Фармакологическое действие
Метронидазол является противопротозойным и антибактериальным средством широкого спектра действия.
Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. B.fragilis, B.distasonis, B.ovatus, B.thetaiotaomicron, B.vulgatus), Fusоbacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.).
К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.
Использование комбинации метронидазола и миконазола в коррекции дисбиоза влагалища
Введение
Одной из самых частых жалоб при обращении женщин к гинекологу являются патологические выделения из половых путей (бели). Причиной патологических выделений из влагалища может быть целый ряд заболеваний и состояний [1]. По данным разных исследователей, в 22–50% случаев бели являются симптомом бактериального вагиноза (БВ) [2]. БВ — это невоспалительное заболевание влагалища, связанное с изменением его микрофлоры. Подобное состояние чрезвычайно широко распространено среди женщин фертильного возраста (20–45 лет), встречаемость его в этой группе достигает 80%, т. е. из 10 женщин 8 переносят БВ хотя бы 1 раз в жизни. Заболевание не представляет опасности для самой пациентки, но может негативно сказаться на ее репродуктивной функции. БВ нередко становится причиной выкидышей, внутриутробной инфекции плода, осложнений после родов, абортов и инвазивных вмешательств на половых органах. К настоящему времени стало известно, что микробиоценоз влагалища — динамическая и гораздо более сложная экосистема, чем считали ранее. Состояние микрофлоры генитальной области самым серьезным образом влияет на здоровье женщины в целом [2]. Впервые в 1892 г. Додерляйн представил описания и изображения вагинальной бациллы, впоследствии названной его именем, и разделил бактериальные сообщества половых путей женщин на «нормальные» (с преобладанием вагинальных молочнокислых палочек) и «ненормальные» (содержащие другие многочисленные организмы, часто стрептококки или стафилококки) [2]. Известно, что в норме влагалище заселяют лактобактерии, расщепляющие гликоген, которым богаты клетки влагалищного эпителия, с образованием молочной кислоты. Таким образом, в нижних половых путях женщины постоянно поддерживается кислая среда, препятствующая закреплению и росту патогенной микрофлоры. Для поддержания нормальных условий и защитной функции влагалища необходимо большое количество лактобактерий, поэтому их доля в его биоценозе составляет 95–98%. В силу различных причин, перечисленных ниже, происходят вытеснение молочнокислых палочек и их замещение другими микроорганизмами. Подобная ситуация облегчает заселение влагалища патогенными микроорганизмами — возбудителями инфекций, передающихся половым путем, но в большинстве случаев происходит смена на неспецифическую микрофлору. К ней относятся бактерии, обитающие на коже промежности, перианальных складок, в нижнем отделе мочеиспускательного канала. Они беспрепятственно занимают новую среду обитания, интенсивно размножаются, но выполнять функции нормальной микрофлоры не могут. Их ферментная система отличается от таковой лактобактерий и не расщепляет гликоген с образованием молочной кислоты. Неспецифическая микрофлора вызывает ряд нарушений в обменных и иммунных процессах влагалища в целом. Снижается уровень выработки защитного иммуноглобулина А, который препятствует закреплению на влагалищном эпителии патогенных агентов. Эпителиальные клетки частично адсорбируют на своей поверхности условно-патогенные бактерии и усиленно слущиваются, с чем связывают появление выделений при БВ. Замещают лактобактерии в основном анаэробы — бактерии, функционирующие без доступа кислорода. Некоторые из продуктов их метаболизма — летучие жирные кислоты и аминокислоты — расщепляются во влагалище до летучих аминов, которые имеют характерный рыбный запах. Описанные изменения приводят к смещению рН влагалища от кислых значений к щелочным. Это влечет за собой прогрессирующие изменения в белковом, углеводном, минеральном и липидном обмене клеток эпителия. Усиливаются их продукция и выработка слизи, что клинически проявляется как обильные выделения — основной признак БВ. Следует отметить, что воспалительной реакции в стенках влагалища нет, и все изменения носят лишь функциональный характер. В настоящее время подробное изучение культуральных и биохимических свойств представителей влагалищного биоптата привело к трансформации знаний о вариантах нарушений нормоценоза влагалища и его инфекционной патологии [3]. Итак, БВ не относится к половым инфекциям
