Значение левофлоксацина при респираторных и урогенитальных инфекциях в амбулаторной практике

Состав и форма выпуска

Таблетки — 1 таб.:

• Активные вещества: левофлоксацина гемигидрат — 512.46 мг (соответствует содержанию левофлоксацина — 500 мг);
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 44.69 мг, кросповидон — 7.85 мг, натрия стеарилфумарат — 1.41 мг, кроскармеллоза натрия — 6.15 мг, кремния диоксид коллоидный — 15.38 мг, мальтодекстрин — 24.6 мг, магния стеарат — 2.46 мг.;
• Состав оболочки: Опадрай оранжевый 20А230018 (Opadry orange 20А230018) — 15 мг (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 [гипромеллоза 6сP] (Е464) — 6.6 мг, титана диоксид (Е171) — 1.375 мг, тальк — 3.150 мг, гипролоза [гидроксипропилцеллюлоза, клуцел EF] (Е463) — 3.851 мг, краситель солнечный закат желтый (Е110) — 0.024 мг).

3/5/7/10 шт. — упаковки контурные ячейковые, пачки картонные.

Состав на одну таблетку:

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые; на срезе от белого до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Левофлоксацин — синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве активного вещества левофлоксацин — левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов как в условиях in vitro так и in vivo.

Аэробные грам-положительные микроорганизмы: Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp, Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I), Staphylococcus aureus methi-S, Staphylococcus epidermidis methi-S, Staphylococcus spp(CNS), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R, Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci peni-S/R.

Аэробные грам-отрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannil, Acinetobacter spp, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp, Moraxela catarrhalis (3+/p-, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG, Neisseria meningitidis, Pasteurella conis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Pasteurella spp, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia spp, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp, Salmonella spp, Serratia marcescens, Serratia spp.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp, Peptostreptococcus, Propionibacterum spp, Veilonella spp.

Другие микроорганизмы: Bartonella spp, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp, Mycobacterium spp, Mycobacterium leprae, Micobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ricketsia spp, Ureaplasma urealyticum.

Фармакокинетика

Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после перорального приема. Прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции. Биодоступность 500 мг левофлоксацина после перорального приема составляет почти 100 %. После приема разовой дозы 500 мг левофлоксацина Сmах составляет 5,2-6,9 мкг/мл, время достижения Сmах- 1,3 ч, Т1/2 — 6-8 ч.

Связь с белками плазмы — 30-40 %. Хорошо проникает в органы и ткани: легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, органы мочеполовой системы, костную ткань, спинно-мозговую жидкость, предстательную железу, полиморфноядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги.

В печени небольшая часть окисляется и/или дезацетилируется. Выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема примерно 87 % от принятой дозы выделяется с мочой в неизмененном виде в течение 48 часов, менее 4 % с калом в течение 72 ч.

Показания к применению Левофлоксацина

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• острый синусит;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• неосложненные инфекции мочевыводящих путей;
• простатит;
• инфекции кожных покровов и мягких тканей;
• септицемия/бактериемия, связанные с указанными выше показаниями;
• интраабдоминальная инфекция.

Противопоказания к применению Левофлоксацина

• гиперчувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам;
• почечная недостаточность (при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин. — в связи с невозможностью дозирования данной лекарственной формы);
• эпилепсия;
• поражения сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;
• детский и подростковый возраст (до 18 лет);
• беременность и период лактации.

С осторожностью следует применять у лиц пожилого возраста в связи с высокой вероятностью наличия сопутствующего снижения функции почек, а также при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Применение Левофлоксацина при беременности и детям

Частота побочных реакций, связанных с приемом левофлоксацина, в клинических испытаниях Фазы 3, проведенных в Северной Америке, составила 6,3%. Терапия была прекращена из-за возникновения связанных с приемом лекарства побочных эффектов у 3,9% пациентов.

В клинических исследованиях следующие побочные эффекты рассматривались как вероятно связанные с приемом левофлоксацина: тошнота (1,3%), диарея (1%), вагинит (0,7%), инсомния (0,5%), боль в животе (0,4%), метеоризм (0,4%), кожный зуд (0,4%), головокружение (0,3%), диспепсия (0,3%), сыпь (0,3%), генитальный кандидоз (0,2%), нарушение вкуса (0,2%), рвота (0,2%), запор (0,1%), грибковая инфекция (0,1%), зуд в области гениталий (0,1%), головная боль (0,1%), молочница (0,1%), нервозность (0,1%), эритематозная сыпь (0,1%), крапивница (0,1%).

В клинических исследованиях следующие побочные эффекты наблюдались без учета связи с приемом лекарства.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (6,4%), инсомния (4,6%), головокружение (2,7%), утомление (1,2%) нарушение вкусовой чувствительности (1%); <1%: астения, нарушение координации, кома, судороги, нарушение речи, ступор, тремор, вертиго, спутанность сознания, агрессия, возбуждение, тревожность, анорексия, делирий, депрессия, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение концентрации внимания, мания, нервозность, паранойя, нарушение мышления, необычные сновидения, нарушение сна, сомноленция, диплопия, цереброваскулярные расстройства, шум в ушах, нарушение слуха и зрения, конъюнктивит, паросмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови <1%: гипертензия, гипотензия (в т.ч. ортостатическая), сердечная недостаточность, недостаточность кровообращения, аритмия, брадикардия, тахикардия, блокады, остановка сердца, наджелудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и предсердий, пальпитация, стенокардия, коронарный тромбоз, инфаркт миокарда, тромбоэмболия, флебит, патология тромбоцитов, носовое кровотечение, пурпура, тромбоцитопения, лейкоцитоз, лейкопения, лимфопения, гранулоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны респираторной системы: синусит (1,3%), ринит (1%); <1%: астма, острый респираторный дистресс-синдром, кашель, кровохарканье, одышка, гипоксия, плевральный выпот, дыхательная недостаточность.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (7,2%), диарея (5,6%), запор (3,2%), боль в животе (2,5%), диспепсия (2,4%), рвота (2,3%), метеоризм (1,5%); <1%: сухость во рту, дисфагия, отек языка, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, псевдомембранозный колит, печеночная кома, повышение ЛДГ, желтуха, нарушение функции печени, холелитиаз.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит (1,8%); <1%: зуд в области гениталий, нарушение эякуляции, импотенция, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение функции почек, острая почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата <1%: артралгия, артрит, артроз, мышечная слабость, миалгия, остеомиелит, синовит, тендинит, рабдомиолиз, гиперкинезы, непроизвольные мышечные сокращения, повышение мышечного тонуса, парестезия, паралич.

Со стороны кожных покровов: зуд (1,3%), сыпь (1,2%); <1%: узловатая эритема, шелушение кожи, изъязвление кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Прочие: местная реакция (3,5%), боль (1,7%) и воспаление (1,1%) в месте введения; боль (1,4%), боль в груди (1,2%) и в спине (1,1%); <1%: гиперкалиемия, гипокалиемия, дегидратация, гипогликемия, гипергликемия, усугубление сахарного диабета, снижение массы тела, карцинома, лихорадка, отек лица, синдром отмены.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о следующих побочных эффектах: аллергический пневмонит, анафилактический шок, анафилактоидная реакция, дисфония, анормальная ЭЭГ, энцефалопатия, эозинофилия, многоформная эритема, гемолитическая анемия, полиорганная недостаточность, увеличение международного нормализованного отношения (МНО), синдром Стивенса-Джонсона, разрыв сухожилия, трепетание-мерцание желудочков, вазодилатация.

Ниже приведены данные 29 объединенных клинических исследований Фазы 3 (n=7537). Средний возраст пациентов — 50 лет (примерно 74% пациентов моложе 65 лет), 50% — мужчины, 71% — европеоидной расы, 19% — темнокожие. Пациенты получали левофлоксацин при лечении различных инфекций в дозе 750 мг 1 раз в сутки, 250 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность терапии составляла обычно 3–14 дней (в среднем 10 дней).

