Практический опыт применения прукалоприда: клинические демонстрации

Практический опыт применения прукалоприда: клинические демонстрации

Профессор Драпкина О.М.: – А мы видим уже Новосибирск. Мы все видим вас. Здравствуйте, Марина Федоровна, и Марина Игоревна, вы у нас вдвоем. У нас, во-первых, очень много подключений было на пульмонологию, и осталось так же много подключений, и поэтому мне очень радостно. Мы соединяем сейчас Екатеринбург с Новосибирском, с Москвой, плюс все Интернет-пространство тоже нас смотрит. Но я знаю всегда, как выступает Марина Федоровна, с предвкушением жду ее сообщения. Уважаемые коллеги, хочу еще раз вас призвать к тому, что пишите вопросы. У вас есть возможность получить ответы на эти вопросы в прямом эфире и у экспертов, коих не стоит даже представлять, они и так очень хорошо известны. Итак, профессор Осипенко Марина Федоровна, сидя в Новосибирске, сейчас поведает российским врачам, – и не только российским, сегодня с нами Алма-Ата, Украина, Казахстан, Баку, Минск (боюсь кого-то обидеть, если не назову), – практический опыт применения прукалоприда, и нас ждут клинические демонстрации. Пожалуйста, Марина Федоровна.

(01:26) Заставка: Практический опыт применения прукалоприда: клинические демонстрации

Профессор Осипенко М.Ф.: – Итак, уважаемые коллеги, тема моего сообщения касается практического опыта применения прукалопридов. Итак, за помощью гастроэнтеролога обратилась пациентка 42 лет с жалобами на редкую дефекацию с помощью слабительных препаратов, комковидный кал, безрезультатные позывы, ручное пособие для очищения кишечника. Все эти симптомы беспокоят пациентку достаточно давно и усиливаются они в командировках, при перемене места пребывания, периодически сопровождаются болями в области ануса и геморроидальными кровотечениями. Несмотря на то, что пациентка впервые обратилась за помощью к гастроэнтерологам, склонность к запорам у нее со студенчества, иногда она пользовалась раздражающими слабительными. Последние 10 лет работа связана с частыми командировками, и практически эффект от ранее используемых препаратов существенно снизился.

Пациентка следит за собой, она ведет активный образ жизни, выпивает достаточное количество жидкости, включает в рацион достаточное количество клетчатки, овощей и фруктов. Она попыталась пользоваться другими классами слабительных препаратов, как то: лактулоза или макрогол. Практически все они вызывают у нее избыточное вздутие, снижают качество жизни, и она не получает от них того эффекта, который бы хотела иметь от принимаемых препаратов. Три года назад она обращалась за помощью к проктологам, и здесь нужно обратить внимание, что в связи с наличием у нее симптомов тревоги, а именно крови в стуле, она проходила полное обследование у проктологов. Они диагностировали у пациентки геморроидальные внутренние и наружные узлы, они диагностировали у нее трещину. Необходимости особой в хирургическом лечении не было, и пациентка пыталась справляться с данными ситуациями консервативным способом.

И следующее, я бы хотела обратить наше с вами внимание на то, что на сегодняшний день мы можем использовать различное определение запора. Но к какому бы определению мы с вами ни обратились, будь то определение в целом запора, которое описывается и дано в римских критериях, где акцент делается на твердый стул, напряжение при дефекации, непродуктивные позывы, урежение числа дефекаций и удлинение времени транзита по желудочно-кишечному тракту. Обратились ли мы к определению, которое дано Американской гастроэнтерологической ассоциацией, где сделан также акцент на то, что хронический запор – это совокупность симптомов, куда относится и затруднение при эвакуации стула, и чувство неполного опорожнения кишечника, и неудовлетворенность дефекацией, и редкая дефекация. Или еще одно определение, которое относится к определению, данному Всемирной гастроэнтерологической организацией, где тоже перечисляются 5 наиболее характерных симптомов, 2 любых из которых, из этих 5, будут свидетельствовать о наличии запора.

Так вот каким бы из этих определений мы с вами ни пользовались, по совокупности тех симптомов, которые были перечислены нашей пациенткой, вне всякого сомнения, ее беспокоят запоры. Современный подход или алгоритм ведения пациентов с данным симптомокомплексом, который предлагается ведущими европейскими гастроэнтерологами. Мы должны совершенно четко понимать, что диагноз запора как такового ставится анамнестически на основании совокупности вышеперечисленных симптомов.