и не имеет единого возбудителя, поэтому его иначе называют «неспецифический вагиноз». Первопричиной становится изменение влагалищной среды, которое влечет за собой нарушения микробиоценоза. Микрофлора, приходящая на смену лактобактериям, может быть различной и чаще всего представлена ассоциациями условно-патогенных бактерий. Среди них выделяют следующие группы: бактероиды; пептококки; пептострептококки; мегасферы; лептотрихии; атопобиум; гарднереллы; микоплазмы. Также стоит отметить, что нарушения микроценоза влагалища встречаются у 45–86% больных гинекологических стационаров и приводят к инфекционным осложнениям после хирургических вмешательств на органах малого таза, способствуют возникновению заболеваний внутренних органов. Повреждая биологический барьер, они увеличивают в несколько раз вероятность инфицирования возбудителями, передаваемыми половым путем. Рост лактобактерий, как правило, избыточен — их количество во влагалищном секрете достигает 1010 на 1 мл. Однако комфортные условия для их размножения возникают лишь после влияния определенных факторов внешней или внутренней среды организма [4].
Основные причины возникновения БВ можно разделить на 2 большие группы.
Внутренние (эндогенные): нарушение гормонального баланса с преобладанием прогестерона; атрофия слизистой оболочки влагалища; кишечный дисбиоз; иммунные нарушения в организме. Внешние (экзогенные): длительное лечение антибиотиками; лекарственная иммуносупрессия (прием цитостатиков, глюкокортикоидов); лучевая терапия опухолей; инородные предметы во влагалище (гигиенические тампоны, пессарии, противозачаточные диафрагмы, кольца); применение спермицидов, частое спринцевание; несоблюдение правил личной гигиены. Все перечисленные факторы тем или иным способом нарушают нормальное функционирование слизистой влагалища или вызывают гибель большого количества лактобактерий. Таким образом, освобождается ниша для условно-патогенной микрофлоры, и она немедленно ее занимает. Несмотря на то, что заболевание не относится к половым инфекциям, зачастую его возникновение связано с половым актом, особенно при смене партнера. Признаки БВ у женщин развиваются в среднем через сутки после полового акта без барьерного метода контрацепции. Если причиной болезни послужили прием антибиотиков и других лекарственных препаратов, изменение гормонального фона (климакс), то симптомы БВ развиваются независимо от половой жизни. Согласно современным представлениям, одно из ключевых звеньев патогенеза БВ — способность этиологически значимых бактерий образовывать биопленки [2]. Биопленка — это микробное сообщество, в котором клетки прикреплены к какой-либо поверхности и/или друг к другу и заключены в межбактериальный матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ; бактерии в биопленках имеют измененные физиологические свойства [5]. Микрофлора биопленки более устойчива к воздействию неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы по сравнению со свободно плавающими (планктонными) бактериями. В таких условиях бактерии устойчивы к воздействию ультрафиолетового излучения, дегидратации и вирусам, антибиотикам и факторам иммунной защиты. Фактором устойчивости биопленок является слизисто-полимерный слой, вырабатываемый сразу после адгезии и включающий липополисахариды, протеогликаны, гликопротеиды, эндополисахариды, аналогичные веществу клеточной стенки, гликокаликса и капсул бактерий [5]. Результаты недавних исследований показывают, что БВ существует как полимикробная биопленочная инфекция [6, 7]. Полагают, что Gardnerella vaginalis
первыми прикрепляются к вагинальному эпителию и затем служат «каркасом» для прикрепления других бактерий. Р. Alveset al. [8] выделили 30 видов бактерий, ассоциированных с БВ, и в модельных экспериментах охарактеризовали их вирулентность, определяемую как высокая адгезия, цитотоксичность, а также предрасположенность формировать биопленки. Было показано, что большинство ассоциированных с БВ бактерий имели тенденцию расти как биопленки, однако самую высокую вирулентность имели G. vaginalis (60–90%), меньшую —
Atopobium vaginae.
