Преимущества тенектеплазы при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Фармакологические свойства препарата Метализе

Фармакодинамика. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-Ра) путем модификации структуры белка в трех местах. Тенектеплаза связывается с компонентами фибринового тромба и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза имеет большую фибриноспецифичность и обладает большей устойчивостью к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РА-1). После назначения тенектеплазы отмечают дозозависимое поглощение α2 -антиплазмина с дальнейшим повышением уровня системного плазмина, что не влияет на эффект от активации плазминогена. Сниженную концентрацию фибриногена (менее 15%) и плазминогена (менее 25%) отмечают у пациентов, которые получали тенектеплазу в максимальной дозе (10 000 ЕД). Образование антител к тенектеплазе не отмечено (за период 30 дней). Фармакокинетика. Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени и метаболизируется с образованием пептидных фрагментов. Связывание с рецепторами печени меньшее по сравнению с нативным t-PA, что обеспечивает более продолжительный период полувыведения. После однократного в/в болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда отмечают двухфазную элиминацию антигена тенектеплазы из плазмы крови. Клиренс тенектеплазы не зависит от дозы (в пределах терапевтических доз). Первичный период полувыведения составляет 24±5,5 мин, что в 5 раз выше по сравнению с нативным t-Ра. Терминальный период полувыведения составляет 129±87 мин, клиренс из плазмы крови — 119±49 мл/мин. У пациентов с избыточной массой тела отмечают умеренное повышение клиренса тенектеплазы, у пациентов пожилого возраста — незначительное его снижение. У женщин клиренс препарата ниже, чем у мужчин. Влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетику тенектеплазы специально не исследовали.

Описание препарата ТЕНЕКТЕПЛАЗА (TENEKTEPLAZA)

С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы лечения и

возможного риска кровотечения следует применять тенектеплазу при систолическом АД>160 мм рт. ст.; недавно перенесенном кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей (в течение последних 10 дней); недавно выполненной в/м инъекции (в течение последних 2 дней); у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет); при низкой массе тела (< 60 кг); цереброваскулярных заболеваниях.

Если запланировано чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в соответствии с действующими рекомендациями (стандартами лечения), не следует предварительно применять тенектеплазу в полной дозе совместно с однократным болюсом в дозе до 4000 ME нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60-180 мин до первичного ЧКВ у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Наиболее частым осложнением, связанным с применением тенектеплазы, является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения тенектеплазы, возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения тенектеплазой.

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. Когда консервативная терапия неэффективна, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, создавать угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

В случае проявления анафилактоидной реакции, введение инъекции должно быть прекращено.

Применение препарата Метализе

Назначают с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем р-ра, соответствующий эффективной дозе, может быть определен по таблице:

Вводят однократно в/в болюсно (на протяжении 5–10 с). Для введения Метализе можно использовать инфузионную систему, которая применялась только для вливания 0,9% р-ра натрия хлорида. После инъекции Метализе систему следует промыть изотоническим р-ром для обеспечения поступления полной дозы. Не следует добавлять другие лекарственные средства (даже гепарин) к инъекционному р-ру препарата или к системе для в/в вливания. Сопутствующая терапия Антитромботическую сопутствующую терапию рекомендуется проводить в соответствии с действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ. Приготовление р-ра Метализе растворяют путем добавления необходимого объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца во флакон, который содержит порошок для приготовления р-ра для инъекций. Необходимо убедиться, что размер флакона выбран в соответствии с массой тела пациента согласно схеме, приведенной выше, проконтролировать неповрежденность крышечки на флаконе и только затем ее удалить. Снять наконечник со шприца, немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и проколоть пробку флакона с помощью иглы переходного устройства. Воду во флакон следует добавлять медленно, чтобы избежать пенообразования, растворить, осторожно взбалтывая. Готовый р-р должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Применяют только прозрачный р-р, свободный от частиц. Непосредственно перед введением р-ра перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, оказался снизу. Перенести в шприц соответствующий объем полученного р-ра Метализе, учитывая массу тела пациента. Затем отделить шприц от переходного устройства. Метализе следует вводить на протяжении 5–10 с. Нельзя применять систему для в/в вливания, содержащую р-р декстрозы. Любое остаточное количество неиспользованного р-ра необходимо уничтожить. Альтернативно приготовление р-ра может быть проведено с помощью иглы, которая прилагается в упаковке.