Следующий вопрос или следующая задача, которая перед нами стоит, – она всегда стоит, и особенно остро она стоит перед гастроэнтерологами, – есть или нет симптомы тревоги. Потому что именно от наличия или отсутствия симптомов тревоги зависит наша с вами дальнейшая тактика. Я напоминаю хорошо нам с вами известные симптомы тревоги и акцентирую наше с вами внимание на том, что обследования, которые были проведены пациентке 3 года назад, были вызваны именно наличием такого симптома тревоги, как кишечное кровотечение. На момент нашего контакта с пациенткой у пациентки симптомов тревоги не было, и следующий вопрос, на который надлежало нам ответить, это не было ли или не принимались ли пациенткой какие-то лекарства, которые могли вызвать запор. На этот вопрос пациентка ответила отрицательно, никаких лекарств ни по каким поводам она не принимала, которые бы могли спровоцировать запоры.

Я в очередной раз подчеркиваю, что детальное обследование кишечника у данной пациентки, проведенное три года назад, было вызвано именно наличием симптомов тревоги, а не наличием запора как такового. Итак, при объективном исследовании и результатах дополнительного рутинного исследования, общий анализ крови и биохимические исследования, симптомов тревоги не было, и обращаясь к тому алгоритму, на который я сейчас ссылаюсь, следующий шаг – это, по существу, постановка диагноза хронического функционального запора, что мы и сделали у нашей пациентки.

Если мы с вами обратимся к определению римских критериев, согласно римским критериям функционального запора, который Игорь Борисович уже демонстрировал, то обратите, пожалуйста, внимание: наличие хотя бы двух из нижеперечисленных критериев, и здесь мы выделяем именно те симптомы, которые имелись у нашей пациентки, а именно – натуживание длительное, шероховатый или твердый стул, ощущение неполной эвакуации, ощущение аноректальной обструкции, меньше чем 3 эвакуации в неделю, плюс иногда пальцевая эвакуация из прямой кишки, – все это, вне всякого сомнения, подтверждает наличие у пациентки функционального запора. Кроме того, мы можем с вами обсуждать вопрос, связанный с наличием или отсутствием самостоятельного стула.

Действительно, у пациентки были эпизоды, имеются эпизоды, когда самостоятельного стула практически нет без использования слабительных средств. И еще один важный момент, на который бы я хотела обратить ваше внимание, – недостаточно критериев для синдрома раздраженного кишечника. Вот здесь в очередной раз уважаемым коллегам я хотела бы напомнить о тех критериях синдрома раздраженного кишечника, одним из вариантов которого является синдром раздраженного кишечника, где доминирующим является действительно наличие запоров. И при сходстве этих ситуаций, – это касается и уменьшения частоты стула, и уменьшения формы стула, – ключевым в диагностике синдрома раздраженного кишечника является абдоминальная боль или дискомфорт.

Схематически продемонстрировано, что не всегда легко различить между собой синдром раздраженного кишечника и функциональные запоры. Действительно, в ряде ситуаций у пациентов доминирует симптоматика запора, и абдоминальная боль носит не очень ярко отчетливый характер или бывает связанной и вызывается теми лекарственными препаратами, которые пациент принимает. Во всяком случае, необходимо отметить, что при длительном наблюдении за пациентами, у которых имеется синдром запора, в ряде случаев возникает симптоматика, похожая на синдром раздраженного кишечника, а в ряде случаев у одних и тех же пациентов при наблюдении их в течение десятилетий на определенном этапе течения заболевания доминирующим является функциональный запор.

Таким образом, в данной клинической ситуации мы останавливаемся на диагнозе хронического функционального запора, отмечаем толерантность к раздражающим слабительным. Единственным сопутствующим состоянием, которое мы на данный момент можем выявить у нашей пациентки, является избыточная масса тела, что мы отмечаем в диагнозе.

Наш с вами алгоритм действий в том случае, если мы диагностировали хронический функциональный запор. Это коррекция образа жизни, коррекция питания, которое пациентка осуществила самостоятельно без наших каких-то советов, она и так ведет достаточно здоровый образ жизни, с соответствующими коррекциями. Следующий у нас с вами шаг – это попытка подбора слабительных препаратов. Мы по существу тоже пропускаем этот этап в данном конкретном случае, потому что пациентка не только на протяжении 2-4 недель или нескольких месяцев попыталась использовать различные слабительные препараты, в том числе и в комбинации, мы переходим сразу к следующему этапу, поскольку пациентка и обратилась к нам в связи с тем, что используемые препараты не принесли достаточного эффекта. И следующий этап нашего с вами вмешательства в коррекцию синдромов у данной пациентки связан с назначением принципиально нового класса лекарственных препаратов в лечении запора, а именно – энтерокинетиков.

