Препараты сульфонилмочевины: кардио- и нефропротекция. VIII Национальный конгресс эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение». Сателлитный симпозиум компании «Сервье»

Противодиабетические препараты – это лекарственные средства, которые снижают уровень глюкозы в крови и используются для лечения сахарного диабета 1-го или 2-го типа.

Сахарный диабет – это заболевание, обусловленное недостаточностью образования инсулина в поджелудочной железе или же снижением его функции. К основным симптомам сахарного диабета относят гипергликемию (повышение уровня глюкозы в крови), глюкозурию (появление глюкозы в моче), полиурию (увеличение диуреза), полидипсию (повышенную жажду), кетоацидоз (появление в крови токсичных кетоновых тел).

Недостаточность инсулина может быть абсолютной и относительной.

Абсолютная недостаточность инсулина развивается в результате гибели β-клеток островков поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. В таком случае говорят о сахарном диабете 1-го типа (инсулинозависимый диабет).

Сахарный диабет 1-го типа возникает обычно в молодом возрасте у генетически предрасположенных людей под влиянием вирусов, токсинов, стресса и т.д. Такой диабет требует постоянного лечения препаратами инсулина.

При относительной недостаточности самого инсулина вырабатывается достаточное количество, периферические ткани к нему практически не чувствительны. Это характеризует инсулиннезависимый диабет или сахарный диабет 2-го типа. Мощным провоцирующим фактором развития сахарного диабета 2-го типа является ожирение. Применение препаратов инсулина практически не дает лечебного эффекта. В этом случае используют синтетические противодиабетические средства.

Глюкоза является основным источником энергии для человека. Поступает в организм с пищей в составе сложных углеводов – полисахаридов (крахмала, гликогена) и дисахаридов (сахарозы, лактозы), которые, расщепляясь в пищеварительном тракте, образуют глюкозу. Из тонкого кишечника глюкоза с помощью особых транспортных белков всасывается в кровь и распространяется по организму.

В крови глюкоза, однако, долго не задерживается, достаточно быстро проникая в клетки головного мозга, мышц, печени и т.д., где и включается в биохимические процессы, которые приводят к образованию необходимой клеткам энергии. Транспорт глюкозы из крови в клетки тканей организма также осуществляется с помощью особых белков-переносчиков, которые активирует гормон β-клеток островков поджелудочной железы инсулин.

Если поджелудочная железа вырабатывает мало инсулина или же он неактивен в отношении переносчиков, глюкоза не может попасть в клетки, накапливаясь в крови (гипергликемия). При этом страдает сама клетка, которая, не получая необходимого источника энергии, вынуждена искать другие источники энергии, например, жирные кислоты. Однако превращение жирных кислот происходит с образованием токсичных промежуточных продуктов – кетоновых тел, которые выделяются в кровь (кетонемия).

В крови кетоновые тела вызывают повреждение стенки сосудов и клеток крови – эритроцитов, тромбоцитов. Попадая в головной мозг, кетоновые тела угнетают сознание, нарушают дыхание, а в больших дозах даже вызывают кому.

Глюкоза в крови, в свою очередь, тоже не является безопасным веществом. Не попав в клетку, где она моментально преобразуется в энергию или откладывается про запас, глюкоза начинает окислять белки крови (альбумины, гемоглобин) и поверхностные белки мембран клеток сосудистой стенки. Это также приводит к повреждению сосудов и нарушению кровообращения.

Наиболее чувствительны к негативному действию гипергликемии и кетонемии сосуды мелкого калибра – сосуды сетчатки глаза, капилляры клубочков почек, капилляры стопы.

Фармакологическое действие

Препараты инсулинов понижают уровень глюкозы в крови путем усиления ее утилизации периферическими тканями.

Кроме того, инсулины оказывают анаболическое действие – повышают синтез белка, стимулируют рост мышц.

Синтетические противодиабетические препараты снижают уровень глюкозы в крови за счет увеличения секреции собственного инсулина (производные сульфонилмочевины, меглитиниды, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, аналоги глюкагоноподобного пептида 1-го типа); повышения чувствительности периферических тканей к инсулину (бигуаниды, тиазолидиндионы); уменьшения всасывания глюкозы в кишечнике (ингибиторы α-глюкозидазы, смолы); усилении выведения глюкозы с мочой (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа).

Изменение и интенсификация терапии

На первом или последующих визи­тах пациента нужно предупреждать о возможной необходимости интенси­фикации терапии:

“Со временем заболевание обычно прогрессирует и эффект от препара­та ослабевает. При недостаточной эффективности одного таблетированного препарата может возникнуть необходимость увеличения дозы и/или добавления второго и иногда третьего препарата. Время снижения эффек­та от терапии очень индивидуально. В будущем для контроля уровня сахара крови может потребоваться инсулинотерапия. Она может носить временный характер (например, при хирургиче­ском вмешательстве) или назначаться постоянно. Если это произойдет, это не будет являться Вашей виной”.

