Таблица. Наличие энзалутамида в льготных перечнях

Кстанди (Xtandi)

Влияние других препаратов на энзалутамид

Ингибиторы
CYP2C8
Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального применения сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Сmах энзалутамида уменьшилась на 18%. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 77%, в то время как Сmax снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день.

Ингибиторы
CYP3A4
Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Сmax не изменилась. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, AUC увеличилась на 27%, тогда как Сmax снова осталась без изменений.

При совместном применении энзалутамида с ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.

Индукторы
CYP2C8 иCYP3A4
После приема внутрь умеренного индуктора CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг один раз в сутки) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида и активного метаболита снижалась на 37 %, в то время как Сmax оставалась неизмененной.

При одновременном применении энзалутамида с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекции дозы не требуется.

Влияние энзалутамида на другие препараты

Индукция ферментов

Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP1C19 и уридин-5′-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р- гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1В1 (ОАТР1В1).

Исследования in
vivo
показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у пациентов с раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT1A1. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг один раз в день) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно (75 мг/м2 в/в каждые 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12% [среднее геометрическое отношение (СТО) = 0,882 (90% ДИ: 0.767, 1.02)], тогда как Сmах снизилась на 4% [СГО =0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11)].

Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.

К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:

— анальгетики (например, фентанил, трамадол)

— антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)

— противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)

— антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

— нейролептики (например, галоперидол)

— антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)

— бега-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)

— блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

— сердечные гликозиды (например, дигоксин)

— кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)

— антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)

— снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)

— иммуносупрессанты (например, такролимус)

— ингибиторы протонной помпы (например, омепразол)

— статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)

— тиреоидные средства (например, левотироксин)

Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида. хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.

Субстраты
CYP2C8 иCYP1A2
Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или Сmах кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время как Сmах снизилась на 18%. AUC и Сmах кофеина снизились на 11% и 4% соответственно. Если субстраты CYP2C8 или CYP1A2 применяют совместно с энзалутамидом, коррекция дозы не требуется.

Субстраты Р-гликопротеина

Данные in
vitro
показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера Р-гликопротеина. Действие энзалутамида на субстраты Р-гликопротеина ш
vivo
не оценивали, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором Р-гликопротеина через активацию ядерного прегнан-рецептора (прегнан-Х- рецептор). Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин), при одновременном применении с энзалутамидом следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.

Субстраты белков резистентности рака молочной железы
(BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2(MRP2), транспортеры органических анионов человека 3 типа (ОАТЗ) и транспортера органических катионов человека 1 (ОСТ1)
На основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (ОАТЗ) и транспортеров органических катионов человека 1 (ОСТ1) (системного). Теоретически, индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.

Препараты, удлиняющие интервал
QT
В связи с тем, что андрогендепривационная терапия может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение Кстанди вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др.

Влияние пищи на прием энзалутамида

Прием пищи не имеет клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применяли независимо от приема пищи.

Таблица. Наличие энзалутамида в льготных перечнях

Краткий правовой статус

Лекарственный препарат с торговым наименованием Кстанди® и международным непатентованным наименованием энзалутамид.

Показания[1] к применению Кстанди®:

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

Фармакотерапевтическая группа: антиандроген

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

КОД АТХ L02BB04

Номер РУ: ЛП-003605 от 04.05.2016 (переоформление 05.06.2017.)

В Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-X) Злокачественное новообразование предстательной железы имеют код С61.

Владелец регистрационного удостоверения: Астеллас Фарма Юроп Б.В.

Прямым правовым основанием для получения энзалутамида амбулаторно является наличие у пациента онкологического заболевания согласно Постановлению Правительства Российской Федерации от 30 июля 1994 г. N 890.

В этом же Постановлении Правительства РФ перечислены перечни групп населения и категории заболеваний, среди которых содержится указание на то, что инвалиды I и II неработающей группы, а также дети-инвалиды до 18 лет и некоторые другие группы населения получают все необходимые лекарства бесплатно, а инвалиды II и III групп, признанные в установленном порядке безработными, с 50% скидкой.

Существует два стандарта помощи больным со злокачественным новообразованием предстательной железы:

Приказ Минздравсоцразвития РФ от 08.07.2005 N 445 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным злокачественным новообразованием предстательной железы» (амбулаторно-поликлиническая помощь, начальная стадия);

Приказ Минздравсоцразвития РФ от 01.12.2005 N 737 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным со злокачественным новообразованием предстательной железы» (стационарная помощь, первичный процесс).