Диагноз БВ устанавливается после сбора анамнеза пациентки, изучения ее жалоб, осмотра на гинекологическом кресле и получения данных лабораторных исследований. В пользу БВ говорят: возраст — чаще всего болеют сексуально активные женщины репродуктивного возраста; взаимосвязь со сменой партнера, лечением других заболеваний, оперативным вмешательством; средняя или легкая степень выраженности клинических признаков болезни. При осмотре доктор оценивает состояние влагалища, шейки матки, наружных половых органов. При неспецифических изменениях слизистая оболочка розового цвета, не воспалена, неравномерно покрыта выделениями. При остром БВ они бело-серые, с неприятным запахом. Если заболевание перешло в хроническую стадию и длится несколько лет, то выделения меняют свой цвет на желтовато-зеленый, становятся более густыми, тягучими, напоминают творог или имеют пенистый вид. Во время осмотра гинеколог измеряет рН влагалища индикаторной полоской: при БВ значение его выше 4,8–5,0. Также стоит отметить критерии Ньюджента — одну из основных систем диагностики БВ, которая, однако, в свете новых данных о «безлактобациллярном» типе вагинальной микрофлоры имеет недостатки. Так, для характеристики микробиоты оценивают количество лактобацилл относительно БВ — ассоциированных бактериальных морфотипов. Действительно, женщины с преобладанием
Lactobacillus spp
. в вагинальном биоптате не имеют БВ. Однако и вывод о том, что небольшое количество лактобацилл или их отсутствие однозначно подтверждает наличие БВ, неверен [2]. Лабораторная диагностика БВ заключается в микроскопии окрашенных мазков из влагалища. В них обнаруживаются ключевые клетки — эпителиоциты слизистой оболочки с адгезированными на их поверхности микробными телами. Клетка приобретает зернистый вид, ее границы становятся нечеткими, пунктирными. Также при микроскопии устанавливается резкое снижение количества лактобактерий, вплоть до полного исчезновения из популяции [2, 9, 10]. Вместо них обнаруживается неспецифическая микрофлора: единичные кокки, стрептококки, мелкие палочки. Бактериологический посев выделений проводится в редких случаях, когда необходимо точно установить состав измененной микрофлоры. В настоящее время «золотым» стандартом диагностики БВ является полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Лечение БВ
Известно, что бактерии в биопленках отвечают на антибиотикотерапию иначе, чем планктонные бактерии, т. к. межклеточный матрикс биопленки может связывать или не пропускать, и/или инактивировать антибиотики [7, 8]. В связи с этим формирование биопленок при БВ рассматривается в качестве одной из основных причин персистирующего и рецидивирующего БВ [7, 8]. Поиск препаратов, способных проникать в биопленки и разрушать их, представляется актуальной задачей. Данные in vitro
свидетельствуют о способности лактобацилл эффективно разрушать биопленки [7], что позволяет рассматривать сочетание антибактериальных препаратов с пробиотиками как перспективный подход к лечению БВ. Для лечения БВ рекомендованы следующие схемы: Европейские рекомендации по ведению пациенток с патологическими выделениями из влагалища, изданные Международным союзом по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем, — IUSTI (International Union against Sexually Transmitted Infections)/ВОЗ в 2011 г.: метронидазол (гель 0,75%) 5 г интравагинально в течение 5 дней или клиндамицин (крем 2%) 5 г интравагинально перед сном в течение 7 дней, или клиндамицин per os 300 мг 2 р./сут в течение 7 дней [11]. Рекомендации Центра по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 2010 г.: метронидазол 500 мг пер орально 2 р./сут в течение 7 дней или метронидазол (гель 0,75%) 5 г вагинально на ночь в течение 5 дней, или клиндамицин (2% крем) 5 г вагинально на ночь в течение 7 дней [12]. Нами было выполнено исследование,
целью
которого явилось сравнение субъективных и лабораторных показателей до исследования и через 14 дней после применения препарата метронидазола и миконазола (комбинированный препарат Метромикон-Нео® (ОАО «Авексима», Россия) в лечении БВ.