Вот все те группы препаратов, которые были использованы нашей пациенткой, это раздражающие слабительные или осмотические слабительные, механизм действия их был связан с тем, что они увеличивали разными способами объем жидкости в кишке, тем самым увеличивая объем стула, стимулируя перистальтику и тем самым вызывая процесс дефекации. Все новые средства лечения хронического запора, которые на сегодняшний день появились на мировом рынке, о которых упоминал Игорь Борисович, приводят нас к необходимости назначения того препарата, который действительно реально есть у нас на сегодняшний день на рынке, и который достаточно неплохо изучен и в мировой практике.

Это энтерокинетик прукалоприд, или как он у нас называется на нашем рынке, резолор. Препарат имеет принципиально другое, по сравнению с теми препаратами, которые были использованы нашей пациенткой, влияние на дефекацию. Он непосредственно сам стимулирует рецепторный аппарат, стимулирует перистальтику и тем самым облегчает или улучшает процесс дефекации. Исследован препарат достаточно хорошо, почти на 2000 пациентах. И нужно сказать, что практически во все эти исследования были отобраны пациенты, которые имели длительный анамнез запора, которые перепробовали много слабительных препаратов, не получив от него необходимого эффекта. И по совокупности этих всех исследований 73% отметили улучшение, прежде всего, числа дефекаций, но кроме этого препарат продемонстрировал не только увеличение числа дефекаций, но и купирование других проявлений запора – таких как чувство неполного опорожнения, ложные позывы, твердый стул, вздутие, дискомфорт, боли и спазмы в животе. То есть, по существу, не только увеличивая число дефекаций, но и купируя другие проявления запора. Кроме того, препарат показал хороший профиль безопасности и переносимости. Те побочные эффекты, которые возникали, в основном касались первого дня приема, начиная практически со второго дня приема, различий в числе побочных эффектов между прукалопридом, резолором и плацебо практически не наблюдалось.

Итак, пациентке мы назначили резолор в обычной терапевтической дозировке 2 мг в день, с рекомендацией приема в удобное для нее время. На контрольный прием пациентка не пришла, состоялся разговор через месяц с ней по телефону, чуть больше, чем через месяц. Пациентка очень активная, занята профессиональной деятельностью. Она сообщила, что она полностью удовлетворена результатом лечения, не видит необходимости в нашей дальнейшей консультации.

Вторая клиническая ситуация, которой бы мне хотелось с вами поделиться. Это пациентка 25 лет, которая также обратилась на прием к гастроэнтерологу, и здесь приведена беседа с этой пациенткой. На вопрос о цели прихода к гастроэнтерологу пациентка сообщила, что ее беспокоит плохая работа кишечника, и она просила помочь улучшить ей эту работу. На конкретный вопрос: «Есть ли у вас запоры?» (обратите, пожалуйста, на это внимание), пациентка ответила «нет», сообщив, что стул у нее ежедневный. Однако когда мы попросили объяснить, что же она понимает под плохой работой кишечника, она сказала, что чувство переполнения, ощущение, что кишечник неполностью очищается, что не все из него выходит, что комковидный стул у нее всегда, и что ей долго приходится натуживаться для осуществления дефекации.

Вот здесь очень важным моментом является еще раз обращение к существующим дефинициям запора. Мы должны понимать, что урежение дефекации – это один из симптомов запора. На самом деле, если мы посмотрим на нашу пациентку, то мы с вами увидим, что у нее имеются другие проявления запора, как то твердый стул в большом проценте случаев, ощущение неполного опорожнения и длительное натуживание. И, несмотря на то, что она добивается дефекации ежедневно, симптомы запора ее беспокоят, вне всякого сомнения. Еще раз обращаю внимание на современную интерпретацию или критерии диагноза запора. Мы должны понимать, что это далеко не самый часто встречающийся симптом запора урежения числа дефекаций в неделю. Значительно чаще встречается натуживание, твердый стул и чувство неполного опорожнения, что является подтверждением или доказательством диагноза запора у пациента.