Можно отметить, что в некоторых случаях пероральная терапия может быть временно приостановлена при достижении показателей хорошего контроля — чаще всего при значи­тельном снижении массы тела. Но в большинстве случаев от приема одно­го препарата переходят к приему еще одного таблетированного препарата (комбинации). При интенсификации терапии можно использовать более удобный вариант приема сразу двух препаратов в одной таблетке (фикси­рованные комбинации). Возможность применения фиксированных комби­наций важна для пациентов с СД2, поскольку заболевание зачастую сопровождается сопутствующей пато­логией и, соответственно, приемом других препаратов. Пациент должен быть достаточно осведомлен о пре­имуществах фиксированных комби­наций, т. к. это может повышать его приверженность лечению. Стоит оста­новиться на самых распространенных видах комбинированной терапии:

• метформин + ПСМ — комбинация, позволяющая повышать выработ­ку инсулина и чувствительность к нему в организме. Быстро снижа­ет уровень сахара крови, но имеет недостатки в отношении риска развития гипогликемии и набора массы тела;
• метформин + ингибиторы ДПП-4 — комбинация, позволяющая повы­шать выработку инсулина глюко­зозависимым путем и чувствитель­ность к инсулину. Не приводит к развитию гипогликемий и набору массы тела.

Классификация противодиабетических препаратов

Препараты инсулинов классифицируют по происхождению на бычий (говяжий), свиной и человеческий инсулин.

Бычий и свиной инсулины получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота и свиней соответственно.

Человеческий (рекомбинантный, генно-инженерный) инсулин получают с помощью биотехнологий – ген человеческого инсулина внедряют в клетку пекарских дрожжей или кишечной палочки, которые затем начинают вырабатывать гормон, полностью аналогичный инсулину человека.

Кроме того, препараты инсулинов классифицируют по продолжительности действия:

• препараты инсулинов быстрого действия (начало действия – 15-30 мин, продолжительность – 4-6 ч): инсулин лизпро, инсулин аспарт, инсулин глулизин;
• препараты инсулинов средней продолжительности действия (начало действия – 1-1,5 ч, продолжительность – 8-12 ч): инсулин человеческий, инсулин свиной;
• препараты инсулинов длительного действия (начало действия – 4-8 ч мин, продолжительность – 20-30 ч): инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин деглудек.

Кроме того, существуют комбинированные препараты инсулинов длительного действия с инсулинами быстрого действия (инсулин деглудек + инсулин аспарт), а также комбинация инсулина длительного действия с агонистом глюкагоноподобного пептида-1 (инсулин гларгин + ликсисенатид).

Синтетические противодиабетические препараты классифицируют по химическому строению, механизму действия и происхождению:

• производные сульфонилмочевины: глибенкламид, гликлазид, глимепирид, гликвидон;
• бигуаниды: метформин;
• тиазолидиндионы: пиоглитазон, розиглитазон;
• ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза, воглибоза;
• ингибиторы дипептидилпептидазы-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, гемиглиптин;
• аналоги глюкагоноподобного пептида 1-го типа: эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, дулаглутид;
• ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа: дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин;
• меглитиниды: натеглинид, репаглинид;
• ингибиторы альдозоредуктазы: изодибут;
• смолы: гуаровая камедь;
• препараты растительного происхождения: побеги черники, створки плодов фасоли.

Кроме того, в случаях, когда для достижения выраженного сахароснижающего действия недостаточно одного препарата, разработаны эффективные комбинации: бигуаниды + производные сульфонилмочевины; бигуаниды + ингибиторы дипептидилпептидазы-4; тиазолидиндионы + ингибиторы дипептидилпептидазы-4; ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа + ингибиторы дипептидилпептидазы-4; бигуаниды + производные сульфонилмочевины + тиазолидиндионы.

Пероральные средства при диабете 2-го типа

Перечень сахароснижающих средств настолько внушителен, что даже больные диабетом порой весьма плохо ориентируется в этом лекарственном многообразии. Шесть фармакологических групп, которые различаются механизмом действия и имеют собственные положительные и отрицательные стороны, и десятки препаратов, применяющихся при диабете 2-го типа, вносят путаницу в умы потребителей. Попробуем разложить все по полкам.