Материал и методы
На базе КДЦ «Медси» на Красной Пресне было проведено исследование, в котором приняли участие 40 женщин в возрасте 20–45 лет с нарушениями микроценоза влагалища. Диагноз устанавливали на основании жалоб, амбулаторного теста для определения уровня кислотности влагалищного содержимого и результатов динамического микроскопического исследования. В качестве препарата исследования был использован Метромикон-Нео®, который выпускается в виде вагинальных суппозиториев, содержащих 500 мг метронидазола и 100 мг миконазола. Метромикон-Нео® обладает антибактериальным, противопротозойным и противогрибковым действием.
Механизм действия Метромикон-Нео®:
Метронидазол относится к 5-нитроимидазолам и является препаратом с бактерицидным типом действия, проявляющим тропность (способность взаимодействия) к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий. Активен в отношении простейших: Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica
, а также облигатных анаэробных бактерий: грамотрицательных —
Bacteroides spp
. (в т. ч.
Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella spp; (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens)
, грамположительных —
Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp:, Mobiluncus spp.
и факультативного анаэроба —
Gardnerella vaginalis.
К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергично с антибиотиками, с положительным результатом против обычных аэробов. Миконазол является противогрибковым средством, производным азола. При интравагинальном применении активен в основном в отношении
Candida albicans
. Фунгицидный и фунгистатический эффекты миконазола обусловлены ингибированием биосинтеза эргостерола оболочки и плазматических мембран грибов, изменением липидного состава и проницаемости клеточной стенки, что вызывает гибель клетки гриба. Показания к применению: вагинальный кандидоз; трихомонадный вагинит, БВ; смешанная вагинальная инфекция.
Результаты исследования
До начала лечения пациенток в основном беспокоило наличие выделений из влагалища с неприятным запахом, реже предъявлялись жалобы на жжение, зуд и чувство дискомфорта в области гениталий (табл. 1).
До начала лечения у всех исследуемых женщин рН влагалища был более 5,0. При микроскопии мазков из влагалища микрофлора была в основном представлена кокками, встречалось большое количество ключевых клеток, наличие большого количества эпителия обнаруживалось в 12,5% случаев (табл. 2).
Все женщины получали вагинальные суппозитории Метромикон-Нео® по 1 суппозиторию утром и на ночь в течение 7 дней. Через 2 нед. оценивались субъективные данные и данные микроскопического исследования. В результате было показано, что после лечения у пациенток существенно сократилось количество жалоб (табл. 3).
После лечения у всех пациенток рН влагалища был ≤4,5. По данным микроскопического исследования мазков влагалища наблюдалась нормализация его микрофлоры (табл. 4).
Таким образом, на фоне применения препарата Метромикон-Нео® были отмечены положительные результаты лечения (данные клинической картины, микроскопического исследования) и хорошая переносимость препарата.
Заключение
Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что Метромикон-Нео® может быть рекомендован для лечения БВ. Использование комбинированных антимикробных препаратов на начальных этапах развития БВ приводит к снижению риска образования патологических биопленок, тем самым снижает частоту рецидивов заболевания.
Сведения об авторах:
Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета. ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия,г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Иванова Ирина Игоревна — акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог. КДЦ «Медси» на Красной Пресне. 123242, Россия, г. Москва,ул. Красная Пресня, д. 16.Контактная информация:Иванова Ирина Игоревна, e-mail:[email protected].Прозрачность финансовой деятельности:никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.Конфликт интересовотсутствует.Статья поступила23.08.2018.
About the authors: Yulia E. Dobrokhotova — Doctor of Medical Science, professor Head of Department of Obstetrics and Gynecology, Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. Irina I. Ivanova — obstetrician-gynecologist, gynecologist-endocrinologist. CDC “Medsi in Krasnaya Presnya”. 16, Krasnaya Presnya str., Moscow, 123242, Russian Federation.
Contact information:Irina I. Ivanova, e-mail:[email protected].Financial Disclosure:no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is noconflict of interests. Received23.08.2018.