Данные приказы опубликованы не были, их нормативно-правовая сила спорна. Поскольку метастатический кастрационно-резистентный рак нельзя считать начальной стадией и даже первичным процессом, приведенны стандарты не распространяются, на те стадии болезни, когда применяется энзалутамид.

В приведенные стандарты энзалутамид не входит.

Поскольку в стандартах его нет, наиболее реальной возможностью получать его амбулаторно и в стационарах следует считать решение врачебной комиссии согласно ч. 5. Ст. 37 ФЗ РФ № 323 от 22.11.2011. «Об основах охраны здоровья граждан в РФ».

Заявления о защите прав

Для реализации своего конституционного права на лекарственное обеспечение энзалутамидом граждане пишут заявление сначала главному врачу, затем, если право не восстановлено, прокурору примерно следующего содержания:

Главному врачу онкологического диспансера

От Иванова Ивана Ивановича,

проживающего по адресу: г._____, ул. Ивановская, д. Х

Заявление об устранении нарушения права на обеспечение

Лекарством энзалутамид бесплатно

12.05.2017 года я обратился в Поликлинику № Х г. Москвы за медицинской помощью в связи с плохим самочувствием. После назначенных врачом исследований и обследования мне был поставлен ряд диагнозов и назначено лечение, которое мне не помогло в течение двух месяцев. Мое состояние ухудшалось, я понимал, что меня лечат от чего другого. После этого я обратился в НЦ онкологии им. Блохина в г. Москва, где мне был поставлен диагноз Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, и для его лечения был назначен ряд лекарственных препаратов, включая энзалутамид.

19.07.2017 года я обратился в онкологический диспансер № Х за помощью, в частности, для назначения мне этого лекарства. Однако мой лечащий врач, не отрицая эффективности этого лекарства, сказал, что не может мне его выписать, так как оно дорогое, и диспансер не может себе этого позволить. Я понимаю, что у лечащего врача и диспансера есть свои проблемы, однако для меня важны и мое здоровье, и мои права.

Как следует из научных данных[2]:

«Энзалутамид является ингибитором АР нового поколения, обладая в четыре раза большим аффинитетом к АР, чем бикалутамид. В отличие от других антиандрогенов энзалутамид не только препятствует связыванию тестостерона с АР, но и блокирует транслокацию АР в ядро и активацию транскрипции [156].

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 3 фазы AFFIRM, включившем 1199 больных мКРРПЖ, получавших предшествующую терапию доцетакселом, было продемонстрировано статистически достоверное увеличение ОВ в группе энзалутамида по сравнению с плацебо – медиана ОВ составила 18,4 против 13,6 месяца…»

Поэтому я считаю случившееся грубым нарушением моих прав на необходимую медицинскую помощь, и готова за них бороться.

Так как я имею онкологическое заболевание, то все лекарства я вправе получить бесплатно согласно Постановлению Правительства Российской Федерации от 30 июля 1994 г. N 890.

Исходя из этого постановления, необходимое мне лекарство субъект РФ обязан предоставить мне за счет своих средств.

Согласно общим нормам права в соответствии с ч.1 ст. 41 Конституции РФ «Медицинская помощь в государственных и муниципальных учреждениях здравоохранения оказывается гражданам бесплатно за счет бюджетных, страховых и иных поступлений». Медицинскую помощь без необходимых лекарств нельзя считать помощью.

Источниками права на бесплатную медицинскую помощь так же являются:

ч. 1 ст. 25 Всеобщей декларации прав человека, принятой 10 декабря 1948 года Генеральной Ассамблеей ООН;

ст. 33 Хартии социальных прав и гарантий граждан независимых государств, одобренной в городе Санкт-Петербурге 29 октября 1994 года на 5-ом пленарном заседании Межпарламентской Ассамблеи государств-участников СНГ.

Таким образом, имеется не одно, а совокупность правовых норм, на основе которых субъект РФ обязан обеспечить меня необходимым мне лекарством бесплатно. Поскольку же лекарственное обеспечение является частью медицинской помощи, и в то же время моим правом, от которого зависит мои жизнь и здоровье, то необеспечение меня препаратом следует расценивать в отношении бездействия конкретных должностных лиц, как халатность, что является преступлением по ст. 293 УК РФ, а действия моего лечащего врача, обязанного выписать мне необходимое лекарство, но не делающего этого, я считаю еще и оставлением меня в опасности – ст. 125 УК РФ.

С 1 января 2022 года энзалутамид входит в перечень ЖНВЛП.