Шесть групп

Итак, современные пероральные гипогликемические средства относятся к одной из шести групп:

• Бигуаниды — основной представитель метформин, о котором мы уже писали.
• Производные сульфонилмочевины — глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид.
• Ингибиторы альфа-глюкозидазы — акарбоза, миглитол.
• Тиазолидиндионы, или глитазоны — пиоглитазон, энглитазон.
• Ингибиторы ДПП-4, или глиптины — ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин.
• Ингибиторы SGLT2 — дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин.

Несмотря на сложные для неискушенного потребительского восприятия названия фармакологических групп, механизм действия входящих в их состав препаратов довольно прозрачен, а преимущества и недостатки очевидны. И, отбросив страх перед терминами, познакомимся с ними поближе.

Производные сульфонилмочевины

Они «заставляют» организм вырабатывать (секретировать) инсулин, поэтому их иногда называют секретагогами.

Как работают?

Производные сульфонилмочевины связываются с рецепторами, расположенными на мембранах бета-клеток поджелудочной железы. Это вызывает последовательность событий внутри клеток, результатом которой становится увеличение количества инсулина, вырабатываемого бета-клетками. Снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c — показателя, который отражает содержание глюкозы в крови за длительный период времени) в среднем на 1–2 %.

Кому назначают?

Препараты этой группы назначают при диабете 2-го типа, когда уровень гликированного гемоглобина составляет выше 6,5 %. Как правило, к ним обращаются при отсутствии или недостаточном ответе на лечение метформином.

Преимущества:

• Доступная цена.
• Быстрое начало действия.
• Отсутствие влияния на уровень давления.
• Удобное дозирование.
• Снижение микрососудистых осложнений (ретинопатии, нейропатии).

Недостатки:

• Риск гипогликемий.
• Прибавка в массе тела.
• Низкая долгосрочность эффекта.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Препараты этой группы замедляют усвоение углеводов из пищи и поступление глюкозы в кровь. Снижают уровень HbA1c на 0,5–0,8 %.

Как работают?

Механизм действия основан на блокировании кишечных ферментов — альфа-глюкозидазы, — которые участвуют в расщеплении сахаридов.

Кому назначают?

Препараты этой группы применяют, когда возникают сложности с контролем уровня глюкозы после еды.

Преимущества:

• Способность снижать уровень глюкозы после еды (постпрандиальной), особенно в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
• Низкий риск гипогликемий.
• Отсутствие влияния на массу тела.
• Снижение уровня триглицеридов.

Недостатки:

• Невысокая сахароснижающая активность.
• Побочные эффекты со стороны ЖКТ.
• Неудобное дозирование (необходимость в частом подборе, титрации дозы).
• Высокая стоимость.

Тиазолидиндионы

Препараты этой группы повышают чувствительность организма к инсулину, поэтому иногда они называются инсулиновыми сенситайзерами. Уровень HbA1c при приеме тиазолидиндионов снижается на 0,5–1,4 %.

Как работают?

Тиазолидиндионы связываются с рецепторами PPARg, которые обнаруживаются в печени, эндотелии сосудов, жировой и мышечной тканях. Это приводит к увеличению синтеза белков, участвующих в обмене глюкозы.

Кому назначают?

Препараты этой группы применяют в случаях, когда метформин или производные сульфонилмочевины плохо переносятся или не позволяют компенсировать диабет.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Долгосрочный эффект.
• Повышение уровня «хорошего» холестерина, снижение уровня триглицеридов (пиоглитазон).
• Снижение риска ишемической болезни сердца (пиоглитазон).

Недостатки:

• Прибавки в массе тела.
• Задержка жидкости в организме.
• Способствуют разрушению костной ткани, частым переломам костей.
• Повышение уровня «плохого» холестерина.
• Высокая стоимость.

Ингибиторы ДПП-4

Это достаточно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов, позволяющих снизить уровень HbA1c на 0,5–0,8 %, а также уменьшить массу тела.

Как работают?

Препараты этого класса блокируют действие фермента ДПП-4, который разрушает группу желудочно-кишечных гормонов — инкретинов. Инкретины помогают стимулировать выработку инсулина, когда это необходимо (к примеру, после еды), а также снизить продуцирование печенью глюкагона, когда он не нужен (во время пищеварения). Кроме того, они замедляют пищеварение и снижают аппетит.

Кому назначают?

Ингибиторы ДПП-4 считаются препаратами второй или третьей линии. Их применяют, если лечение метформином, производными сульфонилмочевины не дало желаемого результата. Часто они становятся альтернативой тиазолидиндионам.

Преимущества:

• Низкий риск гипогликемий.
• Хорошая переносимость.
• Снижение аппетита (применяются при повышенной массе тела или ожирении).

Недостатки:

• Не столь интенсивное снижение HbA1c в сравнении с препаратами других групп.

