Фармакологические свойства препарата Митомицин
Антибиотик, продуцируемый Streptomyces caespitosus. Оказывает противоопухолевое действие, связанное с селективным ингибированием синтеза ДНК. Содержание гуанина и цитозина в ДНК коррелирует с частотой образования межнитевых поперечных мостиков под действием митомицина. В высокой концентрации уменьшает количество РНК в клетке и ингибирует биосинтез белка. Введенный в/в митомицин быстро выводится из плазмы крови. Период полураспада после болюсного в/в введения 30 мг митомицина составляет 17 мин. Клиренс митомицина определяется преимущественно степенью его метаболизма в печени, однако он метаболизируется и в других тканях.
Применение препарата Митомицин
Вводят только в/в. Только при полном восстановлении гематологических показателей после проводившейся ранее химиотерапии применяют одну из приводимых ниже схем введения митомицина с интервалом между курсами 6–8 нед. Поскольку возможно кумулятивное миелосупрессивное воздействие, после каждого курса лечения дозу митомицина следует корригировать с учетом состояния пациента. При применении митомицина в дозе выше 20 мг/м2 эффективность лечения не увеличивается, а токсичность возрастает. 1. В дозе 20 мг/м2 вводят в/в однократно через катетер. 2. В дозе 2 мг/м2 в сутки вводят в/в в течение 5 дней, затем после 2-дневного перерыва в лечении митомицин вводят в дозе 2 мг/м2 в сутки в течение 5 дней. Таким образом, суммарная доза, вводимая за 10 дней, составляет 20 мг/м2. Коррекцию доз митомицина следует проводить по следующей схеме: митомицин не следует вводить повторно при количестве лейкоцитов менее 4000 в 1 мм3, а тромбоцитов — менее 100 000 в 1 мм3. В случае назначения митомицина одновременно с другими лекарственными средствами, оказывающими миелосупрессивное действие, необходима соответствующая коррекция доз. При дальнейшем прогрессировании заболевания после проведения двух курсов терапии митомицином лечение следует прекратить.
Дозировка
Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии. Препарат вводится в/в струйно или внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря). При необходимости препарат может быть введен внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно.
При монотерапии обычно используют следующие схемы в/в капельного введения: 2 мг/м2 (увеличение дозы не приводит к повышению эффекта) с интервалом 4-6 нед; 2 мг/м2 5 дней в неделю в течение 2 нед (1-5 и 8-12 дни курса) каждые 4-6 нед; 4-6 мг 1-2 раза в неделю.
При необходимости высокодозной терапии следует применять по 10-30 мг 1-3 (и более) раза в неделю.
В составе комплексной терапии: в/в капельно по 10 мг/м2 поверхности тела 1 раз каждые 6-8 нед или 2-4 мг 1-2 раза в неделю.
Максимальная доза при в/в введении — 30 мг/сут.
Внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно вводят по 2-10 мг ежедневно.
В мочевой пузырь вводят 30-40 мг (до 60 мг), растворенных в 0.95 растворе натрия хлорида до концентрации не >1 мг/мл, 1 раз в неделю, в течение 6-8 недель и далее ежемесячно в течение 6 мес, либо по 4-10 мг ежедневно или каждые 2 дня.
Учитывая возможность кумулятивной миелосупрессии, вызываемой митомицином, при последующих в/в введениях препарата дозу корректируют в зависимости от выраженности угнетения функции костного мозга.
Повторно препарат следует вводить только при восстановлении количества лейкоцитов до 4000/мкл и тромбоцитов до 100.000/мкл крови. При использовании митомицина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами дозу препарата следует скорректировать соответствующим образом.
Приготовление раствора: содержимое флакона растворяют непосредственно перед употреблением в воде для инъекций до концентрации 0.4 мг/мл (2 мг активного вещества на 5 мл) и встряхивают до растворения.
Побочные эффекты препарата Митомицин
тромбоцитопения, лейкопения, кожная сыпь, стоматит, алопеция, инфильтрат в месте инъекции, некроз тканей в случае экстравазации р-ра, нефротоксическое действие, легочная токсичность (одышка, непродуктивный кашель, рентгенологические признаки легочных инфильтратов), гемолитический уремический синдром (гемолитическая анемия, микроангиопатия, тромбоцитопения, необратимая почечная недостаточность), лихорадка, анорексия, тошнота, рвота, головная боль, нарушение остроты зрения, спутанность сознания, сонливость, обморочное состояние, повышенная утомляемость, отеки, тромбофлебит, диарея.
Митомицин (Mitomycinum)
Кровь:
анемия, лейкопения, тромбоцитопения, кумулятивная миелосупрессия (при повторных введениях).
Сердечно-сосудистая система:
снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление течения сердечной недостаточности (у больных, ранее получавших доксорубицин), кардиотоксичность.
Дыхательная система:
пневмопатия (в виде острого респираторного дистресс-синдрома). Может развиваться при низких кумулятивных дозах (20 мг/м2), но средняя кумулятивная доза для развития пневмопатии — 78 мг/м2. Премедикация глюкокортикоидами может снизить частоту развития легочной токсичности.
Пищеварительная система:
стоматит, рвота с кровью, тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея.
Мочевыделительная система:
нефротоксичность (раздражение мочевыводящих путей, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, бессимптомные изъязвления мочевого пузыря в месте резекции при внутрипузырном введении; необходимо дифференцировать с рецидивом рака), эозинофильный цистит, тяжелые (часто необратимые) контрактуры мочевого пузыря, образование сосочковидных кальцинатов в месте резекции и обызвествление мочевого пузыря.
