Мидиана, 3 мг+30 мкг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 63 шт.

Мидиана® (Midiana®)

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в том числе комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол, в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания регистрируются редко.

Повышенный риск развития ВТЭ, связываемый с применением КОК, обусловлен наличием в его составе эстрогена.

Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском ВТЭ.

При применении других КОК, таких как комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол, риск развития ВТЭ в два раза выше. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск отмечается и при возобновлении применения КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Повышенный риск развития ВТЭ присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся в виде ТГВ и/или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы ТГВ:

односторонний отек нижней конечности или по ходу вены, боль или дискомфорт только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА:

затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в том числе с кровохарканием; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекция дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта:

внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины, одно- или двухсторонняя потеря зрения; проблемы с речью и пониманием; внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений; внезапная потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов:

внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, «острый» живот.

Симптомы инфаркта миокарда:

боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной, с иррадиацией в спину, челюсть, верхнюю конечность, область эпигастрия; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, тревога или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение. АТЭ может оказаться жизнеугрожающей и привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из факторов следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол противопоказан.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:

-с возрастом;

-у курящих женщин (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно в возрасте старше 35 лет);

-при наличии семейного анамнеза (например, ВТЭ или АТЭ у близких родственников или родителей в возрасте менее 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;

-при ожирении (с ИМТ более 30 кг/м2);

-при дислипопротеинемии;

-при артериальной гипертензии;

-при мигрени;

-при заболеваниях клапанов сердца;

-при фибрилляции предсердий;

-в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или обширной травмы. В этих случаях следует прекратить применение КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после полного восстановления мобильности женщины.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 часов) также может являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) во время применения КОК является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к развитию венозного или артериального тромбоза относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеипемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния/заболевания может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломовирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития РМЖ, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких — злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в том числе, вскоре после начала лечения.

Дроспиренон является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не должно наблюдаться повышение концентрации калия в плазме крови. В клинических исследованиях у некоторых пациенток с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов концентрация калия в плазме крови во время приема дроспиренона незначительно повышалась. Поэтому необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови в течение первого цикла приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью и при изначальной концентрации калия на верхней границе нормы, особенно при сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита. Несмотря на то, что незначительное повышение артериального давления (АД) было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко. Тем не менее, если на фоне применения КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, прием КОК следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются, как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозироваииые КОК, как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на показатели функции печени

При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилсодержащие КОК.

В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией препаратов пациентка, применяющая комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала лечения. Возобновить прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол можно не раньше, чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.

Лабораторные тесты

Применение таких препаратов как дроспиренон + этинилэстрадиол может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, почек и надпочечников, концентрацию транспортных протеинов в плазме крови (например, транскортина, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного метаболизма, коагуляции и фибринолиза). Эти изменения, как правило, остаются в пределах нормальных физиологических значений.

Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройств или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на характер кровотечения

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения и/или «прорывные» кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение «оотмены», до продолжения его приема должна быть исключена беременность.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема препарата дроспиренон + этинилэстрадиол необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо помнить, что препарат не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем!

Следует прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникающая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

Инструкция по применению МИДИАНА® (MIDIANA®)

При наличии любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска с женщиной следует обсудить целесообразность применения препарата Мидиана®.

В случае ухудшения состояния или при впервые выявленном эпизоде возникновения любого из этих состояний или факторов риска женщину следует уведомить о необходимости обращения к лечащему врачу для решения вопроса о дальнейшем применении препарата Мидиана®.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого комбинированного гормонального контрацептива увеличивается риск развития ВТЭ по сравнению с отсутствием лечения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском возникновения ВТЭ. Для других препаратов, например, Мидиана®, данный риск может быть в 2 раза выше. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной в доступной для нее форме риска возникновения ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана®, влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень данного риска и уведомления о том, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в первый год применения препарата. Имеются данные, указывающие на то, что риск увеличивается при повторном применении комбинированного гормонального контрацептива после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, не применяющих комбинированные гормональные контрацептивы и не являющихся беременными, частота возникновения ВТЭ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска.

Согласно оценкам1, частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие дроспиренон, составляет 9-12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 62 случаями у женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ в год меньше ожидаемого количества случаев во время беременности или в послеродовом периоде.