Метализе® (Metalyse®)

Назначение Метализе® должен проводить специалист, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. Это не исключает возможность применения Метализе® на догоспитальном этапе. Как и другие тромболитические средства, введение Метализе® рекомендуется проводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства.

Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB)

Если запланировано ЧKB в соответствии с действующими рекомендациями (стандартами лечения), не следует предварительно применять Метализе® в полной дозе совместно с однократным болюсом в дозе до 4000 ME нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60-180 минут до первичного ЧKB у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Кровотечение

Наиболее частым осложнением, связанным с применением Метализе®, является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения Метализе®, возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения Метализе®.

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. Когда консервативная терапия неэффективна, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Аритмии

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Тромбоэмболия

Применение Метализе® может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Гиперчувствительность

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено. Однако опыт повторного применения Метализе® отсутствует. Анафилактоидные реакции, связанные с применением Метализе® наблюдались редко и могли быть причиной гиперчувствительности к тенектеплазе, гентамицину (следовые количества, используется в процессе производства) или к любому другому вспомогательному веществу. В случае проявления анафилактоидной реакции, введение инъекции должно быть прекращено.

Приготовленный раствор

Приготовленный раствор остается стабильным в течение 24 ч при температуре 2-8°С и в течение 8 ч при температуре 30°С. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу после приготовления. Если раствор был приготовлен заранее и не введен, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность специалиста, назначающего препарат; срок хранения обычно не превышает 24 ч при температуре 2-8°С и 8 ч при температуре 30°С. Неполностью использованный раствор необходимо уничтожить.

Противопоказания к применению препарата Метализе

Тромболитическая терапия, связанная с риском возникновения кровотечения. Препарат Метализе противопоказан в таких случаях:

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому ингредиенту препарата;
• значительное кровотечение в настоящее время или на протяжении последних 6 мес, геморрагический диатез в анамнезе;
• в случае получения сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии (МНО 1,3);
• наличие любых нарушений со стороны ЦНС (например опухоль, аневризма, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство);
• тяжелая АГ (артериальная гипертензия), не поддающаяся контролю;
• серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма на протяжении последних 2 мес (включая любую травму, предшествующую настоящему инфаркту миокарда), недавняя травма головы или черепа;
• продолжительная или травматическая сердечно-легочная реанимация (2 мин) на протяжении последних 2 нед;
• тяжелое нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит;
• пептическая язва;
• аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация;
• опухоль с повышенным риском кровотечения;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения на протяжении любого периода;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака на протяжении последних 6 мес.

Побочные эффекты препарата Метализе

Как и для других тромболитических средств, кровотечение является наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с применением Метализе. Возможно возникновение кровотечения любой локализации или полости тела, которое может привести к постоянной потере трудоспособности или смерти. Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две основные категории:

• поверхностные кровотечения, обычно из места инъекции;
• внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.

С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги. Указанная частота случаев основывается на соответствующих данных клинических испытаний при участии 8258 пациентов, которые получали терапию Метализе при инфаркте миокарда. Терапия Метализе в отдельных случаях может привести к развитию эмболии холестериновыми фрагментами или к тромбоэмболии. Данные систематизации случаев эмболизации кристаллами холестерина основываются на том факте, что в наибольшем клиническом испытании при участии более 14 тыс. пациентов не выявлено ни одного подобного случая. Нарушения со стороны иммунной системы (1/1000, ≤1/100): анафилактоидные реакции (включая кожную сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани). Нарушения со стороны ЦНС (1/1000, ≤1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние). Нарушение зрения (≤1/10 000): внутриглазное кровоизлияние. Кардиологические нарушения (1/10): реперфузионные аритмии (асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) отмечают в непосредственной временной взаимосвязи с применением Метализе. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут нуждаться в применении традиционной антиаритмической терапии; (1/10 000, ≤1/1000): гемоперикард. Сосудистые нарушения (1/10): кровотечение; (1/1000, ≤1/100): эмболия (тромботическая эмболия). Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (1/100, ≤1/10): эпистаксис; (1/1 000, ≤1/100): легочное кровотечение. Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, ≤1/10): кровотечение в ЖКТ (например желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота; (1/1000, ≤1/100): кровотечение в ретроперитонеальном пространстве (например ретроперитонеальная гематома). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (1/100, ≤ 1/10): экхимоз. Нарушения со стороны мочевыделительной системы (1/100, ≤1/10): урогенитальное кровотечение (например гематурия, кровотечение из мочеполовых органов). Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотечение, обычно из пункции или поврежденного сосуда. При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, ≤1/10): повышение температуры тела. Нарушения, отравления и процедурные осложнения (≤1/10 000): жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в связанных с ней органах. Хирургические и медицинские процедуры: (1/100, ≤1/10): необходимость переливания цельной крови.