Общая частота, вид и распределение побочных реакций были схожи у пациентов, получавших левофлоксацин в дозе 750 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими по 250 мг 1 раз в сутки или по 500 мг 2 раза в сутки. Терапия была прекращена из-за возникновения связанных с приемом лекарства побочных эффектов у 4,3% пациентов в целом, у 3,8% пациентов, принимавших дозы 250 и 500 мг, и у 5,4% пациентов, принимавших 750 мг. Наиболее частыми побочными эффектами, приводящими к прекращению приема препарата, при дозах 250 и 500 мг были гастроинтестинальные жалобы (1,4%), тошнота (0,6%), рвота (0,4%), головокружение (0,3%), головная боль (0,2%). Наиболее общими побочными эффектами, приводящими к прекращению приема препарата, при дозе 750 мг были гастроинтестинальные расстройства (1,2%), тошнота (0,6%), рвота (0,5%), головокружение (0,3%), головная боль (0,3%).

Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях и наблюдавшиеся с частотой более 0,1%.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (6%), головокружение (3%), инсомния (4%); 0,1–1%: тревога, ажитация, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, ночные кошмары, нарушение сна, анорексия, необычные сновидения, тремор, судороги, парестезия, вертиго, гипертония, гиперкинез, нарушение координации движений, сонливость, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: 0,1–1%: анемия, аритмия, сердцебиение, остановка сердца, наджелудочковая тахикардия, флебит, носовое кровотечение, тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны респираторной системы: одышка (1%).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (7%), диарея (5%), запор (3%), боль в животе (2%), диспепсия (2%), рвота (2%); 0,1–1%: гастрит, стоматит, панкреатит, эзофагит, гастроэнтерит, глоссит, псевдомембранозный колит, нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов, повышение ЩФ.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит (1%); 0,1–1%: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, генитальный кандидоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: 0,1–1%: артралгия, тендинит, миалгия, боль в скелетных мышцах.

Со стороны кожных покровов: сыпь (2%), зуд (1%); 0,1–1%: аллергические реакции, эдема (1%), крапивница.

Прочие: кандидоз (1%), реакция в месте в/в введения (1%), боль в груди (1%); 0,1–1%: гипогликемия/гипергликемия, гиперкалиемия.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о следующих побочных эффектах.

Со стороны нервной системы и органов чувств: отдельные сообщения об энцефалопатии, нарушения ЭЭГ, периферическая нейропатия, психоз, паранойя, отдельные сообщения о попытках самоубийства и суицидальных мыслях, нарушение зрения (в т.ч. диплопия, снижение остроты зрения, затуманивание зрения, скотома), тугоухость, тиннит, паросмия, аносмия, утрата вкусовых ощущений, извращение вкуса, дисфония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: отдельные сообщения о torsade de pointes, удлинение интервала QT, тахикардия, вазодилатация, увеличение МНО, пролонгация протромбинового времени, панцитопения, апластическая анемия, лейкопения, гемолитическая анемия, эозинофилия.

Со стороны органов ЖКТ: печеночная недостаточность (включая фатальные случаи), гепатит, желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: разрыв сухожилия, повреждение мышц, включая разрыв, рабдомиолиз.

Со стороны кожных покровов: буллезная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, фоточувствительность/реакции фототоксичности.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (иногда фатальные), в т.ч. анафилактические/анафилактоидные реакции, анафилактический шок, ангионевротический отек, сывороточая болезнь; отдельные сообщения об аллергическом пневмоните.

Прочие: васкулит, повышение активности мышечных ферментов, гипертермия, мультиорганная недостаточность, интерстициальный нефрит.

При применении левофлоксацина в виде 0,5% глазных капель наиболее часто отмечаемыми эффектами были: 1–3% — преходящее снижение зрения, преходящие жжение, боль или дискомфорт в глазу, ощущение чужеродного тела в глазу, лихорадка, головная боль, фарингит, фотофобия; <1% — аллергические реакции, отек век, сухость глаза, зуд в глазу.

Фторхинолоны, впервые одобренные для медицинского применения в 1980-е гг., относятся к числу наиболее широко используемых антибактериальных препаратов. Совокупность основных фармакологических свойств (широкий спектр антимикробной активности, оригинальный механизм действия, благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость) служит основанием для их назначения при широком круге внебольничных и нозокомиальных инфекций.

Введение различных галогенов и замещающих групп в разные позиции хинолонового ядра позволило синтезировать массу препаратов группы фторхинолонов четырех поколений с разным соотношением «польза–риск». Разработка некоторых представителей данного класса была прекращена еще на домаркетинговой стадии, другие из-за проблем с безопасностью были отозваны уже в пострегистрационном периоде, например товафлоксацин (гепатотоксичность) и грепафлоксацин (развитие угрожающих жизни сердечных аритмий). Ряд фторхинолонов, в частности ломефлоксацин и спарфлоксацин, обладающих более высоким риском фото- и кардиотоксичности, были вытеснены с рынка многих стран другими препаратами с лучшим соотношением «польза–риск». Так, на фармацевтическом рынке США осталось лишь пять фторхинолонов, причем объем их назначений в последние годы показывает, что некоторые из них также теряют свое клиническое значение (рис. 1). Единственный фторхинолон, назначения которого в течение многих лет остаются на стабильном уровне, – это ципрофлоксацин, а препарат, число назначений которого продолжает расти, – это левофлоксацин [1]. Среди примерно 33 млн рецептов на фторхинолоны, выписанных в США в 2014 г., на эти 2 препарата приходилось приблизительно 22 млн (ципрофлоксацин – около 20 млн, левофлоксацин – 11,3 млн), в то время как число назначений на гемифлоксацин составило лишь 7006, офлоксацин – 9500, а моксифлоксацин – 609 тыс. Аналогичная ситуация наблюдается и в европейских странах, где назначения ципрофлоксацина и левофлоксацина превышают 50% (медиана – 73%) от назначений всех фторхинолонов [2].

Основанием для роста потребления левофлоксацина служит его более благоприятное соотношение «польза–риск» по сравнению со многими другими фторхинолонами, о чем свидетельствуют результаты не только клинических, но и широко проводящихся в настоящее время фармакоэпидемиологических исследований.

Фармакологические свойства левофлоксацина

Левофлоксацин имеет широкий спектр антибактериального действия, включающий большое число грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в т.ч. внутриклеточные бактерии (Mycoplasma pneumonia, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila), микобактерии туберкулеза и Pseudomonas aeruginosa. Он относится к числу т.н. респираторных фторхинолонов, проявляющих высокую эффективность в отношении основных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, в т.ч. Streptococcus pneumoniae, резистентной к пенициллинам и макролидам. Левофлоксацин активен в отношении патогенов семейства Enterobacteriacae и в отличие от большинства других препаратов своей группы проявляет антисинегнойную активность, что служит основанием для его назначения при нозокомиальных инфекциях, в т.ч. вызванных мультирезистентными микроорганизмами.

Левофлоксацин характеризуется отличными фармакокинетическими свойствами, абсолютной (100%) биодоступностью при приеме внутрь, достаточно длительным периодом полувыведения (6–8 часов), обеспечивающим высокие концентрации препарата в крови, превышающие МПК90 для многих микроорганизмов, включая основных возбудителей инфекций дыхательных путей и патогенов семейства Enterobacteriacae, на протяжении более 24 часов, большим объемом распределения (90–110 л) и хорошим проникновением в ЛОР-органы, легкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, бронхоальвеолярную жидкость, предстательную железу и простатическую жидкость, гинекологические органы, печень, желчевыводящие пути, кожу, кости и суставы. Выделяясь преимущественно почками, он создает высокие концентрации в моче. Препарат хорошо проникает в фагоциты и накапливается внутриклеточно [2].

Сочетание широкого спектра действия и фармакокинетических свойств обеспечивает эффективность левофлоксацина при инфекциях различной локализации, включая нозокомиальную и внебольничную пневмонии, инфекции верхних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей; хронический простатит и лекарственно-устойчивый туберкулез.

Безопасность и переносимость левофлоксацина

В последние десятилетия все большее значение уделяется проблемам безопасности фторхинолонов, которые оказывают существенное влияние на выбор конкретного препарата конкретному пациенту. Благодаря развитию систем фармаконадзора в разных странах и внедрению электронных баз данных пациентов значительно расширились возможности оценки безопасности и переносимости лекарственных средств не только в клинических исследованиях, но и в условиях реальной клинической практики. Ниже приведены данные о безопасности левофлоксацина по сравнению с другими антибактериальными средствами, прежде всего прочими препаратами фторхинолонов, а также факторы риска развития редких серьезных нежелательных реакций (НР) препаратов этой группы, которые необходимо учитывать для повышения безопасности пациента.