В 1-2% случаев ВТЭ заканчивается летальным исходом.

Среди женщин, применявших комбинированные гормональные контрацептивы, были описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий.

1 Показатели частоты были установлены на основании всей совокупности данных эпидемиологических исследований с использованием относительных рисков для различных препаратов по сравнению с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими левоноргестрел.

2 Медиана диапазона 5-7 случаев на 10 000 женщин основана на величине относительного риска, составляющего приблизительно 2.3-3.6 для комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, по сравнению со случаями, не связанными с применением препаратов.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, в особенности при наличии множественных факторов риска (см. Таблицу 1).

Препарат Мидиана® противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза. При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, в этом случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Комбинированные гормональные контрацептивы не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица 1. Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии при беременности и в особенности в первые 6 недель послеродового периода (для получения информации о применении во время беременности и в период грудного вскармливания см. раздел «Беременность и лактация»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

• односторонняя отечность нижней конечности и/или стопы или наличие отечности по ходу вены на нижней конечности;
• боль или болезненность в нижней конечности, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• повышение температуры пораженной нижней конечности, покраснение или изменение цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):

• внезапное возникновение необъяснимой одышки или учащенного дыхания;
• внезапный кашель, который может быть связан с кровохарканьем;
• острая боль в груди;
• выраженное головокружение;
• частый или нерегулярный пульс.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и по этой причине могут быть неверно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другими признаками окклюзии сосудов могут быть:

• внезапная боль, отечность и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов сетчатки возникающие симптомы могут варьировать от нечеткости зрения без болевых ощущений до прогрессирующей потери зрения. Иногда может отмечаться резкая потеря зрения.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

В эпидемиологических исследованиях было установлено, что применение комбинированных гормональных контрацептивов связано с высоким риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярного заболевания (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов увеличивается при наличии факторов риска (см. Таблицу 2). Препарат Мидиана® противопоказан женщинам с наличием одного серьезного или множественных факторов риска развития АТЭ, на основании которых ее можно отнести к группе высокого риска развития артериального тромбоза. При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать величину общего риска. Комбинированные гормональные контрацептивы не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное.

Таблица 2. Факторы риска развития АТЭ.

Симптомы АТЭ

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив.

Симптомы острого нарушения мозгового кровообращения:

• внезапное онемение или слабость мышц лица, верхних или нижних конечностей, в особенности на одной стороне тела;
• резкое нарушение походки, появление головокружения, нарушение равновесия или координации;
• внезапное проявление спутанности сознания, нарушения речи или ее понимания;
• резкое нарушение зрения на один или оба глаза;
• резкое появление тяжелой или продолжительной головной боли без известной причины;
• потеря сознания или обморок с или без приступа судорог.

Проходящие симптомы указывают на то, что данное явление является транзиторной ишемической атакой (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

• боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, сжатия или распирания в грудной клетке, верхней конечности или ниже грудины;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;
• ощущение переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье;
• потливость, тошнота, рвота или головокружение;
• состояние крайней слабости, тревожность или одышка;
• частый или нерегулярный пульс.

Наличие одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска заболевания артерий или вен, соответственно, может также быть противопоказанием. Следует рассмотреть возможность проведения антикоагулянтной терапии. Женщинам, применяющим комбинированные гормональные контрацептивы, следует немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза применение комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (производные кумарина).

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (для получения дополнительной информации см. раздел «Беременность и лактация»).

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты или тяжести мигрени во время применения комбинированных гормональных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема комбинированных гормональных контрацептивов.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является наличие инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ). В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КГК (более 5 лет), однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки или использованию барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные гормональные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения комбинированных гормональных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение в последние годы количества случаев выявления рака молочной железы среди женщин, применявших ранее или применяющих в настоящее время комбинированные гормональные контрацептивы, является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают наличия причинно-следственной связи между применением комбинированных гормональных контрацептивов и развитием рака молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных гормональных контрацептивов или сочетанием обоих вариантов.

Среди женщин, когда-либо применявших комбинированные гормональные контрацептивы, была отмечена тенденция к меньшей выраженности клинических проявлений диагностированных случаев рака молочной железы, чем у женщин, никогда не использовавших комбинированные гормональные контрацептивы.

В редких случаях на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких — злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоль печени нужно учитывать при появлении у женщины, применяющей комбинированные гормональные контрацептивы, сильной боли в верхних отделах живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения.

Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к смертельному исходу.

Другие состояния

Прогестероновый компонент препарата Мидиана® является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в сыворотке крови. Тем не менее, в клиническом исследовании у некоторых пациенток с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных препаратов при приеме дроспиренона происходило небольшое увеличение содержания калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью и у пациенток со значениями содержания калия до лечения на уровне ВГН, а также в случаях одновременного назначения лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом данного нарушения нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время применения комбинированных гормональных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в этих редких случаях оправдано немедленное прекращение применения комбинированных гормональных контрацептивов. Если во время применения комбинированных гормональных контрацептивов в случаях предшествующей артериальной гипертензии значения АД постоянно повышены, или значительно повышенное АД не удается контролировать применением антигипертензивных препаратов, комбинированные гормональные контрацептивы следует отменить. При необходимости применение комбинированных гормональных контрацептивов может быть продолжено, если на фоне проведения гипотензивной терапии достигаются нормальные значения АД.

Было отмечено, что следующие состояния развиваются или течение их усугубляется как во время беременности, так и на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов, однако их связь с применением комбинированных гормональных контрацептивов не доказана:

• желтуха и/или зуд, связанный с холестазом;
• конкременты желчного пузыря;
• порфирия;
• системная красная волчанка;
• гемолитико-уремический синдром;
• хорея Сиденхема;
• герпес беременных;
• потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения комбинированных гормональных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения применения комбинированных гормональных контрацептивов.

Хотя комбинированные гормональные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы (содержащие <0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать, особенно в начале применения комбинированных гормональных контрацептивов.

Также сообщалось об усугублении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и неспецифического язвенного колита при применении комбинированных гормональных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин, имевших хлоазму беременных в анамнезе. Женщины со склонностью к развитию хлоазмы во время применения комбинированных гормональных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетового излучения.

В одной таблетке препарата Мидиана® содержится 48.17 мг лактозы моногидрата. Препарат не следует принимать пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

В одной таблетке препарата Мидиана® содержится 0.070 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Медицинское обследование

До начала применения или повторного назначения препарата Мидиана® следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях и особых указаниях и мерах предосторожности. Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана® по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на установленные факторы риска и предпринимаемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.

Необходимо, чтобы женщина внимательно прочитала «Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства» и следовала представленным в ней рекомендациям. Частота и вид осмотров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует предупредить женщину, что пероральные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных гормональных контрацептивов может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств со стороны ЖКТ или при сопутствующем применении других лекарственных препаратов.

Контроль цикла

На фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев использования. По этой причине оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует исключить негормональные причины с проведением соответствующих диагностических мероприятий для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме пероральных контрацептивов. Если комбинированные гормональные контрацептивы принимались согласно указаниям, описанным в разделе «Режим дозирования», то маловероятно, что у женщины наступит беременность. Тем не менее, если до первого отсутствия кровотечения отмены комбинированные гормональные контрацептивы принимались не в соответствии с инструкцией или отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то до продолжения приема комбинированного гормонального контрацептива следует исключить беременность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Мидиана

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период лактации применение препарата Мидиана® противопоказано. Если беременность наступила на фоне гормональной контрацепции, необходима немедленная отмена препарата.
Имеющиеся немногочисленные данные о непреднамеренном приеме комбинированных пероральных контрацептивов свидетельствуют об отсутствии тератогенного эффекта и увеличении риска для детей и женщин во время родов.

Комбинированные пероральные контрацептивы влияют на лактацию, могут уменьшать количество и изменять состав грудного молока. Небольшие количества гормональных контрацептивов или их метаболитов обнаруживаются в молоке во время гормональной контрацепции и могут оказывать воздействие на ребенка. Применение комбинированных пероральных контрацептивов возможно после полного прекращения грудного вскармливания.

Особые указания

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированного перорального контрацептива в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены комбинированного перорального контрацептива.

Нарушения системы кровообращения

Частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании комбинированного перорального контрацептива с низкой дозой эстрогенов (< 50 мкг этинилэстрадиола, такие как препарат Мидиана®) составляет примерно от 20 до 40 случаев на 100 000 женщин в год, что несколько выше, чем у женщин, не применяющих гормональные контрацептивы (от 5 до 10 случаев на 100 000 женщин), но ниже, чем у женщин во время беременности (60 случаев на 100 000 беременностей).

