Фармакологические свойства препарата Цисплатин
Противоопухолевое средство, соединение платины. Механизм действия, вероятно, обусловлен связыванием цисплатина с ДНК клеток с образованием внутри- и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК. В меньшей степени цисплатин ингибирует синтез белка и РНК. Цисплатин не обладает фазовой специфичностью. После в/в введения фармакокинетические параметры цисплатина описываются двухфазной фармакокинетической моделью. Начальная фаза — быстрая, с периодом полувыведения 29–45 мин, за ней следует длительная фаза с периодом полувыведения 2–4 дня. Такая длительность фазы выведения, вероятно, обусловлена высокой степенью связывания с белками. Обычно более 90% цисплатина связано с белками плазмы крови, но при медленном в/в введении этот показатель может быть выше. Выводится преимущественно с мочой. Около 15–25% дозы выводится быстро главным образом в виде неизмененного вещества в первые 2–4 ч и 20–75% — в первые 24 ч. Оставшееся количество связывается с тканями и белками плазмы крови. Цисплатин, по-видимому, накапливается в почках, печени, тонком кишечнике и яичках. Он не проникает через ГЭБ и не выявляется в СМЖ в значительном количестве. Уровень его в СМЖ низкий, хотя значительное количество можно определить в опухолях мозга.
Иммунотерапия
В качестве метода лечения некоторых видов рака легкого иммунотерапия используется относительно недавно. Хотя любое лечение рака может вызывать побочные эффекты, иммунотерапия, как правило, хорошо переносится; отчасти это связано с ее механизмом действия.
Иммунная система постоянно работает, чтобы сохранить наше здоровье. Она распознает такие опасности, как инфекции, вирусы и рост раковых клеток, и борется с ними. Иммунотерапия использует собственную иммунную систему человека для лечения рака.
В марте 2015 года FDA одобрило иммунотерапию ниволумабом для лечения метастатического плоскоклеточного НМРЛ при неэффективности предыдущего лечения. Ниволумаб работает, вмешиваясь в молекулярный «тормоз», известный как PD-1, который предотвращает поражение опухоли иммунной системой организма.
В 2016 году FDA одобрило новый иммунный препарат пембролизумаб для лечения распространенного НМРЛ в качестве первой линии терапии. Его терапевтическая активность аналогична терапевтической активности ниволумаба. Пациентам проводится анализ на наличие белка PDL-1 и, если он выявляется в достаточном количестве, это является критерием для назначения упомянутых препаратов.
Применение препарата Цисплатин
При применении в качестве монотерапии у детей и взрослых дозы и схема введения следующие: 50–100 мг/м2 поверхности тела в виде однократной инфузии в течение 6–8 ч каждые 3–4 нед; в/в или медленное вливание 15–20 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 нед. Дозу следует снизить у больных с угнетенной функцией костного мозга. Повторные курсы введения цисплатина не следует начинать до тех пор, пока:
- а) уровень креатинина в сыворотке крови не снизится до 140 мкмоль/л; уровень мочевины в плазме крови не снизится до 9 ммоль/л.
- б) количество форменных элементов в периферической крови не достигнет приемлемого уровня (тромбоцитов более 100 000 в 1 мм3, лейкоцитов — более 4000 в 1 мм3).
Следует провести базальную аудиограмму и периодически обследовать больных в целях определения остроты слуха. Следует проводить адекватную гидратацию больных до и в течение 24 ч после введения цисплатина для обеспечения адекватного диуреза и снижения нефротоксичности. Гидратация может быть достигнута путем в/в вливания 2 л р-ра 5% глюкозы с добавлением 1/2–1/3 объема 0,9% р-ра натрия хлорида в течение 2–4 ч. Необходимое количество цисплатина для инъекции следует добавить к 1 л 0,9% р-ра натрия хлорида и вливать на протяжении необходимого времени. Важно поддерживать адекватную гидратацию и диурез в течение 24 ч после вливания цисплатина. Этого можно достичь введением 1–2 л 0,9% р-ра натрия хлорида или смеси глюкозы и 0,9% р-ра натрия хлорида в течение 6–12 ч. Цисплатин обычно используют в комбинированной терапии со следующими цитотоксическими препаратами: при лечении рака яичка — винбластин, блеомицин, актиномицин; при лечении рака яичника — циклофосфамид, доксорубицин, гексаметилмеламин, фторурацил; при лечении рака головы и шеи — блеомицин и метотрексат. Дозу устанавливают в соответствии с используемой схемой химиотерапии.