Описание препарата МЕТАЛИЗЕ (METALIZE)

С осторожностью и после тщательной оценки ожидаемой пользы лечения и

возможного риска кровотечения следует применять тенектеплазу при систолическом АД>160 мм рт. ст.; недавно перенесенном кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей (в течение последних 10 дней); недавно выполненной в/м инъекции (в течение последних 2 дней); у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет); при низкой массе тела (< 60 кг); цереброваскулярных заболеваниях.

Если запланировано чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в соответствии с действующими рекомендациями (стандартами лечения), не следует предварительно применять тенектеплазу в полной дозе совместно с однократным болюсом в дозе до 4000 ME нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60-180 мин до первичного ЧКВ у пациентов с обширным инфарктом миокарда.

Наиболее частым осложнением, связанным с применением тенектеплазы, является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения тенектеплазы, возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения тенектеплазой.

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. Когда консервативная терапия неэффективна, может быть показано введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежей замороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией. Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, создавать угрозу для жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

В случае проявления анафилактоидной реакции, введение инъекции должно быть прекращено.

Особые указания по применению препарата Метализе

Лечение следует начинать как можно раньше с момента появления симптомов. Препарат Метализе должен назначать врач с опытом применения тромболитической терапии и возможностью контролировать ее применение. Это не исключает возможности применения Метализе на догоспитальном этапе. При назначении Метализе во всех случаях рекомендуется наличие стандартного оборудования и лекарственных средств для проведения реанимационных мероприятий. Кровотечение Наиболее распространенное осложнение в случае терапии Метализе — кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать появлению кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Метализе, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции сосуда. Поэтому при проведении тромболитической терапии следует контролировать возможные места возникновения кровотечений (места введения катетеров, артериальной и венозной пункции, венесекции и пункционной биопсии). Во время терапии Метализе следует избегать установки жестких катетеров, проведения в/м инъекций и травмирующих манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми. При возникновении серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, одновременное применение гепарина следует немедленно прекратить, назначить протамин, если гепарин был введен в течение 4 ч до начала кровотечения. Некоторым пациентам, у которых консервативные мероприятия неэффективны, может быть назначено переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г/л. Следует рассмотреть также необходимость применения антифибринолитических агентов. Целесообразность назначения терапии Метализе следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии таких состояний: систолическое АД 160 мм рт. ст.; недавнее кровотечение в ЖКТ или мочеполовых органах (за последние 10 дней); любая проведенная недавно (за последние 2 дня) в/м инъекция; пожилой возраст (старше 75 лет); низкая масса тела (≤60 кг); заболевания мозговых сосудов. Аритмия Коронарный тромболизис может вызвать развитие реперфузионной аритмии. Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения. Тромбоэмболия Применение Метализе может повысить риск возникновения тромбоэмболии у пациентов с тромбом в левых отделах сердца, например при митральном стенозе или фибрилляции предсердий. Повторное назначение Образование антител к тенектеплазе после лечения не отмечено. Опыт повторного назначения Метализе отсутствует. Период беременности и кормления грудью. Опыт применения Метализе в период беременности отсутствует. Следует оценить соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для матери (в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности) с потенциальным риском для плода. Не известно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не исследована.

Метализе

Введение препарата должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля ее эффективности. Это не исключает возможность применения тенектеплазы на догоспитальном этапе. Введение препарата рекомендуется проводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и ЛС.

Кровотечение — наиболее частое осложнение при применении препарата. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. После растворения фибрина в результате применения тенектеплазы, возможно возникновение кровотечения в местах недавно выполненных пункций и инъекций. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения (включая место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и необоснованных манипуляций во время лечения.