В клинических исследованиях, участниками которых были примерно 7000 пациентов с инфекциями кожи, дыхательных и мочевыводящих путей, левофлоксацин по переносимости по крайней мере не уступал амоксициллину/клавуланату, имипенему, кларитромицину, азитромицину, цефтриаксону, цефуроксима аксетилу, цефдиниру и цефаклору [3], а частота его серьезных НР в реальной медицинской практике в расчете на 1 млн назначений в первые 39 месяцев пребывания на рынке США (15 млн рецептов) составила: разрывы сухожилий – 4, нарушения вкуса – 3, судороги – 2, фоточувствительность – 1, гепатит – 1, печеночная недостаточность – 1, удлинение интервала QT – 1, пируэтная аритмия – 1, эмпиема – 1,7 [4]. Анализ базы данных Фармаконадзора Италии также показал, что относительный риск развития НР при применении левофлоксацина, ципрофлоксацина и норфлоксацина не отличался от такового для пероральных антибиотиков других классов, в то время как циноксацин и моксифлоксацин ассоциировались с более высоким риском [5].

В клинических исследованиях левофлоксацина наиболее распространенной НР была диарея, встречавшаяся с частотой 4–6%, что существенно ниже, чем при применении пероральных пенициллинов или цефалоспоринов [6]. НР со стороны ЦНС (головная боль, головокружение и нарушения сна), являющиеся классовым эффектом фторхинолнов, при лечении левофлоксацином (1%) наблюдались реже, чем при лечении гатифлоксацином и моксифлоксацином (2–3%).

Серьезные НР со стороны ЦНС, в частности судороги при использовании любых фторхинолонов, включая левофлоксацин, преимущественно встречаются у пациентов с факторами риска их развития: эпилепсией, травмой головного мозга, гипоксией, метаболическими нарушениями, и саморазрешаются после отмены препарата [7]. Фактором риска развития судорог также является сопутствующий прием нестероидных противовоспалительных средств.

Другой НР, характерной для всех фторхинолонов, является фототоксичность. Наиболее высоким потенциалом фототоксичности обладают лекарственные средства, имеющие атом галогена в 8-й позиции хинолонового ядра – флероксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и ломефлоксацин [8]. Так, при применении двух последних препаратов он составляет 8–10% и более [7, 9], в то время как при применении левофлоксацина не превышает 0,1% [8].

Частота кожных сыпей при применении левофлоксацина составляет 0,2% по сравнению с 2,0% при применении моксифлоксацина, 2,8–4,8% – гемифлоксацина, 5,1% – спарфлоксацина [8, 10]. Серьезные аллергические реакции при его использовании развиваются крайне редко. За почти 20-летний период широкого применения левофлоксацина в реальной медицинской практике было опубликовано всего 4 случая токсического эпидермального некролиза [10]. Частота анафилактоидных реакций при лечении левофлоксацином сопоставима с таковой при применении большинства препаратов этой группы – 1,8–23 на 1 млн дней лечения [10], и, по-видимому, значительно ниже, чем при использовании моксифлоксацина [11, 12]. Так, по данным органов Фармаконадзора Германии, среди 166 спонтанных сообщений о развитии анафилаксии при применении фторхинолонов 54% были связаны с использованием моксифлоксацина [13]. Частота развития анафилаксии на 1 млн суточных доз составила для моксифлоксацина 3,3, в то время как для левофлоксацина – 0,6, а для ципрофлоксацина и офлоксацина – по 0,2. Следует отметить, что повышение частоты реакций гиперчувствительности на фторхинолоны, наблюдающееся в последнее десятилетие, некоторые эксперты связывают именно с внедрением в медицинскую практику моксифлоксацина [11, 12].

Гепатотоксические реакции при применении фторхинолонов преимущественно носят идиосинкразический (не зависимый от дозы и непредсказуемый) характер. Повышение уровней АСТ и АЛТ наблюдается у 2–3% пациентов, получающих препараты этой группы.

В клинических исследованиях левофлоксацина гепатобилиарные поражения (нарушение функции печени, повышение уровней печеночных ферментов и щелочной фосфатазы) встречались в 0,1–1% случаев [10]. Частота гепатита, некроза печени и печеночной недостаточности при лечении левофлоксацином, согласно данным Фармаконадзора Франции, составляет <1 5=»» 14=»» fda=»» 2=»» 1=»» 10=»» 58=»» 10=»» 6=»» 6=»» 6=»» 0=»» 15=»» 9=»» 16=»» 2008=»» ema=»» 2010=»» 17=»» 18=»» p=»»>

Фторхинолоны относятся к антибактериальным средствам, ассоциирующимся с наиболее высоким риском поражения опорно-двигательного аппарата, что, возможно, объясняется их способностью образовывать хелатные комплексы с двух- и трехвалентными катионами и оказывать токсическое действие на коллаген. При их применении возможны поражения сухожилий, хрящей, костей и мышц.

Диффузная мышечная боль, часто в сочетании с мышечной слабостью, обычно возникает на первой неделе лечения и в большинстве случаев саморазрешается в течение 1–4 недель после отмены фторхинолонов. Однако есть сообщения о персистировании мышечной боли на протяжении 6 месяцев и более [19]. Риск тяжелых поражений мышц, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном приеме статинов [20, 21], а также у пациентов с исходной миопатией и миастенией [22, 23]. При применении фторхинолонов у пациентов с миастенией описаны ее тяжелые обострения, в т.ч. с летальными исходами [23]. Сравнительных данных о частоте развития поражений мышц при применении разных препаратов фторхинолонов в доступной литературе найти не удалось.

Опасения по поводу хондротоксического действия фторхинолонов основаны на результатах экспериментальных исследований, в которых были показаны необратимые поражения хряща у быстрорастущих животных в постнатальном периоде. Данные о развитии артропатий у человека противоречивы, в т.ч. в связи с отсутствием единого определения термина «артропатия» и его применения для описания различных НР со стороны мышечно-скелетной системы [6]. Результаты многочисленных магнитно-резонансных исследований неодназначны и сложны для интерпретации в связи с возможными вмешивающимися факторами, а целенаправленных рандомизированных клинических исследований по изучению хондротоксичности у детей не проводилось.

Данные эпидемиологических исследований также противоречивы. Повышение риска поражения суставов при применении фторхинолонов не наблюдалось в трех из четырех ретроспективных исследований, проанализированных Forsythe и Ernst (2007), однако в одном из этих исследований выявлена корреляция между применением пефлоксацина и развитием артропатий [24]. Пятилетнее наблюдение за детьми (n=6000), принимавшими антибиотики, показало, что частота поражений сухожилий или суставов при применении левофлоксацина, офлоксацина или ципрофлоксацина составляет <1% и сопоставима с таковой при применении азитромицина [25]. В систематическом обзоре, оценивавшем эффективность и безопасность ципрофлоксацина у новорожденных, доказательств остеоартикулярной токсичности не найдено [26]. Левофлоксацин, по результатам анализа клинических исследований с участием детей старше 6 месяцев с внебольничной пневмонией и средним отитом, чаще (1,6%) вызывал мышечно-скелетные поражения, чем β-лактамные антибиотики и макролиды (0,7%), однако на полученные результаты могло повлиять включение в эти исследования детей с исходными заболеваниями суставов [27].

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют однозначно подтвердить наличие повышенного риска артропатий у детей при лечении наиболее широко применяемыми препаратами фторхинолонов. Тем не менее детский возраст и беременность относятся к противопоказаниям к применению фторхинолонов.

У взрослых пациентов фторхинолон-ассоциированная артралгия предположительно развивается в 1% случаев, однако ее точная распространенность не известна. Также остается не выясненной связь артралгии с наличием исходных структурных изменений у пациента. Исследований, посвященных оценке риска развития собственно артропатий у взрослых пациентов, не проводилось.