Какие препараты применяются для химиотерапии при раке легких?
Существуют два основных типа рака легкого: немелкоклеточный (наиболее распространенный, на него приходится 80–85%) и мелкоклеточный (10–15%). Подходы к их лечению различаются.При немелкоклеточном раке легкого чаще всего назначают препараты платины – цисплатин или карбоплатин – в сочетании с одним из следующих препаратов: гемцитабин, винорелбин, доцетаксел (Таксотер), паклитаксел (Таксол), пеметрексед, этопозид. Иногда схема не включает препараты платины, применяют гемцитабин в сочетании с винорелбином или паклитакселом.
Обычно используют комбинацию из двух препаратов. Исследования показали, что добавление третьего препарата практически не улучшает результат, но вызывает слишком сильные побочные эффекты. Если состояние здоровья больного настолько плохое, что он не может перенести два препарата, назначают только один препарат.
Если раковые клетки имеют определенные молекулярно-генетические характеристики, к химиотерапии добавляют таргетные препараты: бевацизумаб (Авастин), рамуцирумаб (Цирамза) или нецитумумаб (Портразза). Некоторым пациентам назначают иммунотерапию.
Побочные эффекты препарата Цисплатин
Со стороны мочевыделительной системы — кумулятивная, дозозависимая почечная недостаточность является основным фактором токсичности, ограничивающим дозу цисплатина. Наиболее часто отмечается уменьшение клубочковой фильтрации, проявляющееся повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Адекватная гидратация до и после лечения может уменьшить выраженность проявлений нефротоксичности. Со стороны системы кроветворения — гематологическая токсичность также является дозозависимой и кумулятивной. Наименьшее количество тромбоцитов и лейкоцитов обычно отмечается между 18-м и 32-м днем и возвращается к исходному уровню у большинства больных через 39 дней. Лейкопения и тромбоцитопения более выражены при применении цисплатина в дозах, превышающих 50 мг/м2. Последующие курсы цисплатина не следует начинать, пока уровень тромбоцитов не превысит 100 000 в 1 мм3, а уровень лейкоцитов — 4000 в 1 мм3. У значительного числа больных отмечают анемию (снижение гемоглобина более чем на 2 г%) — обычно после нескольких курсов лечения. В тяжелых случаях может потребоваться переливание эритромассы. Терапия цисплатином может вызывать развитие гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса. Последующие курсы лечения цисплатином могут вызвать усиление гемолиза у предрасположенных к этому пациентов. Со стороны системы пищеварения — тошнота и рвота развиваются почти у всех больных, получающих лечение цисплатином, в отдельных случаях настолько выражены, что возникает необходимость в снижении дозы или прекращении лечения. Отмечалось повышение активности АсАТ и ЩФ с клиническими признаками токсического действия на печень. Со стороны ЦНС и органов чувств — кумулятивная ототоксичность развивается в основном при применении в высоких дозах. Часто наблюдаемые признаки ототоксичности — ощущение шума в ушах или снижение слуха. Шум в ушах обычно продолжается от нескольких часов до 1 нед после прекращения терапии. Потеря слуха может быть одно- или двусторонней в диапазоне 40 000–8000 Гц (у 10–30% пациентов). Частота и тяжесть такого поражения слуха повышаются при повторных курсах и могут быть необратимыми. Периферические нейропатии проявляются парестезиями по типу чулок и перчаток, арефлексией и утратой вибрационной чувствительности, особенно в тех случаях, когда цисплатин назначают в высоких дозах или чаще, чем рекомендовано. Эти нейропатии могут быть необратимыми. Сообщалось о развитии неврита зрительного нерва после применения цисплатина. При длительной терапии возможно также возникновение миастенического синдрома и судорог (при развитии таких явлений следует отменить цисплатин). Влияние на гомеостаз: гипомагнезиемия и гипокальциемия могут возникать и проявляться мышечной возбудимостью или спазмами, тремором, карпопедальными спазмами и/или тетанией. Может развиваться гиперурикемия, особенно при применении доз, превышающих 50 мг/м2. Пик уровня мочевой кислоты отмечается через 3–5 дней после применения цисплатина. Аллергические реакции — анафилактоидные реакции, проявляющиеся преимущественно отеком лица, головокружением, тахикардией, кожными высыпаниями и артериальной гипотензией. Реакции обычно развиваются в течение нескольких минут после введения цисплатина, для их устранения в/в вводят эпинефрин, ГКС и/или антигистаминные средства.