Ингибиторы SGLT2

Самый новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие основано на способности «помогать» почкам снижать уровень глюкозы в крови. Одобрены одной из самых авторитетных организаций в области здравоохранения в мире, Американской администрацией по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA), для лечения диабета в 2013 году.

Как работают?

Почки постоянно фильтруют глюкозу из крови, после чего она снова возвращается в кровяное русло — происходит реабсорбция глюкозы. В этом процессе участвуют белки, которые называются натрий-глюкозными котранспортерами глюкозы, — SGLT1 и SGLT2. Ингибиторы SGLT2 блокируют белки второго типа, вследствие чего меньше глюкозы вновь возвращается в кровь, а больше — выводится из организма с мочой.

Кому назначают?

Препараты этой группы применяются при недостаточном ответе на лечение метформином и инсулином. Они не рекомендуются больным с нарушением функции почек (нефропатией), поскольку в таких случаях снижается эффективность ингибиторов SGLT2.

Преимущества:

• Высокая сахароснижающая активность.
• Снижение массы тела.

Недостатки:

• Риск инфекций мочевого тракта.
• Риск гипогликемий.
• Высокая стоимость.

Марина Поздеева

Фото istockphoto.com

Товары по теме: ( метформин), ( глибенкламид), ( гликлазид), ( глимепирид), ( акарбоза), [product strict=» ситаглиптин»]( ситаглиптин), ( вилдаглиптин), ( саксаглиптин),( дапаглифлозин), ( канаглифлозин),( эмпаглифлозин)

Основы лечения сахарного диабета

Противодиабетические препараты подбираются индивидуально опытным врачом-эндокринологом с учетом массы тела пациента, типа и тяжести сахарного диабета, сопутствующих заболеваний.

Препараты инсулинов пациенты с сахарным диабетом 1-го типа используют пожизненно.

В лечении сахарного диабета 1-го типа, помимо препаратов инсулина, важное значение имеет низкоуглеводная диета. Для контроля потребления углеводов, а также расчета индивидуальной дозы инсулина, используют систему хлебных единиц – ХЕ, где 1 ХЕ равна 1 куску белого или ржаного хлеба.

Применение препаратов инсулина должно имитировать ритм естественной секреции инсулина, для чего используют препараты инсулина разной продолжительности действия. Обычно утром используют препарат инсулина длительного действия, а препараты короткого действия три раза в день – за 15-20 мин до еды. Пропускать прием пищи при этом категорически не рекомендуется.

Препараты инсулинов вводят подкожно, с помощью одноразового пластикового шприца или шприц-ручки со сменными картриджами. Пациентам необходимо иметь 2 шприц-ручки – одну для инсулина короткого действия, другую – для препарата длительного действия.

В неотложных случаях (гипергликемическая кома) допустимо введение инсулинов короткого действия внутривенно.

В лечении сахарного диабета 2-го типа, помимо лекарственных препаратов, важное значение имеет диета и регулярные умеренные физические нагрузки.

Эффект препаратов этой фармакологической группы сохраняется только при регулярном приеме, потому синтетические противодиабетические средства принимают постоянно длительно (чаще всего – пожизненно).

Практически все синтетические противодиабетические препараты используют внутрь (перорально). Исключением являются аналоги глюкагоноподобного пептида 1-го типа – их вводят подкожно.

Вопросы контроля

Пациентов молодого возраста нужно предупреждать о том, что хороший метаболический контроль помогает предотвращать долгосроч­ные осложнения. Для контроля тече­ния заболевания необходимо про­водить регулярный медицинский осмотр, включающий оценку состоя­ния глазного дна, оценку пульсации на артериях стоп, чувствительности стоп, определение ряда лабораторных показателей (уровней гликированного гемоглобина, липидов, креатинина, скорости клубочковой фильтра­ции и т. д.).

Самоконтроль — это хороший способ активно вовлекать пациен­та в процесс лечения. Он включает самостоятельное измерение уров­ня глюкозы крови, контроль массы тела, самостоятельное измерение артериального давления, ежеднев­ный осмотр стоп. Частота самостоя­тельного измерения глюкозы крови при лечении ПССП определяется индивидуально, зависит от исходно­го уровня контроля гликемии, но не реже 1-2 раз в неделю до и через 2 часа после еды. Необходимо уве­домлять пациента, при каких показа­телях гликемии ему необходимо обра­титься к врачу.

Для пожилых пациентов самокон­троль должен быть сфокусирован на отсутствии симптомов высокого уров­ня сахара крови. Самостоятельное использование тестов может быть применимо при появлении недомо­гания.

Важно отметить, что уровни сахара крови и гликированного гемоглобина будут регулярно оцениваться во время посещения врача и отражать резуль­таты усилий самого больного.