Тендинопатии (тендинит и разрыв сухожилия, преимущественно Ахиллова) описаны при лечении всеми препаратами фторхинолонов для системного применения. Cогласно результатам систематических обзоров, тендинопатии несколько чаще наблюдаются при применении офлоксацина, пефлоксацина и ципрофлоксацина, чем других препаратов этой группы [28, 29]. Риск их развития при применении офлоксацина и левофлоксацина зависит от дозы и продолжительности применения [30].

В эпидемиологических исследованиях частота развития тендинопатий при применении фторхинолонов составила 1:2000 [6], по данным FDA – 1,3-5,6 на 10 тыс. пациенто-лет [31]. Однако у пациентов с факторами риска (см. таблицу) вероятность их развития существенно повышается. Например, у лиц, перенесших трансплантацию почки, она может достигать 12,2–15,6% [32], а в возрасте старше 80 лет – увеличиваться в 20,4 раза [33]. В случае если при первых симптомах не принимаются адекватные терапевтические меры, поражение часто прогрессирует до разрыва сухожилия. Примерно у половины пациентов с разрывом сухожилий в недавнем анамнезе имелся прием глюкокортикостероидов [28].

В экспериментах на животных выявлено угнетающее действие фторхинолонов на заживление переломов костей [34]. Клиническое значение этой находки остается неясным, но до его выяснения авторы рекомендовали не применять фторхинолоны в периоперационном периоде пациентам, перенесшим эндопротезирование.

Фторхинолоны наряду с макролидами и азолами относятся к числу антимикробных препаратов, применение которых наиболее часто ассоциируется с удлинением интервала QT на ЭКГ [36]. Значительное удлинение интервала QT способствует развитию пируэтной аритмии (torsade de pointes) – потенциально фатальной полиморфной желудочковой тахикардии.

В связи с повышенным риском развития torsade de pointes с мирового фармацевтического рынка были отозваны грепафлоксацин и оригинальный препарат спарфлоксацина. Механизм удлинения интервала QT связан с блокадой калиевых каналов hERG ((human ether-a-go-go-related), прежде всего приводящей к ингибированию быстрого компонента калиевого тока замедленного выпрямления (IKr) из миоцитов, накоплению ионов калия в миоцитах и замедлению реполяризации желудочков.

Препараты фторхинолонов различаются по способности ингибировать hERG-каналы и как следствие – по способности индуцировать пируэтную аритмию [37]. По степени ингибирующего действия на hERG-каналы фторхинолоны можно расположить в следующем порядке: спарфлоксацин >грепафлоксацин >моксифлоксацин >гатифлоксацин >левофлоксацин >ципрофлоксацин >офлоксацин, что совпадает с ранжированием фторхинолонов по частоте регистрации удлинения QT на ЭКГ [10].

Риск развития жизнеугрожающих аритмий при применении разных препаратов фторхинолонов, согласно результатам популяционного исследования, проведенного в Канаде в 1990–2007 гг. (1838 случаев) [38], представлен на рис. 2.

Среднее удлинение интервала QT, вызываемое фторхинолонами (3–6 мс) у пациентов с нормальным интервалом QT (450–470 мс), не имеет существенного клинического значения. Однако у лиц с исходным интервалом QT >500 мс применения фторхинолонов следует избегать.

К факторам риска удлинения QT относятся:

• женский пол;
• пожилой возраст;
• гипокалиемия, выраженная гипомагниемия;
• брадикардия;
• недавняя кардиоверсия при фибрилляции предсердий, особенно препаратами, удлиняющими QT;
• хроническая сердечная недостаточность;
• гипертрофия левого желудочка;
• желудочковая аритмия;
• лечение дигоксином;
• одновременное использование 2 препаратов, удлиняющих QT;
• наследственная предрасположенность к удлинению QT [6, 40].

Поскольку степень удлинения интервала QT зависит от концентрации фторхинолонов, риск аритмии увеличивается под влиянием факторов, повышающих концентрации этих препаратов в крови или снижающих их клиренс, в т.ч. при нарушении функции почек или печени, на фоне лекарственных взаимодействий, при очень быстром внутривенном введении [6, 39].

Результаты недавно опубликованного пилотного исследования позволяют предположить, что риск влияния левофлоксацина на продолжительность интервала QT зависит от циркадианных ритмов и может быть снижен путем адаптации времени его введения к суточным колебаниям сердечно-сосудистых показателей [40]. Максимальное повышение риска удлинения интервала QT наблюдалось в случае введения препарата в 14.00, минимальное – в 6.00, однако эти данные требуют подтверждения в дальнейших исследованиях.

В ряде исследований была выявлена ассоциация между применением фторхинолонов и нарушением гомеостаза глюкозы. Максимальный риск развития гипогликемии характерен для гатифлоксацина [41, 42]. В сравнительном исследовании риск развития гипогликемии при применении гатифлоксацина в 2,81 раза превышал таковой при применении левофлоксацина [41]. Кроме того, гатифлоксацин ассоциировался с высоким риском развития гипергликемии (отношение шансов – 16,7), в то время как при применении других фторхинолонов риска развития этого осложнения не выявлено [42, 43]. Повышенный риск дисгликемии в сочетании с риском развития галлюцинаций, лекарственного поражения печени и пурпуры послужили основанием к прекращению применения гатифлоксацина в ряде стран [32].

О хорошей переносимости левофлоксацина свидетельствуют и результаты фармакоэпидемиологического исследования в США, в котором оценивалась частота обращений амбулаторных пациентов за медицинской помощью по поводу НР фторхинолонов [44]. Расчетное число посещений в год на 10 тыс. населения оказалось минимальным при применении ципрофлоксацина – 6,4 (95% доверительный интервал [ДИ] – 4,5–8,4), максимальным – при применении моксифлоксацина – 20,7 (95% ДИ – 11,9–29,5), при лечении левофлоксацином оно составило 8,9 (95% ДИ – 6,2–11,5).

Таким образом, левофлоксацин обладает широким спектром антибактериальной активности в отношении разнообразных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa, отличными фармакокинетическими свойствами, позволяющими достигать высоких концентраций в очагах инфекции различной локализации и проявлять активность в отношении внутриклеточных возбудителей, и хорошей переносимостью, по крайней мере не уступающей таковой антибиотиков других широко применяемых групп, а во многих случаях и превосходящей ее, что определяет благоприятное соотношение «польза–риск» препарата при многих внебольничных и нозкомиальных инфекциях.

Риск развития серьезных НР при применении левофлоксацина в целом ниже, чем при применении других фторхинолонов, и может быть значительно снижен путем рационального применения препарата, подразумевающего учет факторов риска развития определенных НР у конкретного пациента. Рациональное применение левофлоксацина, как и других препаратов фторхинолонов, также позволит снизить темпы нарастания антибиотикорезистентности к ним, которое в настоящее время вызывает беспокойство у медицинской общественности. В частности, на это направлено недавно выпущенное предостережение FDA о необходимости ограничения применения фторхинолонов при острых синуситах, обострениях хронического бронхита и инфекциях мочевыводящих путей, для лечения которых существуют альтернативные опции. Кроме того, в качестве меры, потенциально позволяющей снизить риск развития резистентности, рассматривается применение коротких 5-дневных курсов левофлоксацина в высокой дозе (750 мг) [2, 45]. Данный режим терапии позволяет создавать более высокие концентрации антибиотика в крови, быстрее устранять симптомы инфекции и повышать приверженность пациентов терапии. При этом профиль безопасности и частота побочных эффектов левофлоксацина при применении в дозах 500 и 750 мг существенно не различались как в клинических, так и в фармакоэпидемилогических исследованиях.

С целью снижения стоимости лечения левофлоксацином целесообразно использовать его эффективные генерики, в частности препарат Леволет Р (Доктор Реддис Лабораторис).