Фармакокинетика
При внутривенном введении 500 мг метронидазола в течение 20 минут больным с анаэробной инфекцией концентрация препарата в сыворотке крови составила через час 35,2 мкг/мл, через 4 часа — 33,9 мкг/мл, через 8 часов — 25,7 мкг/мл.
Препарат обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко. Связывание с белками крови слабое и не превышает 10-20 %. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после внутривенного введения может значительно превышать концентрацию метронидазола в плазме крови.
Выведение метронидазола осуществляется почками — 63 % дозы, 20 % препарата выводится в неизмененном виде. Период полувыведения метронидазола составляет 6-7 часов. Почечный клиренс составляет 10,2 мл/мин.
У больных с нарушением функции почек после повторного введения препарата может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови. Поэтому у больных с тяжелой почечной недостаточностью частоту приема метронидазола следует уменьшать.
Показания к применению
Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз (в том числе трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит).
Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в том числе В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции центральной нервной системы, в том числе менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис.
Инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus niger и Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища).
Профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).
Показания
- Лечение протозойных инфекций: кишечного и внекишечного амебиаза, трихомониаза.
- Инфекций, вызванных грамотрицательными анаэробами семейства Bacteroidaceae: абсцессов мозга и легких, некротической пневмонии, инфекций костно-суставной системы, бактериального эндокардита и сепсиса.
- Препарат эффективен в отношении клостридиальной флоры, вызывающей инфекции мочеполовой системы и инфекции органов брюшной полости.
- Метронидазол применяют в гастроэнтерологии с целью лечения гастритов, язв желудка и ДПК, ассоциированных с H.pylori.
- Профилактическое применение при операциях на толстой кишке и гинекологических вмешательствах.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к метронидазолу или другим нитроимидазольным производным;
— органические поражения центральной нервной системы (в том числе эпилепсия);
— печеночная недостаточность (в случае применения больших доз);
— лейкопения (в том числе в анамнезе);
— I триместр беременности,
— период лактации.
С осторожностью
С осторожностью назначают при заболеваниях почек, печени (почечная/печеночная недостаточность).
II и III триместры беременности — только по жизненным показаниям.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Метронидазол не следует назначать в первый триместр беременности, в дальнейшем следует применять только в том случае, если потенциальная польза от применения препарата для матери, превышает возможный риск для плода.
Поскольку метронидазол проникает в грудное молоко, достигая в нем концентраций, близких концентрациям в плазме крови, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом.
Особые указания
Длительное применение препарата желательно проводить под контролем показателей периферической крови.
В/в введение раствора для инфузий показано больным, у которых пероральный прием препарата невозможен. При смешанных инфекциях инфузионный раствор метронидазола можно применять в комбинации с парентеральными антибиотиками, не смешивая препараты между собой.
При в/в капельном введении нельзя смешивать с другими препаратами. При применении препарата может наблюдаться обострение кандидоза.
Употребление спиртных напитков во время курса терапии строго запрещено (возможно развитие дисульфирамоподобной реакции: спастические боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).
При применении препарата может наблюдаться незначительная лейкопения, поэтому целесообразно контролировать картину крови (количество лейкоцитов) в начале и в конце терапии.
При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.
Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.
Может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона. При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половой жизни. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.
При проведении терапии более чем 10 дней — только в обоснованных случаях, при строгом наблюдении за больным и регулярным контролем лабораторных показателей крови. Если необходим более длительный курс терапии из-за наличия хронических заболеваний, следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемым эффектом и потенциальным риском возникновения осложнений.
Инструкция по применению препарата метронидазол
Внутрь, запивая стаканом воды. Суточную дозу разделяют на 3 приема у взрослых, и на 2 у детей 6-15 лет.
При трихомониазной инфекции используют 2 схемы лечения: 2 г. препарата однократно или по 0,250 г. дважды в сутки, курс 10 дней.
При иррадикации Helicobacter pylori метронидазол сочетают с антибактериальными препаратами пенициллинового ряда, для подавления резистентности к лекарству. Суточная доза метронидазола 1,5 г.
Метронидазол при лечении кишечного амебиаза применяют в суточной дозе 1,5 г.