В случае возникновения серьезного кровотечения, в особенности, внутричерепного кровоизлияния, одновременное введение гепарина должно быть немедленно прекращено. Следует помнить о возможности назначения протамина, если гепарин был назначен в течение 4 ч до возникновения кровотечения. В редких случаях, когда перечисленные меры консервативного лечения являются неэффективными, может быть показано рациональное введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными показателями, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств.

Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией.

Опыт применения антагонистов гликопротеина llb/llla в течение первых 24 ч после начала лечения отсутствует.

Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т.ч. при митральном стенозе или фибрилляции предсердий.

Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено, однако опыт повторного применения тенектеплазы отсутствует.

Опыт применения препарата у беременных женщин отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком. Следует соотносить степень возможного риска и предполагаемой пользы при назначении препарата в случае развития острого инфаркта миокарда во время беременности и лактации.

Физические и химические свойства приготовленного раствора стабильны в течение 24 ч при температуре 2-8 град.С и в течение 8 ч при температуре 30 град.С. С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать сразу после приготовления. Если раствор не был сразу использован, срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность врача, назначающего препарат.

Взаимодействия препарата Метализе

Специальные исследования взаимодействия Метализе с другими медицинскими средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводили. Однако анализ данных более 12 тыс. пациентов, которые получали лечение во время фазы 1, 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между сочетанно применяемыми лекарственными средствами у пациентов с острым инфарктом миокарда и Метализе. Антикоагулянты и антиагреганты могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии Метализе. Несовместимость. Метализе несовместим с р-ром декстрозы. Не следует добавлять другие препараты к р-ру Метализе.

Преимущества тенектеплазы при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Не вызывает сомнения, что проведение ЧКВ в первые 12 ч от момента появления симптомов является «золотым стандартом» лечения инфаркта миокарда (ИМ) при условии выполнения процедуры в течение первого часа от момента первичного контакта с медицинским работником. Однако в нашей стране с ее огромной территорией, низкой плотностью населения во многих районах, недостаточно развитой транспортной сетью и, к сожалению, отсутствием во многих стационарах круглосуточной катетеризационной службы соблюдение условий оказания данного вида медицинской помощи ограничено. Так, согласно различным источникам, в 2011–2012 г. в РФ процент выполнения первичных ЧКВ у больных ОКСпST составил 5%. Альтернативной реперфузионной стратегией является ТЛТ. В крупных зарубежных исследованиях, в т. ч. в исследовании CAPTIM, было показано, что введение тромболитика в ближайшие 2 ч от момента развития ОКСпST по своей эффективности превосходит ЧКВ, улучшая ближайший и отдаленный прогнозы больных с ИМ [1, 2]. При этом, необходимо отметить, что на догоспитальном этапе ТЛТ должна осуществляться специально оснащенными бригадами скорой медицинской помощи (Класс рекомендаций IIA, уровень доказательности А) [3].

В настоящее время одним из методов скорейшего восстановления кровотока является проведение догоспитального тромболизиса с дальнейшим ЧКВ, который получил название «фармакоинвазивный подход». Изучению эффективности такой тактики было посвящено международное многоцентровое проспективное открытое исследование STREAM (Strategic Reperfusion Early after Myocardial Infarction), проводившееся с марта 2008 по июль 2012 г. [4, 5]. В исследование были включены 1892 пациента с длительностью симптомов до 3 ч и зарегистрированными ЭКГ-признаками ОКСпST (элевация сегмента ST ≥2 мм не менее чем в двух последовательных стандартных или грудных отведениях), которым невозможно было выполнить первичное ЧКВ в течение 1 ч после первого контакта с медперсоналом. Согласно результатам рандомизации, выполняемой на догоспитальном этапе, первой группе больных (группа ТЛТ) выполнялось введение тенектеплазы в сочетании с приемом антиагрегантов (клопидогрел в насыщающей дозе 300 мг и ацетилсалициловая кислота 150–325 мг) и антикоагулянтов (эноксапарин – 30 мг внутривенно болюсом с последующим подкожным введением в дозе 1 мг на 1 кг массы тела; у больных 75 лет или старше – 0,75 мг на 1 кг массы тела каждые 12 ч). Группе больных с клинически и документально подтвержденной неэффективной ТЛТ выполнялась неотложная коронарография и «спасительное» ЧКВ на инфаркт-связанной артерии. При эффективности тромболизиса ангиография выполнялась в срок от 6 до 24 ч после введения тромболитика. Медиана времени между появлением клинических проявлений ИМ и первым медицинским контактом и рандомизацией была сходной в обеих группах. Медиана времени между первыми симптомами ОКС и началом реперфузионной терапии в группе ТЛТ (болюсное введение тенектеплазы) и в группе первичного ЧКВ составляла 100 и 178 мин соответственно (p<0,001). Медиана времени до выполнения коронароангиографии (КАГ) была ожидаемо больше в группе ТЛТ по сравнению с группой ЧКВ и составила 2,2 ч у 36% больных группы ТЛТ в подгруппе «спасительного» ЧКВ и 17 ч – для остальных 64% больных этой группы. Пациенты обеих групп статистически не различались по основным характеристикам. Не было выявлено статистически значимых зависимостей между определенными характеристиками больных и применяемой тактикой лечения. Продолжительность наблюдения составила 30 дней.