Побочные действия Левофлоксацина

Аллергические реакции: иногда – зуд и покраснение кожи; редко — общие реакции гиперчувствительности (анафилактические и анафилактоидные реакции) с такими симптомами, как крапивница, сужение бронхов и возможно — тяжелое удушье; очень редко — отеки кожи и слизистых оболочек (например, в области лица и глотки), внезапное падение артериального давления и шок, повышенная чувствительность к солнечному и ультрафиолетовому излучению, аллергический пневмонит, васкулит; в отдельных случаях — тяжелые высыпания на коже с образованием волдырей, например, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и экссудативная многоформная эритема. Общим реакциям гиперчувствительности могут иногда предшествовать более легкие кожные реакции. Названные выше реакции могут развиться уже после первой дозы через несколько минут или часов после введения препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, повышение активности ферментов печени (например, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы); иногда — потеря аппетита, рвота, боли в животе, нарушения пищеварения; редко — диарея с примесью крови, которая в очень редких случаях может являться признаком воспаления кишечника и даже псевдомембранозного колита.

Со стороны обмена веществ: очень редко — снижение концентрации глюкозы в крови, имеющее особое значение для больных, страдающих сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: повышение аппетита, нервозность, испарина, дрожь). Опыт применения других хинолонов свидетельствует о том, что они способны вызывать обострение порфирии у больных, уже страдающих этим заболеванием. Подобный эффект не исключается и при применении препарата левофлоксацин.

Со стороны нервной системы: иногда — головная боль, головокружение и/или оцепенение, сонливость, нарушения сна;редко — беспокойство, парестезии в кистях рук, дрожь, психотические реакции типа галлюцинаций и депрессий, возбужденное состояние, судороги и спутанность сознания;очень редко — нарушения зрения и слуха, нарушения вкусовой чувствительности и обоняния, понижение тактильной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — усиленное сердцебиение, снижение артериального давления; очень редко — сосудистый (шокоподобный) коллапс; в отдельных случаях — удлинение интервала Q-T.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — поражения сухожилий (включая тендинит), суставные и мышечные боли;очень редко — разрыв сухожилий (например, ахиллова сухожилия); этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 часов после начала лечения и может носить двусторонний характер, мышечная слабость, имеющая особое значение для больных с бульбарным синдромом; в отдельных случаях — поражения мышц (рабдомиолиз).

Со стороны мочевыделительной системы: редко — повышение уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови; очень редко — ухудшение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов кроветворения: иногда — увеличение числа эозинофилов, уменьшение числа лейкоцитов; редко – нейтропения, тромбоцитопения, что может сопровождаться усилением кровоточивости; очень редко — агранулоцитоз и развитие тяжелых инфекций (стойкое или рецидивирующее повышение температуры тела, ухудшение самочувствия); в отдельных случаях — гемолитическая анемия; панцитопения.

Прочие: иногда — общая слабость; очень редко — лихорадка.

Любая антибиотикотерапия может вызывать изменения микрофлоры, которая в норме присутствует у человека. По этой причине может произойти усиленное размножение бактерий и грибов, устойчивых к применяемому антибиотику, которое в редких случаях может потребовать дополнительного лечения.

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas ae­ruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране.

Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Потеря трудоспособности (инвалидизация) и потенциальные необратимые серьезные побочные реакции, обусловленные приемом фторхинолонов

Применение фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных побочных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента.

Побочные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию, а также побочные эффекты со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания).

Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих побочных реакций отмечалось у пациентов любого возраста или без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных побочных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных побочных реакций.

Метициллин-резистентный золотистый стрептококк

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам.

К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системы, такими как инсульт, тяжелая черепно-­мозговая травма; пациенты, одновременно получающие препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен и другие подобные ему нестероидные противовоспалительные препараты или другие препараты, понижающие порог судорожной готовности, такие как теофиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Псевдомемдранозныи колит

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелая, упорная и/или с кровью, может быть, симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Тендинит и разрыв сухожилий

Редко наблюдаемый тендинит при применении хинолонов, включая левофлоксацин, может приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения и может быть двусторонним. Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита. Риск разрыва сухожилий может повышаться при одновременном приеме глюкокортикостероидов. При подозрении на тендинит следует немедленно прекратить лечение препаратом Левофлоксацин и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов.

У пациентов с нарушениями функции почек суточную дозу следует скорректировать на основании клиренса креатинина.

Применение при воздушно-капельном пути заражения сибирской язвой

Применение левофлоксацина у человека по этому показанию основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащие врачи должны обращаться к национальным и/или международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально фатальные, реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок), далее при применении начальных доз (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Тяжелые буллезные реакции

При приеме левофлоксацина наблюдались случаи тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациент должен немедленно обратиться к врачу и не продолжать лечения до его консультации.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития печеночного некроза, включая развитие фатальной печеночной недостаточности при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд и боли в животе.

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как левофлоксацин экскретируется, главным образом, через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). При лечении пациентов пожилого возраста следует иметь в виду, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Предотвращение развития реакций фотосенсибилизации

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться без особой необходимости сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Суперинфекция

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению нечувствительных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения микрофлоры, которая в норме присутствует у человека. В результате может развиться суперинфекция. Поэтому в ходе лечения обязательно проводить повторную оценку состояния пациента, и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Удлинение интервала QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.

При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врождённого удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому следует с осторожностью применять у них фторхинолоны, включая левофлоксацин (см. разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы», «Побочное действие» и «Передозировка» «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Гипо- и гипергликемия (дисгликемия)

Как и при применении других хинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии, обычно у пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно лечение пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или препаратами инсулина. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы.

У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови (см. раздел «Побочное действие»).

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. Если у пациента появляются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Отмечались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и смертельный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией.

Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется (см. «Побочное действие»).

Психотические реакции

При применении хинолонов, включая левофлоксацин, сообщалось о развитии психотических реакций, которые в очень редких случаях прогрессировали до развития суицидальных мыслей и нарушений поведения с причинением себе вреда (иногда после приема разовой дозы левофлоксацина (см. раздел «Побочное действие»). При развитии таких реакций лечение левофлоксацином следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

Нарушения зрения

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на лабораторные тесты

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицателъным результатам бактериологического диагноза туберкулеза.

Лекарственное взаимодействие

Имеются сообщения о выраженном снижении порога судорожной готовности при одновременном применении хинолонов и веществ, способных, в свою очередь, снижать церебральный порог судорожной готовности. В равной мере это касается также одновременного применения хинолонов и теофиллина.

Действие препарата Левофлоксацин значительно ослабляется при одновременном применении с сукральфатом. То же самое происходит и при одновременном применении магний- или алюминийсодержащих антацидных средств, а также солей железа. Левофлоксацин следует принимать не менее, чем за 2 ч до или через 2 ч после приема этих средств. С карбонатом кальция взаимодействия не выявлено.

При одновременном использовании антагонистов витамина К необходим контроль за свертывающей системой крови.

Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина незначительно замедляется под действием циметидина и пробеницида. Следует отметить, что это взаимодействие практически не имеет никакого клинического значения. Тем не менее, при одновременном применении лекарственных средств типа пробеницида и циметидина, блокирующих определенный путь выведения (канальцевая секреция), лечение левофлоксацином следует проводить с осторожностью. Это касается прежде всего больных с ограниченной функцией почек.

Левофлоксацин незначительно увеличивает период полувыведения циклоспорина.

Прием глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.

Способ применения и дозы

Внутрь. Один или два раза в сутки. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (от 0,5 до 1 стакана).

Препарат можно принимать перед едой или в любое время между приемами пищи, так как прием пищи не влияет на абсорбцию препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема препаратов, содержащих магний и/или алюминий, железо, цинк, или сукральфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Учитывая то, что биодоступность левофлоксацина при приеме препарата Левофлоксацин Эколевид® в таблетках равна 99-100 %, в случае перевода пациента с внутривенной инфузии другими препаратами левофлоксацина, прием таблеток Левофлоксацин Эколевид® следует продолжать в той же дозе, которая применялась при внутривенной инфузии препаратов левофлоксацина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропуск приема одной или нескольких доз препарата

Если случайно пропущен прием препарата, то надо, как можно скорее, принять очередную дозу и далее продолжать принимать препарат Левофлоксацин Эколевид® согласно рекомендованному режиму его дозирования.

Дозировка Левофлоксацина

Препарат принимают внутрь 1 или 2 раза в день. Таблетки не разжевывать и запивать достаточным количество жидкости (от 0,5 до 1 стакана), можно принимать перед едой или между приемами пищи. Дозы определяются характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.