При острой форме амебиаза суточная доза 2,250 г. Суточная доза для детей 0,5 г.
Лечение внекишечных форм амебиаза требует комбинации с антибактериальными препаратами тетрациклинового ряда. Суточная доза метронидазола при этом 2,5 г. у взрослых и 0,5 г. у детей.
Профилактика осложнений после оперативных вмешательств предусматривает прием 0,750 – 1.5 г. препарата в сутки в течение 4 дней перед операцией и 0,750 в послеоперационном периоде на протяжении недели.
Способ применения и дозы
Внутривенно инфузионно.
Внутривенное введение метронидазола показано при тяжелом течении инфекций, а также при отсутствии возможности приема препарата внутрь.
Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 500 мг, скорость внутривенного непрерывного (струйного) или капельного введения — 5 мл в минуту. Интервал между введениями — 8 часов. Длительность курса лечения определяется индивидуально. Максимальная суточная доза — не более 4 г. По показаниям, в зависимости от характера инфекции, осуществляют переход на поддерживающую терапию пероральными формами метронидазола.
Детям в возрасте до 12 лет метронидазол вводят 7,5 мг/кг массы тела в 3 приема со скоростью 5 мл в минуту.
Для профилактики анаэробной инфекции перед плановой операцией на тазовых органах и мочевыводящих путей взрослым и детям старше 12 лет метронидазол назначают в виде инфузий в дозе 500-1000 мг, в день операции и на следующий день — в дозе 1500 мг/сут (по 500 мг каждые 8 часов). Через 1-2 дня обычно переходят на поддерживающую терапию пероральными формами метронидазола.
Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и/или печени суточная доза метронидазола 1000 мг; (кратность приема 2 раза).
Метронидазол раствор д/инф 5мг/мл 100мл №1
Состав
Активное вещество: метронидазол — 5 мг Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8,0 мг, лимонной кислоты моногидрат — 0,44 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат — 1,8 мг, вода для инъекций — до 1 мл.
Фармакокинетика
Распределение: препарат обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер.
Объем распределения: взрослые — примерно 0,55 л/кг, новорожденные — 0,54-0,81 л/кг. Связь с белками плазмы — 10-20%.
При внутривенном введении 500 мг метронидазола в течение 20 минут больным с анаэробной инфекцией концентрация препарата в сыворотке крови составила через час 35,2 мкг/мл, через 4 часа — 33,9 мкг/мл, через 8 часов — 25,7 мкг/мл. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после внутривенного введения может значительно превышать концентрацию метронидазола в плазме крови.
Метаболизм: в организме метаболизируется около 30-60% метронидазола путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие
Выведение: период полувыведения (Т1/2) при нормальной функции печени — 8 ч (от 6 до 12 ч), при алкогольном поражении печени -18 ч (от 10 до 29 ч), у новорожденных, родившихся при сроке беременности 28-30 недель — примерно 75 ч, 32-35 недель — 35 ч, 36-40 недель — 25 ч. Выводится почками 60-80% (20% в неизменном виде), через кишечник — 6-15%. Почечный клиренс составляет 10,2 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек после повторного введения препарата может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови. Поэтому у больных с тяжелой почечной недостаточностью частоту приема метронидазола следует уменьшать. Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (Т1/2 сокращается до 2,6 ч). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах.
Показания к применению
Метронидазол рекомендуется для лечения инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:
- протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени, кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз (в том числе трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит).
- инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в том числе В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции центральной нервной системы (ЦНС), в том числе менингит, абсцесс мозга, бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис.
- инфекции, вызываемые видами Clostridium spp., Peptococcus niger и Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища).
Профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к метронидазолу или другим нитроимидазольным производным, органические поражения центральной нервной системы (в том числе эпилепсия), лейкопения (в том числе в анамнезе), печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз), I триместр беременности; период лактации.
С осторожностью:
Беременность (II и III триместры) — только по жизненным показаниям, почечная и/или печеночная недостаточность.
Способ применения и дозы
Внутривенно струйно или капельно.