Выявление анамнеза показало, что проблемы беспокоят пациентку достаточно давно, что все, что советуют родственники, Интернет, она перепробовала, что она следит за собой, ходит в фитнесс-зал, употребляет достаточное количество жидкости, принимает достаточное количество клетчатки, за медицинской помощью она никогда не обращалась. Она перепробовала массу препаратов, которые ей рекомендовали родственники, знакомые, фармацевты, но после большинства из них у нее существенно снижается качество жизни, и появляются симптомы, связанные с болями, вздутием, ей приходится принимать дополнительные препараты, спазмолитики, эспумизан. Она считает, что она не хочет использовать лишних таблеток, и она хочет пользоваться более быстрым и предсказуемым способом, лишенным побочных эффектов, для того, чтобы справиться с той проблемой, которая у нее есть.

И вот если мы с вами посмотрим мировую практику, и вот здесь приведена наша отечественная практика, существенно не отличающаяся от мировой, – действительно, только 13% пациентов обращаются к врачу в связи с запорами. Большая часть пациентов лечится сама или обращается к провизорам, или советуется с соседями о том, как справиться с этим симптомом. И если мы с вами сейчас посмотрим на тот алгоритм действий, который мы с вами предпринимаем для курации пациентов, у которых основной патологией являются запоры, это вот наша эта пациентка, которую мы сейчас разбираем, нам очень важно, во-первых, утвердиться в том, что диагноз действительно запор, а мы в этом сейчас утвердились.

Следующее – мы должны понять, есть ли у нее симптомы тревоги или нет. У нашей пациентки не было симптомов тревоги. Она не принимала лекарства, которые могли бы вызвать запор, поэтому мы останавливаемся на диагнозе хронического функционального запора. Итак, поставив диагноз хронического функционального запора, мы должны с вами в очередной раз, посмотрев мировую практику, убедиться в том, что более половины пациентов не удовлетворены терапией обычными слабительными препаратами. Это касается не только нашей страны, но это касается всего мира, и здесь как раз приведены данные, что практически 50% пациентов, независимо от того, принимают они препараты или нет, недовольны, пользуясь терминологией, которая была использована нашей пациенткой, недовольны работой кишечника, недовольны дефекацией.

И действительно, мы сталкиваемся с вами с ситуацией, когда эффективность диеты явно ограничена и не решает проблем. Средства, которые применяла наша пациентка, только вызывают у нее новые симптомы. Кроме того, они не купируют до конца те проблемы, которые у пациентки были. Плюс, она испытывает и массу неудобств – так же, как, собственно, и первая пациентка, – в связи с неудобством приема слабительных препаратов. Поэтому нашей пациентке мы рекомендуем продолжить здоровый образ жизни, который она вела и до прихода к нам, и рекомендуем новый препарат энтерокинетик, резолор, в обычной терапевтической дозировке – 2 мг 1 раз в день длительно, акцентируя внимание пациентки на том, что это именно тот препарат, который не только увеличивает количество дефекаций в день или в неделю, но он, помимо всего прочего, и купирует именно те симптомы, которые беспокоят нашу пациентку, – это твердый стул, длительные периоды натуживания, ощущения обструкции кишечника. Через два месяца пациентка зашла к нам поблагодарить за то, что она получила и пользуется надежным эффективным средством для нормализации работы кишечника. Мы и рекомендовали ей продлить начатое лечение.

И, наконец, следующая, третья ситуация, где мы столкнулись с пациенткой 76 лет, которая обратилась к нам за помощью и пришла за помощью вместе со своим сыном. Пришла она по рекомендации кардиолога. Это немолодая женщина, длительно страдающая хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе. Она получает сочетанную достаточно объемную терапию, касающуюся ее основной патологии. Параллельно с этим ее давно беспокоят запоры. Как может, она с этой ситуацией борется, используя клизмы, используя различные слабительные препараты. Когда-то эффект лучше, когда-то – хуже. Но однажды, сравнительно недавно, после пятидневной задержки, то есть отсутствия дефекаций, пациентка бесконтрольно, испугавшись ситуации, приняла целую совокупность разных слабительных препаратов, в том числе и раздражающих слабительных. В результате у нее развилась сильная диарея, выраженная слабость, падение артериального давления, экстрасистолия, и с подозрением на острый коронарный синдром пациентка была госпитализирована в лечебное учреждение.