Пациентам с нормальной или умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин.)рекомендуется следующий режим дозирования препарата: синусит: по 500 мг 1 раз в день — 10-14 дней; обострение хронического бронхита: по 250 мг или по 500 мг 1 раз в день — 7-10 дней; внебольничная пневмония: по 500 мг 1-2 раза в день — 7-14 дней. неосложненные инфекции мочевыводящих путей: по 250 мг 1 раз в день — 3 дня; простатит: по 500 мг — 1 раз в день — 28 дней; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит: по 250 мг 1 раз в день — 7-10 дней; инфекции кожи и мягких тканей: по 250 мг 1 раз в день или по 500 мг 1-2 раза в день — 7-14 дней; септицемия/бактериемия: по 250 мг или по 500 мг 1-2 раза в день -10-14 дней; интраабдоминальная инфекция: по 250 мг или по 500 мг 1 раз в день — 7-14 дней (в комбинации с антибактериальными препаратами действующими на анаэробную флору).

Пациентам после гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа не требуется введения дополнительных доз.

Пациентам с нарушением функции печени не требуется специального подбора доз, поскольку левофлоксацин метаболизируется в печени лишь в крайне незначительной мере.

Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом Левофлоксацин рекомендуется продолжать не менее 48-78 часов после нормализации температуры тела или после лабораторно подтвержденного выздоровления.

Левофлоксацин: ступенчатая терапия внебольничной пневмонии у взрослых

В.К. Дуганов
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, Москва
Т

радиционный подход к ведению больных тяжелыми или прогностически неблагоприятными инфекциями нижних дыхательных путей (прежде всего пневмонией) предполагал парентеральное введение антибиотиков на протяжении всего периода госпитализации. При этом в известной степени игнорировалась альтернативная возможность назначения антибиотиков в пероральной лекарственной форме, которые имеют широкий спектр антимикробной активности, привлекательную биодоступность при приеме внутрь и столь же эффективны, как и парентеральные формы антибактериальных препаратов. Впрочем, с появлением новых оральных антибиотиков, характеризующихся превосходным фармакокинетическим профилем и безопасностью, и улучшением наших знаний о фармакодинамических предикторах эффективности антибактериальной терапии стало возможным более частое обращение к назначению антибиотиков внутрь даже при серьезных инфекциях, в т.ч. и дыхательных путей.

Особый интерес при этом представляет концепция т.н. ступенчатой терапии*

, предполагающая двухэтапное применение антибактериальных препаратов: переход с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента и без ущерба конечной эффективности лечения.

Основная идея ступенчатой терапии – очевидные преимущества для больного, врача и лечебного учреждения (сокращение продолжительности госпитального периода и перевод на лечение в домашних условиях, психологически более комфортных; минимизация риска нозокомиальных инфекций; снижение затрат, связанных с меньшей стоимостью оральных антибиотиков, отказ от дополнительных расходов на введение лекарственного средства в парентеральной форме и т.д.) при сохранении высокого качества медицинской помощи – корреспондирует с современными рекомендациями по ведению больных внебольничной пневмонией [3, 4, 5], справедливо подчеркивающими, что в настоящее время оказание высокоэффективной/высококачественной медицинской помощи должно осуществляться наиболее экономичным путем.

Ступенчатая антибактериальная терапия пневмонии была впервые проведена в 1985 г., когда F. Shann et al. [6] c успехом применили у детей Папуа и Новой Гвинеи последовательное назначение хлорамфеникола в парентеральной, а затем и пероральной лекарственных формах. Однако справедливости ради надо сказать, что только спустя два года R. Quintiliani et al. [7] представили научное обоснование этого нового подхода к применению антибактериальных препаратов.

В реализации концепции ступенчатой антибактериальной терапии необходимо учитывать несколько факторов, а именно «фактор больного», «фактор возбудителя» и «фактор антибиотика» [1] – см. таблицу 1.

Очевидно, что ступенчатая антибактериальная терапия – это не просто механическая замена парентерального лекарственного средства на оральное. Прежде всего, с учетом клинической целесообразности, должны быть определены соответствующие сроки этой замены. При этом
основными условиями безопасного перехода на пероральную терапию
должны быть следующие: а) тяжелое состояние пациента с нестабильно гемодинамикой, требующее помещения в ОРИТ, исключает актуальность перехода на прием антибиотика внутрь; б) нормальная гастроинтестинальная абсорбция; в) перевод на пероральный антибиотик должен осуществляться в сроки, когда удается убедительно продемонстрировать адекватный клинический и лабораторный «ответ» на начатую парентеральную (как правило, внутривенную) терапию [5]. Обычно к числу последних относят достижение апирексии, уменьшение кашля и выраженности других респираторных симптомов, существенное снижение количества лейкоцитов периферической крови и т.д. Так, в частности, одними из широко популяризируемых критериев перехода на пероральную антибактериальную терапию респираторных инфекций – J.A. Ramirez, 1995 [8] – являются: уменьшение кашля, других респираторных симптомов; нормальная температура тела при последовательном ее измерении с 8–часовым интервалом; тенденция к нормализации количества лейкоцитов периферической крови; отсутствие нарушений гастроинтестинальной абсорбции.

В целом, основываясь на анализе доступных исследований по оценке эффективности и безопасности ступенчатой терапии инфекций нижних дыхательных путей (прежде всего, внебольничной пневмонии), можно выделить следующие условия перехода на прием антибиотика внутрь:

• достижение клинического улучшения на фоне первоначально проводимой внутривенной антибактериальной терапии;

• отсутствие у больного известных факторов риска неблагоприятного прогноза внебольничной пневмонии: состояние после спленэктомии, хронический алкоголизм, нарушения интеллектуально–мнестического статуса, серьезные отклонения результатов физического/лабораторного обследования – тахипноэ і 30/мин, систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст., гиперпирексия > 38,3 °С, артериальная гипоксемия < 60 мм рт.ст., необходимость проведения искусственной вентиляции легких, метастатические «отсевы» инфекции (абсцесс головного мозга и др.), лейкопения (<4х109/л) или гиперлейкоцитоз (> 30х109/л), почечная недостаточность (остаточный азот мочевины > 20 мг/дл), многодолевая пневмоническая инфильтрация, быстрое прогрессирование очагово–инфильтративных изменений в легких, деструкция легочной ткани, признаки тяжелого течения инфекционного процесса (метаболический ацидоз, септический шок, респираторный дистресс–синдром взрослых и др.).

При этом время перехода с внутривенного на пероральный путь введения антибиотика варьирует, как правило, от 48 до 72 ч. Согласно отдельным публикациям, ближайшие 48 часов представляются оптимальным временным промежутком для принятия решения о переходе на оральный антибиотик [10].

Простую, на первый взгляд, схему ступенчатой антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей порой бывает сложно реализовать, поскольку больной может оказаться в поле зрения врачей различных специальностей (отсюда становится чрезвычайно актуальной максимально широкая популяризация современных рекомендаций по ведению больных внебольничной пневмонией). В этом контексте следует принимать во внимание и возможные особенности кооперации «врач – больной». И, наконец, необходимо учитывать то обстоятельство, что у отдельных больных наблюдается медленное обратное клинико–рентгенологическое развитие заболевания, а значит, до перехода на оральную терапию следует провести анализ возможных причин затяжного течения внебольничной пневмонии.

К настоящему времени, мы располагаем весьма ограниченным числом контролируемых клинических исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность ступенчатой терапии инфекций нижних дыхательных путей (табл. 2). Тем не менее имеющиеся данные служат серьезным аргументом в пользу, по возможности, раннего перехода на пероральный прием антибиотиков в тех случаях, когда на фоне первоначальной внутривенной терапии внебольничной пневмонии достигается адекватный клинический и/или лабораторный «ответ» [3,4,5].