Как пациента готовят к лечению?
Во время подготовки к химиотерапии при раке легких нужно сдать общий и биохимический анализы крови, в дальнейшем их придется пересдавать перед каждым циклом.
В настоящее время существуют молекулярно-генетические исследования, которые помогают определить оптимальные сочетания препаратов для каждого пациента, назначить персонализированную химиотерапию. Такие анализы доступны для пациентов из России. Они помогают повысить эффективность химиотерапии, подобрать подходящее лечение, если химиопрепараты перестали работать.
Особые указания по применению препарата Цисплатин
Лечение цисплатином может осуществлять только врач, имеющий опыт проведения химиотерапии. Для снижения риска нефротоксичности следует проводить гидратацию больных до, во время и после терапии. Перед началом лечения, а затем перед введением последующих доз необходимо контролировать следующие параметры: функцию почек, включая уровень клубочковой фильтрации, азота мочевины, креатинина в крови; водно-электролитный баланс для выявления гипермагнезиемии и гиперкальциемии; функцию слуха; количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; функцию печени и неврологический статус. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени и почек. Больные, получающие цисплатин, должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления возможных анафилактоидных реакцией; для лечения такого рода реакций всегда должны быть в наличии лекарственные средства и необходимое оборудование. Риск развития анафилактоидных реакций повышен у пациентов с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниями. У детей вероятность развития ототоксичности выше, чем у взрослых. Цисплатин обладает мутагенным, тератогенным и эмбриотоксическим эффектом. Цисплатин женщинам репродуктивного возраста следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает риск такой терапии, пациентки в этом случае должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность наступила во время применения цисплатина, пациентку следует проинформировать о возможном вредном воздействии на плод.
Результаты
В процессе терапии пациентка с определенной периодичностью проходит диагностику, чтобы врачи оценили ответ опухоли на лечение и спрогнозировали дальнейшие действия. Для этого используют лучевые методы обследований.
- Полный ответ опухоли фиксируют, если новообразование полностью исчезло.
- Частичный ответ — если опухоль уменьшилась наполовину и более, а признаки прогрессирования отсутствуют.
- Стабилизация — новообразование стабилизируется в определенном состоянии, не уменьшаясь и не прогрессируя.
- Прогрессирование — опухоль не реагирует на терапию и увеличивается, либо возникает новый очаг болезни.
Специалисты онкоцентра сделают все возможное, чтобы улучшить состояние больной на любой стадии болезни, добиться полного ответа и устойчивой ремиссии.
Можно ли перенести курс химиотерапии комфортно?
Химиопрепараты могут повреждать не только опухолевые, но и здоровые клетки, из-за этого возникают побочные эффекты. Последние зависят от вида и дозы препарата, индивидуальной реакции пациента.
Наиболее распространенные последствия химиотерапии при раке легких: усталость, разбитость, потеря аппетита, снижение веса, повышенная кровоточивость, снижение иммунитета и повышенный риск инфекций, выпадение волос, диарея, запоры.
Для того чтобы снизить риск побочных эффектов, важно правильно оценить состояние пациента, подобрать дозировки и режим введения препаратов. Существует поддерживающая терапия, которая помогает справиться с симптомами, перенести курс химиотерапиикомфортно.
Большинство побочных эффектов носит временный характер, они проходят вскоре после завершения лечения. Но некоторые могут сохраняться в течение длительного времени.
Стоит до начала лечения поговорить с врачом, спросить, какие побочные эффекты могут возникнуть в вашем случае, как их предотвратить, как с ними бороться, при каких симптомах нужно срочно обратиться в клинику.