На основании изложенного ПРОШУ:

Назначить и обеспечить меня препаратом энзалутамид;

В случае невыполнения указанного, мне остается обратиться за защитой своих прав в правоохранительные органы.

Дата. Подпись.

Прокурору г. N

Следственный комитет Х р-на по г. Москва

От Иванова Ивана Ивановича,

проживающего по адресу: Москва, ул. Ивановская, д. Х

Заявление об устранении нарушения права на обеспечение

лекарством энзалутамид бесплатно

19.07.2017 года я обратился в онкологический диспансер № Х за помощью, в частности, для назначения мне лекарства энзалутамид. Однако мой лечащий врач, не отрицая эффективности этого лекарства, сказал, что не может мне его выписать, так как оно дорогое, и диспансер не может себе этого позволить. Я понимаю, что у лечащего врача и диспансера есть свои проблемы, однако для меня важны и мое здоровье, и мои права. Поэтому я считаю случившееся грубым нарушением моих прав на необходимую медицинскую помощь, и готов за них бороться.

Я обратился с заявлением к главному врачу диспансера, но ответа на свое обращение не получил, что я расцениваю, как отказ в оказании мне медицинской помощи.

Тогда я написал в Департамент здравоохранения Москвы, однако получил отказ в связи с тем, что якобы бы мне лечащим врачом уже назначено все необходимое лечение.

Поэтому я обратился в Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина, где получил заключение, что мне показан энзалутамид для достижения наилучших результатов лечения. Указанный центр является ведущим научным учреждением России в сфере онкологии.

Однако в онкодиспансере мне сказали, что мнение сторонних организаций, даже профессуры, их не интересует.

Я считаю это грубым нарушением моих прав на необходимую медицинскую помощь, и даже права на жизнь.

Так как я имею онкологическое заболевание, то все лекарства я вправе получить бесплатно согласно Постановлению Правительства Российской Федерации от 30 июля 1994 г. N 890.

Исходя из этого постановления, необходимое мне лекарство субъект РФ обязан предоставить мне за счет своих средств.

Согласно общим нормам права в соответствии с ч.1 ст. 41 Конституции РФ «Медицинская помощь в государственных и муниципальных учреждениях здравоохранения оказывается гражданам бесплатно за счет бюджетных, страховых и иных поступлений». Медицинскую помощь без необходимых лекарств нельзя считать помощью.

Источниками права на бесплатную медицинскую помощь так же являются:

ч. 1 ст. 25 Всеобщей декларации прав человека, принятой 10 декабря 1948 года Генеральной Ассамблеей ООН;

ст. 33 Хартии социальных прав и гарантий граждан независимых государств, одобренной в городе Санкт-Петербурге 29 октября 1994 года на 5-ом пленарном заседании Межпарламентской Ассамблеи государств-участников СНГ.

Таким образом, имеется не одно, а совокупность правовых норм, на основе которых субъект РФ обязан обеспечить меня необходимым мне лекарством бесплатно. Поскольку же лекарственное обеспечение является частью медицинской помощи, и в то же время моим правом, от которого зависит мои жизнь и здоровье, то необеспечение меня препаратом следует расценивать в отношении бездействия конкретных должностных лиц, как халатность, что является преступлением по ст. 293 УК РФ, а действия моего лечащего врача, обязанного выписать мне необходимое лекарство, но не делающего этого, я считаю еще и оставлением меня в опасности – ст. 125 УК РФ.

С 1 января 2022 года энзалутамид входит в перечень ЖНВЛП.

На основании изложенного

ПРОШУ:

Принять меры к обеспечению меня медицинской помощью, включая лекарственное обеспечение энзалутамидом, бесплатно в необходимом (назначенном мне) объеме, для чего:

1. Вынести представление на имя Руководителя Департамента здравоохранения Москвы об устранении нарушенного права на оказание мне медицинской помощи.
2. В случае отказа от обеспечения меня энзалутамидом, возбудить уголовное дело по ст. 293 УК РФ против Руководителя Департамента здравоохранения Москвы вследствие грубого нарушения моего права на медицинскую помощь.

Дата. Подпись.

[1] https://www.grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=88e5f292-ca64-43a2-82db-41b38f102d8e&t=3faf2a74-8f78-42ca-90e6-60f544cc7a65

[2] https://konf.x-pdf.ru/18meditsina/660721-1-sovremennie-vozmozhnosti-lekarstvennogo-lecheniya-kastracionno-rezistentnogo-raka-predstatelnoy-zhelezi.php