Я хочу обратить внимание, что у пациентки развились классические проявления лаксативной болезни, которые возникают при приеме бесконтрольном раздражающих слабительных препаратов, когда возникает диарея, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, что было у нашей пациентки, и что, конечно, в данном конкретном случае не только снижало качество ее жизни, но несло за собой и угрозу ее жизни как таковой. Именно вот страх перед подобным синдромом и заставил пациентку обратиться за помощью к гастроэнтерологам.

Очень любопытные исследования были проведены на 73 тысячах пациенток в постменопаузе (как мы понимаем, это достаточно взрослая когорта пациентов) и оценивались риски кардиоваскулярных событий у пациентов с запорами средней степени тяжести и тяжелыми запорами. Так вот риск, несмотря на то, что запоры, по сути, это функциональное расстройство, однако у этой категории лиц они несут за собой повышенные риски кардиоваскулярных проблем, серьезных кардиоваскулярных проблем. Так, тяжелые запоры увеличивают эти риски практически на четверть, что мы должны иметь в виду, когда имеем дело вот с этой достаточно сложной для ведения категорией пациентов.

Итак, пользуясь тем же самым алгоритмом, мы должны ответить на симптомы тревоги с точки зрения проблем желудочно-кишечного тракта. Мы провели у пациентки иммуноферментное исследование на скрытую кровь, получили отрицательный результат. Безусловно, сам по себе возраст – это фактор риска различных серьезных заболеваний со стороны кишечника. Дальше, мы попытались проанализировать лекарства, которые она принимает, и понимали, что ряд из них на самом деле действительно могли усугубить течение запора, но они были тщательно подобраны кардиологами, и мы не стали корректировать эту терапию. Поэтому мы, исключив у пациентки симптомы тревоги и исключив по существу или не вмешиваясь в ту лекарственную терапию, которую она получала, безусловно, на первое место выставив хроническую сердечную недостаточность, артериальную гипертензию и т.д., выставили диагноз хронического запора.

С точки зрения лечения, которое было назначено пациентке, мы назначили ей резолор 1 мг 1 раз в день, пользуясь инструкцией к применению резолора. Дело в том, что у пациентов старших возрастных групп скорость или площадь под кривой «концентрация-время» увеличено, возможно, за счет ослабления функций выведения метаболитов резолора. И поэтому пациентам старше 65 лет рекомендовано начать терапию с половинной дозы, с 1 мг 1 раз в день.

Следующий очень важный момент, который мы должны иметь в виду, когда работаем с этой группой пациентов, – то, что прукалоприд – это полный агонист 4-го типа рецепторов. Потому что, когда мы работаем со старшими группами пациентов, мы всегда озабочены, нет ли у них негативного влияния, в частности, на провокацию и на нарушение ритма. И нужно сказать, что исследования были проведены и проводятся сейчас в отношении прукалоприда и лиц старших возрастных групп, и эти исследования показали какое бы то ни было отсутствие препарата на интервал QT и на наличие у этого препарата какого бы то ни было проаритмогенного эффекта, единственные побочные эффекты, которые были, касались в основном пищеварительной системы и возникали в первые дни приема, независимо от формы введения лекарственного препарата.

Таким образом, мы узнали у пациентки через три недели, что эффект хороший на дозе 1 мг в сутки, мы оставили ту же самую дозировку и рекомендовали пациентке показаться через некоторое время для каких-то корректив лечения.

На сегодняшний день мы пролечили 56 пациентов с функциональным запором разного возраста и разной давности заболевания. Нужно сказать, что большая часть из них, прежде чем обратиться за помощью, практически все попробовали воспользоваться информацией из Интернета, газет, журналов, соседей и т.д., и обратились после того, как практически столкнулись с неэффективностью используемых препаратов. 71% пациентов были полностью удовлетворены терапией. 14% пациентов были не удовлетворены терапией (к сожалению, мы не добились у них необходимого эффекта). У 14% пациентов мы столкнулись с улучшением, с позитивным влиянием на купирование запора, но этот эффект был не совсем полным.