Внутривенное введение метронидазола показано при тяжелом течении инфекций, а также при отсутствии возможности приема препарата внутрь.
Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 500 мг, скорость внутривенного непрерывного (струйного) или капельного введения — 5 мл в минуту. Интервал между введениями — 8 часов. Длительность курса лечения определяется индивидуально. Максимальная суточная доза — не более 4 г. По показаниям, в зависимости от характера инфекции, осуществляют переход на поддерживающую терапию пероральными формами метронидазола.
Детям в возрасте до 12 лет метронидазол вводят 7,5 мг/кг массы тела в 3 приема со скоростью 5 мл в минуту.
Для профилактики анаэробной инфекции перед плановой операцией на тазовых органах и мочевыводящих путей взрослым и детям старше 12 лет метронидазол назначают в виде инфузий в дозе 500-1000 мг, в день операции и на следующий день — в дозе 1500 мг/сут (по 500 мг каждые 8 часов). Через 1-2 дня обычно переходят на поддерживающую терапию пероральными формами метронидазола.
Детям в возрасте до 12 лет рекомендуется введение метронидазола внутривенно капельно по той же схеме в разовой дозе 7,5 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза у детей в возрасте до 12 лет — 22,5 мг/кг массы тела.
Для пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК (клиренс креатинина) менее 30 мл/мин) и/или печени суточная доза метронидазола составляет 1000 мг, кратность введения 2 раза в сутки. Метронидазол, раствор для инфузий, не рекомендуется смешивать с другими лекарственными препаратами!
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре от 2°С до 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать позже срока годности, указанного на упаковке.
Особые указания
- С осторожностью назначают при заболеваниях почек, печени.
- В период лечения противопоказан прием этанола (возможно развитие дисульфирамоподобных реакций: абдоминальная боль спастического характера, тошнота, рвота, головная боль, внезапный прилив крови к лицу).
- Длительный прием препарата желательно проводить под контролем показателей периферической крови.
- При лейкопении возможность продолжения лечения зависит от риска развития инфекционного процесса.
- Появление атаксии, головокружения и любое другое ухудшение неврологического статуса больных требует прекращения лечения.
- Может иммобилизовать трепонемы и приводить к ложноположительному тесту Нельсона.
Описание
Противомикробное и противопротозойное средство.
Лекарственная форма
Прозрачный, бесцветный или зеленовато-желтого цвета раствор.
Фармакодинамика
Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия метронидазола заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.
Препарат проявляет высокую активность в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis (Lamblia intestinalis), Entamoeba histolytica, а также в отношении облигатных анаэробов (споро- и неспорообразующих) — Bacteroides spp. (В. fragilis. В. ovatus, В. distasonis, В. thetaiotaomicron, В. vulgatus), Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., чувствительных штаммов Eubacterium.
К метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных анаэробов.
Побочные действия
Очень частые — >10%; частые — >1% и <10%; нечастые — >0,1% и <1%; редкие — >0,01% и <0,1%; очень редкие — <0,01%.
Со стороны пищеварительной системы: редко — эпигастральные боли, тошнота, рвота, диарея, запор, кишечная колика, снижение аппетита, анорексия, нарушение вкуса, неприятный «металлический» привкус во рту, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, стоматит; очень редко — отклонение от нормы результатов тестов на функциональное состояние печени, холестатический гепатит, желтуха, панкреатит;
Со стороны центральной нервной системы: при длительном применении очень редко — головная боль, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, периферическая нейропатия, повышенная возбудимость, раздражительность, депрессии, нарушение сна, сонливость, слабость, спутанность сознания, галлюцинации, судороги, энцефалопатия;
Со стороны мочеполовой системы: очень редко — ощущение жжения в мочеиспускательном канале, вульвовагинальный кандидоз, дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, боль во влагалище, окрашивание мочи в красно-коричневый цвет.
Аллергические реакции: очень редко — кожная сыпь, зуд, крапивница, многоформная экссудативная эритема, заложенность, лихорадка;
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — артралгии, миалгии;
Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения.
Местные реакции: тромбофлебит (боль, гиперемия или отечность в месте инъекции).