Первичная конечная точка исследования включала комбинированный показатель общей смертности, частоту развития кардиогенного шока, застойной сердечной недостаточности или повторного ИМ. Через 30 дней наблюдения не было выявлено статистически значимых различий по частоте первичной конечной точки в группах тенектеплазы и первичного ЧКВ (12,4% против 14,3% соответственно, р=0,21). Причем снижение частоты первичной конечной точки в группе фармакоинвазивной стратегии отмечено преимущественно за счет снижения риска развития кардиогенного шока и застойной сердечной недостаточности. Общий клинический результат в течение последующего года наблюдения отражал низкую 30-дневную смертность как в группе ТЛТ (4,6%), так и первичного ЧКВ (4,4%), общая смертность в представленных группах также не имела статистически значимых различий, хотя и была несколько выше в группе фармакоинвазивного подхода (6,7% против 5,9%). Также было выявлено, что в группе эффективной ТЛТ достоверно чаще выявлялось восстановление проходимости коронарных артерий (при КАГ кровоток в инфаркт-связанной коронарной артерии у 13,2% больных соответствовал 2-й степени и у 72,8% больных – 3-й степени по классификации TIMI), в группе больных с неэффективной ТЛТ кровоток в инфаркт-связанной коронарной артерии в 46,5% случаев соответствовал 0 или 1-й степени по классификации TIMI. Частота восстановления кровотока после первичного ЧКВ или в группе фармакоинвазивного подхода была практически одинаковой. Наибольшие преимущества фармакоинвазивного подхода отмечены у больных с нижним ИМ.

Помимо этого, в ходе исследования проводился анализ частоты развития ишемического инсульта, внутри- и внечерепных кровотечений и других неблагоприятных исходов, частота развития которых оказалась сходной в обеих группах. На ранних этапах исследования обращала на себя внимание тенденция к повышению частоты внутричерепных кровотечений в группе ТЛТ у больных старше 75 лет, что потребовало коррекции дозы тенектеплазы. После уменьшения дозы препарата вдвое у пациентов старше 75 лет частота инсультов стала сопоставимой с таковой в группе ЧКВ (0,5% против 0,3%, p=0,45). Аналогичные результаты были получены в ранее опубликованных работах, посвященных применению ТЛТ в первые часы ИМпST с последующим выполнением ЧКВ [6, 7]. Эффективность и безопасность фармакоинвазивной стратегии лечения была доказана также в исследовании TRANSFER-AMI (Trial of Routine Angioplasty and Stenting after Fibrinolysis to Enhance Reperfusion in Acute Myocardial Infarction), завершившемся в 2009 г. В ходе исследования 1059 пациентам с ОКСпST был проведен тромболизис в лечебном центре, не оснащенном рентгеноэндоваскулярной службой, с дальнейшим разделением пациентов на две группы: группа стандартной терапии («спасительное» или отсроченное ЧКВ) и группа фармакоинвазивной стратегии (с применением тенектеплазы), пациенты которой незамедлительно транспортировались в ЧКВ-центр. Среднее время от введения тромболитика до проведения ЧКВ в фармакоинвазивной группе составило 3,9 ч. Было продемонстрировано достоверное снижение смертности, частоты рецидивов ИМ, ранней постинфарктной стенокардии, острой левожелудочковой недостаточности и кардиогенного шока в течение 30 дней в группе фармакоинвазивного подхода (относительный риск для раннего ЧКВ составил 0,64 (95% CI 0,47 до 0,87; р=0,004)). Однако в данной группе больных было отмечено также увеличение доли умеренных кровотечений в соответствии с критериями GUSTO по сравнению с группой стандартной терапии (13,0% против 9%, р=0,04). В то же время достоверных различий по частоте больших и малых кровотечений по критериям TIMI получено не было [8, 9].