При выборе лекарственного средства для приема внутрь в рамках ступенчатой терапии предпочтение следует отдавать тем антибиотикам, которые демонстрируют идентичный либо близкий к антибиотикам, вводимым парентерально, спектр антимикробной активности. При этом большинство врачей чувствуют себя более комфортно, если переход происходит на оральную форму того же антибиотика (напротив, сам факт, что в ряде случаев соответствующий антибиотик недоступен в пероральной лекарственной форме, может отдалить сроки планируемого «переключения»). Особое значение имеет режим дозирования, корреспондирующий с высокой или, напротив, низкой комплаентностью. Дополнительные преимущества в этой связи приобретают антибиотики, принимаемые 1 или 2 раза в сутки. К числу требований к оральным антибиотикам следует отнести также высокую биодоступность, приемлемый профиль безопасности, минимальный уровень лекарственных взаимодействий.

Всем этим требованиям, особенно в контексте лечения внебольничной пневмонии, наилучшим образом отвечает левофлоксацин

– из числа новых или т.н. респираторных фторхинолонов.

Во–первых, как и другие новые или «респираторные» фторхинолоны (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин), левофлоксацин обладает широким спектром активности в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии, включая Streptococcus pneumoniae

(независимо от их чувствительности к пенициллину и/или макролидам), атипичные возбудители и грамотрицательные бациллы [22].

Во–вторых, левофлоксацин характеризуется привлекательными фармакокинетическими параметрами: практически абсолютная биодоступность при приеме внутрь (і99%); достижение высоких и предсказуемых концентраций в слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий бронхов, альвеолярных макрофагах, полиморфноядерных лейкоцитах, превосходящих концентрацию в сыворотке крови [23, 24].

В–третьих, левофлоксацин доступен в лекарственных формах для внутривенного введения и приема внутрь, назначается 1 раз в сутки.

В–четвертых, левофлоксацин имеет приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с таковым препаратов сравнения. Так, в частности, левофлоксацин характеризуется незначительной фототоксичностью [25], отсутствием серьезных нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы [26], не метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450, а значит, не взаимодействует с варфарином, теофиллином, и в целом характеризуется минимальной степенью лекарственных взаимодействий [27]. При приеме левофлоксацина не установлены удлинение корригированного интервала QT, клинически значимая гепатотоксичность [28]. С момента регистрации левофлоксацина в США в 1997 году (в Японии он применяется с 1993 года) во всем мире накоплен огромный опыт успешного клинического применения данного антибиотика, охватывающий более 150 миллионов больных [29]. Данное обстоятельство представляется особенно важным, поскольку специфические проблемы отдельных фторхинолонов (темафлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин), могли создать всему классу имидж «токсических антибиотиков».

К настоящему времени в ходе хорошо организованных контролируемых исследований получены многочисленные свидетельства близкой или превосходящей клинической и (или) микробиологической эффективности левофлоксацина в сопоставлении с антибиотиками сравнения в рамках ступенчатой терапии внебольничной пневмонии. В ходе одного из них у больных внебольничной пневмонией была изучена клиническая/микробиологическая эффективность и безопасность левофлоксацина, вводимого внутривенно (500 мг 1 раз/сутки) и (или) перорально (500 мг 1 раз в сутки) в сравнении с цефтриаксоном (1,0–2,0 г 1–2 раза /сутки) и (или) цефуроксимом аксетилом (500 мг 2 раза/сутки) [30]. Помимо этого, исходя из конкретной клинической ситуации, больным, рандомизированным в группу «Цефтриаксон ± цефуроксим аксетил», могли назначаться эритромицин или доксициклин. Данное дополнение оказалось весьма актуальным, т.к. по результатам иммуносерологического исследования у значительного числа обследованных больных удалось установить Chlamydia pneumoniae–, Mycoplasma pneumoniae

– и
Legionella pneumophila
–инфекции (соответственно у 101, 41 и 8 больных). В обеих группах продолжительность антибактериальной терапии не превышала 12 дней. При этом 2% больных получали левофлоксацин только в парентеральной лекарственной форме, 61% – внутрь, а 37% – в рамках ступенчатой терапии. В группе сравнения цефалоспорины в парентеральной, пероральной форме и в рамках ступенчатой терапии назначались соответственно в 2%, 50% и 48% случаев.

Сравнительный анализ показал, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии левофлоксацином (назначавшимся в т.ч. и в рамках ступенчатой терапии) оказалась достоверно выше традиционных схем лечения внебольничной пневмонии (цефтриаксон ± цефуроксим аксетил±эритромицин или доксициклин) при сопоставимой частоте нежелательных явлений – 5,8% и 8,5% соответственно. Причем это превосходство никак не было связано с известным преимуществом фторхинолона перед цефалоспоринами в отношении «атипичных» возбудителей (табл. 3).

В еще одном исследовании изучалась сравнительная эффективность левофлоксацина в рамках ступенчатой терапии (500 мг 2 раза/сутки*) и цефтриаксона (4,0 г 1 раз/сутки) у больных с тяжелой внебольничной пневмонией [31]. Свидетельствами исходно тяжелого состояния пациентов являлось сопоставимое в обеих группах «представительство» больных с интегральной оценкой по шкале APACHE II і 15 баллов (21%), а также показатель летальности – 7%. В группе получавших левофлоксацин всем больным внутривенно было введено не менее 4–х доз препарата, и большинство пациентов (87%) со временем перешли на прием антибиотика внутрь.

Полученные данные свидетельствовали о сопоставимой клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина и цефтриаксона в лечении тяжелой внебольничной пневмонии (табл. 4), хотя случаев отмены цефтриаксона ввиду ранней клинической неэффективности было достоверно больше (p=0,05).

Роль и место левофлоксацина в рамках ступенчатой терапии внебольничной пневмонии в сравнении с традиционной терапией были изучены в рамках масштабного канадского исследования (
CAPITAL Study
), включавшего 1743 больных, наблюдавшихся в 20 центрах [32]. Для решения вопроса о месте лечения и способе введения лекарственного средства использовалась известная прогностическая шкала M.J. Fine et al., 1997 [33]. При этом если, согласно этой шкале, итоговая оценка пациента в баллах не превышала 90, то лечение проводилось в домашних условиях с назначением левофлоксацина (500 мг 1 раз/сутки, внутрь) в течение 10 дней. Если же итоговая оценка в баллах составляла 91 и более, то больной госпитализировался, и первоначально левофлоксацин (500 мг 1 раз/сутки) вводился внутривенно (первая доза в течение ближайших 4 ч с момента обращения больного за медицинской помощью). В последующем, по достижении стабильного состояния (способность проглатывать пищу и жидкость, отрицательные результаты посевов крови, температура тела Ј38,0°C, частота дыхания <24/мин, частота сердечных сокращений <100/мин), лечение продолжалось с назначением оральной формы левофлоксацина (500 мг 1 раз/сутки). Поскольку в рамках цитируемого исследования изучалась и возможность минимизации госпитального периода лечения на фоне ступенчатой терапии левофлоксацином, то практически важным представлялось выделение унифицированных критериев выписки больного из стационара: а) критерии, позволяющие «переключиться» на прием антибиотика внутрь; б) число лейкоцитов периферической крови < 12×109/л; в) стабильное течение сопутствующих заболеваний; г) нормальная оксигенация (при дыхании комнатным воздухом SaO2>90%) для больных с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких при pО2>60 мм рт. ст.

Как показал анализ результатов проведенного исследования, не было отмечено достоверных различий в частоте повторных госпитализаций, летальности и качестве жизни (оценочная шкала SF–36) среди больных внебольничной пневмонией, получавших левофлоксацин в рамках ступенчатой терапии или стандартное лечение. Одновременно внедрение ступенчатой терапии левофлоксацином привело к снижению продолжительности пребывания больного в стационаре в среднем на 1,7 дня, уменьшению на 18% койко–дней по данной нозологической форме и сокращению расходов на 1700 $ США (из расчета на одного больного).

И, наконец, недавно были опубликованы результаты еще одного многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного исследования, ставившего своей целью изучить клиническую и микробиологическую эффективность левофлоксацина и цефтриаксона в комбинации с эритромицином у больных внебольничной пневмонией с высоким риском неблагоприятного исхода [34]. Cвидетельством исходно тяжелого состояния больных являлись соответствующие значения итоговой балльной оценки по шкале APACHE II, составившие в группе больных, получавших левофлоксацин, 15,9±6,29, а в группе сравнения – 16,0±6,65.