Прочие: уплощение зубца Т на электрокардиограмме (ЭКГ); очень редко — ототоксичность, гнойничковые высыпания, гинекомастия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Метронидазол проникает через плаценту, поэтому не следует назначать препарат в I триместр беременности, в дальнейшем следует применять только в том случае, если потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.
Поскольку метронидазол проникает в грудное молоко, достигая в нем концентраций, близких концентрациям в плазме крови, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом.
Взаимодействие
- Варфарин и другие непрямые антикоагулянты. Метронидазол усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.
- Дисульфирам (Эспераль). Одновременное применение может привести к развитию различных неврологических симптомов, поэтому не следует назначать метронидазол больным, которые принимали дисульфирам в течение последних двух недель. Аналогично дисульфираму вызывает непереносимость этанола.
- Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.
- Одновременное назначение препаратов, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.
- Литий. У пациентов, длительно получающих лечение препаратами лития в высоких дозах, при приеме метронидазола возможно повышение концентрации лития в плазме крови и развитие симптомов интоксикации.
- Антимикробное действие метронидазола усиливается в комбинации с сульфаниламидами и антибиотиками.
- При комбинированном приеме метронидазола и циклоспорина может наблюдаться повышение концентрации циклоспорина в плазме крови.
- Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, что может вызвать увеличение токсичности последнего.
- При одновременном применении метронидазол может повышать плазменные концентрации бусульфана.
- Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, в более тяжелых случаях — атаксия, парестезии и судороги.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот отсутствует.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочное действие
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея, глоссит, стоматит, «металлический» привкус во рту, снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, панкреатит (обратимые случаи), изменение цвета языка/«обложенный язык» (из-за разрастания грибковой микрофлоры).
Нарушения со стороны иммунной системы:
ангионевротический отек, анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы
: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, судороги, головокружение, сообщалось о развитии энцефалопатии и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм, тремор), которые являются обратимыми после отмены метронидазола, асептический менингит.
Нарушения психики:
психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.
Нарушения со стороны органа зрения:
преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, расплывчатость контуров предметов, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; нейропатия/неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
: повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), развитие холестатического или смешанного гепатита и гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой; у пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибактериальными средствами, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
: сыпь, зуд, гиперемия кожи, крапивница, пустулезная кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
: окрашивание мочи в коричневато-красноватый цвет, обусловленной наличием в моче водорастворимого метаболита метронидазола, дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
: лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость, тромбофлебит (боль, гиперемия или отечность в месте введения).
Лабораторные и инструментальные данные
: уплощение зубца Т на электрокардиограмме.
Взаимодействие с другими лекарствами
Метронидазол для внутривенных вливаний не рекомендуется смешивать с другими лекарственными препаратами!
При применении метронидазола для инъекций взаимодействие с другими лекарственными средствами незначительно, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении с некоторыми лекарственными препаратами.
Варфарин и другие непрямые антикоагулянты.
Метронидазол усиливает действие непрямых антикоагулянтов, что ведет к увеличению времени образования протромбина.
Дисульфирам.
Одновременное применение может привести к развитию различных неврологических симптомов, поэтому не следует назначать метронидазол больным, которые принимали дисульфирам в течение последних двух недель.
Циметидин
ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови и увеличению риска развития побочных явлений.
Одновременное применение препаратов, стимулирующих ферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин
) может ускорять элиминацию метронидазола, в результате чего понижается его концентрация в плазме.
У пациентов, длительно получающих лечение препаратами лития
в высоких дозах, при применении метронидазола возможно повышение концентрации лития в плазме крови и развитие симптомов интоксикации.
Антимикробное действие метронидазола усиливается в комбинации с сульфаниламидами и антибиотиками.
При комбинированном применении метронидазола и циклоспорина
может наблюдаться повышение концентрации циклоспорина в плазме крови.
Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила,
что может вызвать увеличение токсичности последнего.
При одновременном применении метронидазол может повышать плазменные концентрации бусульфана.
Не рекомендуется сочетать с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).
Метронидазол несовместим с этанолом (при совместном применении развивается дисульфираподобные реакции).