Помимо этого, опубликованный в 2013 г. доклад Larsen и соавт. включает результаты регистра Миннеаполиса по 2634 пациентам с острейшей фазой ИМпST, в котором использовались половинные дозы фибринолитика в комбинации с нагрузочной дозой клопидогрела (600 мг) и нефракционированным гепарином (НФГ) с последующим незамедлительным проведением ЧКВ, при условии отсутствия лечебного учреждения в пределах ближайших 60 миль. Анализ первичных конечных точек в виде летальности, количества инсультов, массивных кровотечений, рецидивов ИМ продемонстрировал сходные результаты в группах первичного ЧКВ и фармакоинвазивной стратегии, несмотря на значительно большее время «дверь-баллон» во второй группе. Потребность в проведении дополнительной механической реперфузии в группе пациентов с эффективной ТЛТ, по данным исследования, составила 80–85% [10]. Подводя итоги, можно сказать, что проведенные исследования, включая результаты исследования STREAM, доказали эффективность комбинированной фармакоинвазивной стратегии, которая позволяет использовать преимущества ТЛТ наряду с качественным восстановлением коронарного кровотока при последующем проведении ЧКВ. Более того, вышеуказанные работы доказали бесспорную целесообразность использования тромболитика на догоспитальном этапе, что обеспечивает быстрое восстановление коронарного кровотока. Полученные выводы позволили сконцентрироваться на выборе оптимального препарата, преимуществами которого должны быть эффективность, безопасность и простота применения. Достижения генной инженерии в виде ДНК-модификации трех аминокислотных последовательностей привели к созданию рекомбинантного активатора плазминогена – препарата тенектеплазы, обладающего наиболее выраженной тромболитической активностью (увеличение времени полужизни в плазме крови с 4 до 20 мин), фибриноспецифичностью и резистентностью к влиянию эндогенного ингибитора активатора плазминогена-1(PAI-1). Молекулярная масса тенектеплазы равна 65,000 кДа.

Ингибирующая способность PAI-1 при применении тенектеплазы в 80 раз меньше по сравнению с другими молекулами, используемыми в клинической практике. Повышение фибринолитической активности происходит за счет связывания фибринового компонента тромба и избирательной активации системы «плазминоген-плазмин», которая, в свою очередь, приводит к разрушению фибриновой основы тромба. Ограничение активности плазмина в фибриновом субстрате позволяет избежать расщепления фибриногена, V и VIII факторов свертывания, а также α2-антиплазмина (ингибитор плазмина в жидкой фазе) и тем самым снизить риск обширных кровотечений. Данные характеристики являются большими преимуществами по использованию препарата при лечении ИМпST. Необходимо отметить, что изучению свойств препарата посвящено большое количество работ, в т. ч. крупных многоцентровых исследований в течение последних 15 лет. Одним из преимуществ тенектеплазы является простота применения. В настоящее время она является единственным тромболитическим препаратом, назначаемым в виде одной болюсной инъекции. Так, результаты исследований TIMI 10A, TIMI 10B, ASSENT-1 показали эквивалентное дозозависимое действие однократного в/в болюсного введения тенектеплазы (расчет дозы в зависимости от массы тела) и ускоренного введения альтеплазы в лечении ИМпST в отношении восстановления кровотока в коронарных артериях [11, 12].