Нефротоксичность
представлена гемолитико-уремическим синдромом (микроангиопатической гемолитической анемией со снижением гематокрита до 25 % и менее), необратимой почечной недостаточностью, тромбоцитопенией (менее 100×109/л), протеинурией, реже — легочной гипертензией, отеком легких, неврологическими нарушениями и гипертензией, обмороками. Летальность — более 50 %. Описаны случаи почечной недостаточности без гемолиза (может возникать как при моно-, так и при полихимиотерапии). Переливание компонентов крови у ряда пациентов может усугубить клиническую картину. Частота возникновения максимальна при кумулятивной дозе митомицина, превышающей 60 мг. Обычно развивается в течение нескольких месяцев после введения. Может быть полезным применение эпоэтина бета, приводящее к гематологическому улучшению, снижению частоты гемотрансфузий и замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности. Могут быть эффективными обменное переливание плазмы и назначение каптоприла.
Нервная система:
онемение или покалывание пальцев кистей или стоп, головная боль, астения (миастения), тошнота, рвота, спутанность сознания.
Орган зрения:
помутнение зрения, уплощение передней камеры, катаракта, хориоидальный выпот, гипотоническая макулопатия и супрахориоидальное кровоизлияние, эндофтальмит (при местном применении во время оперативного вмешательства по поводу глаукомы), раздражение, фотофобия (при местном применении во время или после оперативного вмешательства по поводу птеригия). Отсроченные эффекты: замедление заживления раны, васкуляризация склеры и роговицы, обызвествление и изъязвление склеры, перфорация склеры или роговицы, некротический склерит, иридоциклит, катаракта, глаукома, симблефарон.
Кожа:
тромбофлебиты, целлюлиты (при экстравазации), образование фиолетовых полосок на ногтях при повторных введениях, дерматит, алопеция.
Аллергия:
кожные высыпания, сыпь и зуд на руках и в области гениталий, тяжелая экзема ладоней и подошв (отсроченная реакция гиперчувствительности IV типа), лейкоцитокластический васкулит (реакция гиперчувствительности III типа).
Репродуктивная система:
исследования влияния митомицина на фертильность не проведены, но супрессия гонад (аменорея или азооспермия) — частый побочный эффект противоопухолевой терапии (особенно в комбинации с алкилирующими агентами). Эффекты зависят от дозы и длительности лечения и могут быть необратимыми. Мужчинам репродуктивного возраста во время лечения митомицином и в течение 3-х месяцев после окончания терапии необходимо использование контрацептивов.
Канцерогенность (мутагенность):
вторичные злокачественные опухоли — потенциальный отсроченный побочный эффект многих противоопухолевых препаратов. Неясно, связано ли это с их мутагенным или иммуносупрессивным действием. Неизвестно влияние дозы и длительности лечения, но предполагают повышение риска при длительном применении. Митомицин канцерогенен для крыс и мышей.
Другие:
необычная слабость или утомляемость, сепсис, нарушение функции печени, окклюзия печеночных вен, акроцианоз, гипертермия.
Особые указания по применению препарата Митомицин
Митомицин не используют для проведения первичной химиотерапии; его применение не является альтернативой хирургическим методам лечения и/или лучевой терапии. В связи с миелосупрессивным действием митомицина 1 раз в неделю во время лечения и не менее 8 нед после его окончания необходимо проводить исследование состава периферической крови с обязательным подсчетом количества тромбоцитов, лейкоцитов и определением уровня гемоглобина. При количестве тромбоцитов менее 100 000 в 1 мм3 или лейкоцитов менее 4000 в 1 мм3, а также при продолжающемся снижении любого из этих показателей митомицин необходимо отменить до нормализации этих параметров. В связи с возможным нефротоксическим действием митомицин не следует назначать пациентам, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышает 1,7 мг/л.
Противопоказания
— выраженная гипоплазия костного мозга;
— тяжелая форма хронической почечной недостаточности (при концентрации креатинина в плазме >1.7 мг/дл);
— острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай);
— детский возраст;
—тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, повышенная кровоточивость;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— повышенная чувствительность к митомицину.
С осторожностью
следует применять препарат при ветряной оспе (в настоящее время или в анамнезе), Herpes zoster, инфекционных заболеваниях, хронической почечной недостаточности, выраженном угнетение функции костного мозга (в т.ч. при лечении цитостатиками, лучевой терапии).
Взаимодействия препарата Митомицин
При предшествовавшем или одновременном введении митомицина и алкалоидов барвинка розового возникают одышка и выраженный бронхоспазм. Нарушения дыхания могут отмечаться через несколько минут или часов после введения алкалоидов барвинка. Лечение симптоматическое (бронходилататоры, ГКС, оксигенотерапия). Описано несколько случаев развития острых нарушений дыхания у пациентов, получавших митомицин в комбинации с другими химиопрепаратами перед хирургической операцией, и в случае использования во время операции дыхательной смеси, содержащей более 50% O2. В связи с этим к оксигенотерапии таких больных нужно подходить с осторожностью, назначая кислород в концентрации, необходимой для обеспечения достаточного насыщения артериальной крови.
Список аптек, где можно купить Митомицин:
- Москва
- Санкт-Петербург
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении митомицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое и нефротоксическое действие, а также в сочетании с лучевой терапией возможно усиление токсичности.
При предварительном или одновременном с митомицином введении пациентам винкаалкалоидов возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Также развитие данного синдрома было отмечено у пациентов, получавших лечение митомицином и дышавших перед операцией смесью, содержащей >50% кислорода.
У пациентов, ранее получавших доксорубицин, при лечении митомицином возможно развитие застойной сердечной недостаточности. При одновременном применении митомицина с доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия (общая доза доксорубицина не должна превышать 450 мг/м2).
