарств есть определенные недостатки. Во-первых, применять препараты нужно на ранней стадии заболевания. Во-вторых, их применение должно строго контролироваться специалистами, так как в случае прерывания курса раньше времени у каждого отдельного пациента повышается вероятность появления устойчивых штаммов вируса. Это явление напоминает выработку резистентности бактерий к антибиотикам. Наконец, рассмотренные препараты очень дорогие: один курс может стоить несколько тысяч долларов. Поэтому всеобщая вакцинация остается главным инструментом для борьбы с пандемией: лекарством невозможно заменить прививки.

Список литературы

1. Tay M. Z. et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention //Nature Reviews Immunology. – 2022. – Т. 20. – №. 6. – С. 363-374.
2. Zhang W. et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The Perspectives of clinical immunologists from China //Clinical immunology. – 2022. – Т. 214. – С. 108393.
3. Lu S. et al. Effectiveness and safety of glucocorticoids to treat COVID-19: a rapid review and meta-analysis //Annals of translational medicine. – 2022. – Т. 8. – №. 10.
4. COVID-19 Treatment Guidelines. Kinase Inhibitors: Janus Kinase Inhibitors and Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors (covid19treatmentguidelines.nih.gov)
5. Cox R. M., Wolf J. D., Plemper R. K. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets //Nature microbiology. – 2022. – Т. 6. – №. 1. – С. 11-18.
6. Identifying mechanism for a new class of antiviral drugs could hasten approval (psu.edu)
7. Yang H. et al. Design of wide-spectrum inhibitors targeting coronavirus main proteases //PLoS biology. – 2005. – Т. 3. – №. 10. – С. e324.
8. Rathnayake A. D. et al. 3C-like protease inhibitors block coronavirus replication in vitro and improve survival in MERS-CoV–infected mice //Science translational medicine. – 2022. – Т. 12. – №. 557.
9. COVID-19 Treatment Guidelines. Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies (covid19treatmentguidelines.nih.gov)
10. Pelegrin M., Naranjo-Gomez M., Piechaczyk M. Antiviral monoclonal antibodies: can they be more than simple neutralizing agents? //Trends in microbiology. – 2015. – Т. 23. – №. 10. – С. 653-665.
11. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir–a potential treatment in the COVID-19 pandemic? //Journal of virus eradication. – 2022. – Т. 6. – №. 2. – С. 45-51.
12. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections //Pharmacology & therapeutics. – 2022. – Т. 209. – С. 107512.
13. Ivashchenko A. A. et al. AVIFAVIR for treatment of patients with moderate coronavirus disease 2022 (COVID-19): interim results of a phase II/III multicenter randomized clinical trial //Clinical Infectious Diseases. – 2022. – Т. 73. – №. 3. – С. 531-534.
14. Hum C. et al. MicroRNA mimics or inhibitors as antiviral therapeutic approaches against COVID-19 //Drugs. – 2022. – Т. 81. – №. 5. – С. 517-531.
15. Khaitov M. et al. Silencing of SARS‐CoV‐2 with modified siRNA‐peptide dendrimer formulation //Allergy. – 2022.
16. Tejero H., Montero F., Nuño J. C. Theories of lethal mutagenesis: from error catastrophe to lethal defection //Quasispecies: From Theory to Experimental Systems. – 2015. – С. 161-179.
17. Hum C. et al. MicroRNA mimics or inhibitors as antiviral therapeutic approaches against COVID-19 //Drugs. – 2022. – Т. 81. – №. 5. – С. 517-531.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Лопинавир + Ритонавир)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Калидавир

Калетра

Комбивир

Существуют зарегистрированные в РФ аналоги Лопинавира + Ритонавира, торговые названия препаратов: Калидавир, Лопирита, Калетра, экструдат Лопинавир + Ритонавир, 16,7% + 4,2%, Alltera.