Больным, получавшим левофлоксацин (n=132), препарат первоначально вводился внутривенно в дозе 500 мг 1 раз/сутки (і 24 ч), а затем прием антибиотика продолжался в пероральной лекарственной форме (500 мг 1 раз/сутки) в течение 7–14 дней. В группе сравнения (n = 137) больным внутривенно или внутримышечно вводился цефтриаксон (1–2 г 1 раз/сутки) и внутривенно эритромицин (500 мг 4 раза/сутки) с последующим переходом на прием внутрь амоксициллина/клавуланата (875 мг 2 раза/сутки) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза/сутки).

Интегральная клиническая (случаи излечения и клинического улучшения) и микробиологическая эффективность оказались сопоставимыми в обеих группах (табл. 5).

Поскольку в большинстве из опубликованных ранее работ анализировались случаи внебольничной пневмонии с низким риском неблагоприятного исхода, то очевидно, что данное исследование представляет уникальную информацию, свидетельствующую, что монотерапия левофлоксацином по крайней мере не уступает по эффективности традиционному комбинированному лечению «цефтриаксон + эритромицин» у категории больных с высокой вероятностью летального исхода.

Как уже говорилось выше, такие свойства левофлоксацина, как возможность введения препарата в парентеральной и оральной лекарственных формах, доказанная клиническая эффективность при лечении инфекций дыхательных путей, практически абсолютная биодоступность, безопасность, отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий, хорошая переносимость при приеме внутрь, длительный интервал дозирования создают образ «идеального» антибиотика для ступенчатой терапии внебольничной пневмонии

. И в проведенных к настоящему времени исследованиях, включавших в т.ч. и больных с тяжелым и (или) прогностически неблагоприятным течением заболевания, были получены убедительные свидетельства превосходящей или, по меньшей мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии левофлоксацином по сравнении с традиционным комбинированным лечением (цефалоспорины + макролиды). Это обстоятельство, а также прекрасный профиль безопасности, подтвержденный многолетней практикой широкого клинического применения, и очевидные экономические преимущества монотерапии объясняют присутствие левофлоксацина в современных схемах лечения внебольничной пневмонии, особенно в условиях стационара (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм ведения больного внебольничной пневмонией (по J.G. Bartlett, 2001, с изменениями) 1 — левофлоксацин и др. (в настоящее время в России только левофлоксацин доступен в парентеральной и оральной лекарственных формах) 2 — цефотаксим или цефтриаксон 3 — эритромицин, кларитромицин или азитромицин (лекарственная форма для внутривенного введения находится на стадии регистрации в Минздраве РФ)
Литература:
1. Fine A., Grossman R., Ost D., Farber B., Cassiere H. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. 1st ed. Berlin:PCI; 1999.

2. Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов. Клиническая фармакология и терапия 1997; 6: 15–24.

3. Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L.A., File T.M. Community–acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26: 811–838.

4. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community–acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31: 347–382.

5. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.F. et al. Canadian guidelines for the initial management of community–acquired pneumonia: an evidence–based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31: 383–421.

6. Shann F., Barker J., Poore P. Chloramphenicol alone versus chloramphenicol plus penicillin for severe pneumonia in children. Lancet 1985; 2: 684–685.

7. Quintiliani R., Cooper B.W., Briceland L.L. et al. Economic impact of streamlining antibiotic administration. Am J Med 1987; 82(suppl 4A): 391–394.

8. Ramirez J.A. Switch therapy in community–acquired pnemonia. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22: 219–223.

9. Nathwani D. Sequential Switch Therapy for Lower respiratory Tract Infections. A European Perspective. Chest 1998; 113: 211–218.

10. Weingarten S.R., Reidinger M.S., Varis G. et al. Identification of low–risk hospitalized patients with pneumonia: implications for early conversion to oral antimicrobial therapy. Chest 1994; 105: 1109–1115.

11. Vogel F., Multicentre Trial Group. Efficacy and tolerance of cefotaxime followed by oral cefixime versus cefotaxime alone in patients with lower respiratory tract infections. Curr Ther res 1994; 55(suppl A): 42–48.

12. Khan F.A., Basir R. Sequential intravenous–oral administration of ciprofloxacin vs ceftazidime in serious bacterial respiratory tract infections. Chest 1989; 96: 528–537.

13. Paladino J., Sperry H., Backes J. et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am J Med 1991; 91: 462–470.

14. Niederman M.S., Bass J.B., Campbell A.M. et al. Guidelines for the initial management of adults with community–acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy: American Thoracic Society, Medical Section of the American Lung Association. Am Rev Pespir Dis 1993; 148: 1418–1426.

15. Brambilla C., Kastanakis S., Knight S. et al. Cefuroxime and cefuroxime axetil versus amoxicillin plus clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur L Clin Microb Infect Dis 1992; 11: 118–124.

16. Feist H. Sequential therapy with IV and oral ofloxacin in lower respiratory tract infections: a comparative study. Infection 1991; 19 (suppl 7):380–383.

17. Khajalia R., Driicek M., Vetter N. A comparative study of ofloxacin and amoxycillin/clavulanate in hospitalized patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (suppl D): 83–91.

18. Ramirez J.A., Srinath L., Ahkee S. et al. Early switch from intravenous to oral cephalosporins in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia. Arch Intern Med 1995; 155: 1273–1276.

19. Gentry L.O., Rodriguez–Gomez G., Kohler R.B. et al. Parenteral followed by oral ofloxacin for nosocomial pneumonia and community–acquired pneumonia requiring hospitalization. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 31–35.

20. Ramirez J.A., Akhee S. Early switch from intravenous antimicrobials to oral clarithromycin in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia [abstract 12.04]. Abstracts of the Third International Conference on Macrolides, Azalides and Streptogramins, Lisbon, Portugal, 1996; 83.

21. Brande P., Vondra V., Vogel F. et al. Sequential therapy with cefuroxime followed cefuroxime axetil in community–acquired pneumonia. Chest 1997; 112: 406–415.

22. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 47: 677–700.

23. Chien S.C., Rogge M.C., Gisclon L.G. et al. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once daily 500–milligram oral or intravenous doses. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2256–2260.

24. Preston S.L., Drusano G.L., Berman A.L. et al. Levofloxacin population pharmacokinetics and a creation of demographic model for prediction of individual drug clearance in patients with serious community–acquired infection. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1098–1104.

25. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352–364.

26. Nau R., Kinzig M., Dreyhaupt T. et al. Kinetics of ofloxacin and its metabolites in cerebrospinal fluid after single intravenous infusion of 400 milligrams of ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1849–1853.

27. Fish D.N., Chow A.T. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 101–119.

28. Owens R., Ambrose P. Clinical use of the fluoroquinolones. Med Clin North Am 2000; 84: 1447–1469.

29. Personal communication: https:// www.infectweb.com/

30. File T.M., Sergeti J., Player R. et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community–acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1965–1972.

31. Norrby S.R., Petermann W., Willcox P.A. et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J Infect Dis 1998; 30: 397–404.

32. Marrie T.J., Lau C.Y., Wheeler S.L. et al. Controlled trial of critical pathway for treatment of community–acquired pneumonia. JAMA 2000; 283: 749–755.

33. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M. et al. A prediction rule to identify low–risk patients with community–acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243–250.

34. Kahn J.B., Wiesinger A., Olson W.H. et al. Levofloxacin vs. ceftriaxone sodium and erythromycin in the treatment of patients with community–acquired pneumonia at high risk of mortality . Abstracts of 7th International Symposium on New Quinolones. Edinburgh, UK, 2001; 45.

35. Bartlett J.G. Respiratory Tract Infections. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.

Левофлоксацин –

Таваник (торговое название)

(Aventis Pharma)

Передозировка

Симптомы передозировки препарата Левофлоксацин проявляются на уровне ЦНС (спутанность сознания, головокружение, нарушения сознания и приступы судорог по типу эпиприпадков). Кроме того, могут отмечаться желудочно-кишечные расстройства (например, тошнота) и эрозивные поражения слизистых оболочек, удлинение интервала Q-T.

Лечение должно быть симптоматическим. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного перитонеального диализа). Специфического антидота не существует.