Дополнительный риск ВТЭ отмечается в течение первого года применения комбинированного перорального контрацептива. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

Эпидемиологические исследования также выявили связь между применением комбинированного перорального контрацептива и увеличением риска тромбоэмболии артерий. Описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных, сосудов головного мозга и сетчатки, как артерий, так и вен, у принимавших пероральные гормональные контрацептивы. Причинно-следственная связь возникновения данных побочных эффектов с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

Симптомы венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии или цереброваскулярного заболевания могут включать:

• необычную одностороннюю боль и/или отек конечности;
• внезапную сильную боль в груди, с или без иррадиации в левую руку;
• внезапную одышку;
• внезапный приступ кашля;
• любую необычную, сильную, длительную головную боль;
• внезапную частичную или полную потерю зрения;
• диплопию;
• нечленораздельную речь или афазию;
• головокружение;
• потерю сознания с или без судорожного припадка;
• слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной половины или в одной части тела;
• двигательные нарушения;
• симптомокомплекс «острый живот».

Риск осложнений, связанных с ВТЭ при приеме комбинированного перорального контрацептива, увеличивается:

• с возрастом;
• при наличии семейного анамнеза (венозной или артериальной тромбоэмболии у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте); если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста перед назначением комбинированного перорального контрацептива;
• после длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Дополнительно возможно назначение антитромботической терапии, если прием пероральных гормональных контрацептивов не был прекращен в рекомендуемые сроки;
• при ожирении (ИМТ более 30 мг/м2).

Риск артериального тромбоза и тромбоэмболии при приеме комбинированного перорального контрацептива увеличивается:

• с возрастом;
• у курящих (женщинам старше 35 лет строго не рекомендуется курить, если они хотят применять комбинированные пероральные контрацептивы);
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при фибрилляции предсердий.

Наличие одного из серьезных факторов риска или множественные факторов риска заболевания артерий или вен, соответственно, может быть противопоказанием.

Женщины, применяющие комбинированные пероральные контрацептивы, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза прием комбинированного перорального контрацептива необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки или использованию барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (ОР=1.24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные пероральные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностированного в последние годы у женщин, принимавших или принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, рака молочной железы является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают причинно-следственной связи между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и раком молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных пероральных контрацептивов или комбинацией обоих вариантов. Опухоли молочных желез у женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, были клинически менее выражены, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких — злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоли печени нужно учитывать при появлении у женщины, принимающей комбинированные пероральные контрацептивы, сильной боли в верхних отделах живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

Прогестероновый компонент в препарате Мидиана® является антагонистом альдостерона, со свойством задерживать калий. В большинстве случаев не отмечается увеличения концентрации калия. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью и одновременным назначением задерживающих калий лекарственных препаратов, при приеме дроспиренона концентрация калия в сыворотке незначительно, но увеличивалась. Таким образом, рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и значениями концентрации калия до лечения на ВГН, а также при одновременном применении лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом по гипертриглицеридемии нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с артериальной гипертензией, значения АД постоянно повышены или не снижаются при приеме гипотензивных препаратов, прием комбинированных пероральных контрацептивов необходимо прекратить. При необходимости прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности в анамнезе; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека. При острых или хронических нарушения функций печени может потребоваться прекращение применения комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (содержащие < 50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться врачом, особенно в начале приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Также сообщалось об усилении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита при применении комбинированных пероральных контрацептивов. Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

В 1 таблетке содержится 48.17 мг лактозы. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы/галактозы, находящиеся на безлактозной диете, не должны принимать препарат.

Медицинское обследование

Перед началом применения гормональных контрацептивов необходимо проконсультироваться с лечащим гинекологом и пройти соответствующее медицинское обследование. Дальнейшее наблюдение и частота медицинских осмотров проводятся в индивидуальном порядке, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

ЗППП и ВИЧ-инфекция

Препарат Мидиана®, как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств ЖКТ или при одновременном приеме других медицинских препаратов.

Контроль уменьшенного цикла

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего, приблизительно, 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указанным в инструкции правилам приема препарата, то наступление беременности маловероятно. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема комбинированных пероральных контрацептивов должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований, изучающих влияние препарата на способность вождения автомобиля, не проводилось.