Полученные данные нашли подтверждение в крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ASSENT-2 (Assessment of the Safety of a New Thrombolytic), включившем 16 949 пациентов с ИМпST в первые 6 ч от начала появления симптомов [13]. Пациенты были разделены на 2 группы, получившие либо в/в болюс тенектеплазы в зависимости от массы тела (менее 60 кг – 30 мг; 60–69,9 кг – 35 мг; 70–79,9 кг – 40 мг; 80–89,9 кг – 45 мг; более 90 кг – 50 мг) в течение 5–7 мин, либо ускоренное введение альтеплазы в сочетании с в/в инфузией НФГ. Первичной конечной точкой являлась смертность в ближайшие 30 сут, которая фактически совпадала в обеих группах (6,18% против 6,15%). Указанные группы также не различались по частоте серьезных осложнений, включая частоту геморрагических инсультов (0,93% – в группе тенектеплазы, 0,94% – в группе альтеплазы). Вместе с тем, в группе тенектеплазы отмечено достоверно меньшее количество крупных невнутричерепных кровотечений (4,66 против 5,94%; р=0,0002), в т. ч. кровотечений с последующим переливанием крови (4,25 против 5,49%; р=0,0002), и кровотечений любой степени тяжести (26,43 против 28,95%; р=0,0003). Помимо этого, выявлено снижение риска острой сердечной недостаточности на фоне терапии тенектеплазой по сравнению с терапией альтеплазой (класс по шкале Killip >16,1% против 7,0% соответственно, p=0,025).

Таким образом, проведенное исследование доказало эффективность и безопасность терапии тенектеплазой в виде однократного болюсного введения по сравнению со сложной схемой инфузии альтеплазы, вне зависимости от возраста, пола, локализации инфаркта, класса сердечной недостаточности и наличия сахарного диабета, что позволило в дальнейшем улучшить прогноз заболевания.

Заключение Результаты исследования STREAM в очередной раз подчеркнули, что догоспитальный тромболизис в сочетании с современной антитромботической терапией и последующей своевременной КАГ и ЧКВ (фармакоинвазивная стратегия) позволяет добиться эффективного восстановления перфузии миокарда у пациентов с острым ИМпST в ранние сроки от начала заболевания и уменьшения процента повторных инфарктов у пациентов с эффективной ТЛТ после устранения резидуального стеноза. Полученные данные дают возможность взвешенного подхода к выбору стратегии лечения ИМпST, включая оптимальную медикаментозную терапию. На сегодняшний день, на наш взгляд, можно выделить наиболее перспективный тромболитик – тенектеплазу, наиболее удобную в применении, не уступающую по своей эффективности тканевому активатору плазминогена (альтеплазе), а по своей безопасности и вовсе превосходящую ее.

Литература 1. Steg et al. Impact of Time to Treatment on Mortality After Prehospital Fibrinolysis or Primary Angioplasty: Data From the CAPTIM Randomized Clinical Trial // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2851–2856. 2. International Experts Workshop on Early Treatment Strategies for Acute Myocardial Infarction. Budapest, July 4–6 2008. https://www.metalyse.com/img/ download/ mi_news_budapest08.pdf 3. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // JACC. 2013. Vol. 61. P. 485–510. 4. Armstrong P.W., Gershlick A.H., Goldstein P. et al. For the STREAM Investigative Team. Fibrinolysis or Primary PCI in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. // N. Engl. J. Med. 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1301092. 5. Armstrong P.W., Gershlick A., Goldstein P. et al. On behalf of the STREAM Steering Committee. The Strategic Reperfusion Early After Myocardial Infarction (STREAM) study // Am. Heart J. 2010. Vol. 160. P. 30–35. 6. Староверов И.И. Инфаркт миокарда: новые перспективы фибринолитической терапии // Доктор.Ру. 2004. № 4, репринт. 7. Bonnefoy E., Lapostolle F., Leizorovicz A. et al. Primary angioplasty versus prehospital fibrinolysis in acute myocardial infarction: a randomized study // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 825–829. 8. Warren J. et al. Routine Early Angioplasty after Fibrinolysis for Acute Myocardial Infarction for the TRANSFER-AMI Trial Investigators // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2705–2718, June 25, 2009DOI: 10.1056/NEJMoa0808276. 9. GUSTO IIB investigators. A comparison of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P.1118–1123. 10. Larson D.M., Duval S., Sharkey S.W. et al. Safety and efficacy of a pharmaco-invasive reperfusion strategy in rural ST-elevation myocardial infarction patients with expected delays due to long distance transfers // Eur. Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehr403. Publish ed online ahead of print 31 October 2011. 11. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004, Writing Committee // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 296–329. 12. Van de Werf F., Cannon C.P., Luyten A. et al. Safety assessment of single-bolus administration of TNK tissue-plasminogen activator in acute myocardial infarction: the ASSENT- 1 trial. The ASSENT-1 Investigators // Am Heart J. 1999. Vol.137. P. 786–791. 13. Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 716–722.