В качестве резюме я хотела бы обратить внимание уважаемых коллег на то, что запор – это комплекс симптомов, который выставляется на основании жалоб анамнеза, и детально обследовать мы должны пациентов только при наличии симптомов тревоги или в том случае, если мы не получили эффекта от всех имеющихся классов препаратов. И появление на нашем сегодняшнем рынке принципиально нового препарата энтерокинетика резолора позволяет нам с вами взять на вооружение эффективный препарат с предсказуемым эффектом, удобный в применении, однократный прием, купирующий различные проявления запора и обладающий хорошей переносимостью. Надеемся, и мы сохраняем оптимизм в отношении этого препарата и наших возможностей в купировании этой очень частой и довольно серьезной проблемы у наших пациентов. Благодарю вас за внимание.

ДИ — доверительный интервал

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ПК — прямая кишка

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ХЗ — хронический запор

Распространенность запора в популяции колеблется от 12 до 19%, что делает данную патологию чрезвычайно важной для изучения и обсуждения [1, 2]. Запор значительно снижает качество жизни, а также может вызывать заболевания прямой кишки (ПК): пролапс, анальные трещины и расширение геморроидальных вен, что может служить причиной кишечного кровотечения, энкопреза, лаксативной болезни из-за передозировки слабительных препаратов. В последнее время доказано также увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в пожилом возрасте при наличии запора. При обследовании 73 047 женщин в постменопаузе показано увеличение риска развития ССО на 23% (отношение риска 1,28 при 95% доверительном интервале — ДИ — от 1,08 до 1,53) при наличии тяжелых запоров и в 1,13 раза (при 95% ДИ от 1,03 до 1,24) — при умеренных запорах [3, 4]. Патофизиологические варианты запора включают инертную толстую кишку или запор с медленным транзитом, диссинергическую дефекацию, нарушенную пропульсивную активность ПК. В ряде случаев запор может носить вторичный характер вследствие эндокринных и метаболических заболеваний: гипотиреоза, гиперкальциемии, гиперпаратиреоидита, сахарного диабета, а также неврологических нарушений: болезни Гиршпрунга, автономной невропатии, болезни Паркинсона; аномалий строения; аноректальных нарушений, стриктур кишки, мегаректума. К причинам запоров можно также отнести психогенные факторы — тревогу, депрессию, пищевые аддикции.

Однако в большинстве случаев запор служит проявлением самостоятельной патологии — хронического функционального запора, код которой в международной классификации болезней К 59.0.

Несмотря на наличие на рынке большого числа разнообразных слабительных препаратов, проблему запора считать окончательно решенной не удается. С одной стороны, это связано с недостаточной эффективностью применяемых слабительных, с другой — с возникновением побочных эффектов при их использовании [5]. В настоящее время на мировом рынке появляется целый класс новых препаратов с различным механизмом действия, призванных помочь в решении лечения хронического запора (ХЗ). В России есть энтерокинетик, оказывающий непосредственное влияние на моторику кишечника. Это прукалоприд (резолор). Препарат является полным агонистом серотонинергических рецепторов 4-го типа и в обычных терапевтических дозах не вступает во взаимодействие с рецепторами других типов, что сводит к минимуму число побочных эффектов данного препарата [6].

В связи с появлением на рынке принципиально нового препарата прукалоприда (резолора) мы решили оценить его эффективность при лечении больных с ХЗ.

Материалы и методы

В одноцентровое когортное исследование включили 189 женщин, страдающих ХЗ, средний возраст которых составил 47,4±5,8 года. Длительность запора колебалась от 2 до 15 лет; в среднем 6,7±2,1 года.

В основу постановки диагноза и тактики ведения положен разработанный ведущими европейскими гастроэнтерологами [2] алгоритм ведения больных с запором, который с некоторыми модификациями приведен на рисунке.

Рисунок 1. Алгоритм ведения больных с запором.

Диагноз запора устанавливали на основании наличия хотя бы двух из типичных для запора симптомов, для чего применяли обычный метод расспроса. Основными проявлениями запора служат длительный период натуживания (более 25% времени дефекации), наличие плотного комковидной формы стула (I или II типа по Бристольской шкале), ощущение обструкции кишечника или неполного его опорожнения (более 25% времени дефекации), применение мануальных пособий для облегчения дефекации, уменьшение числа дефекаций в неделю — менее 3 [1, 2, 5]. Важной в постановке диагноза является оценка выявления именно хронического течения запора, который в отличие от эпизодического имеет длительность более 3 мес и теряет связь с изменением характера питания, снижением физической активности и т.п. [7, 8].

Всем больным, помимо общеклинического обследования, осуществляли осмотр перианальной области с пальпацией ПК для выявления перианальных изменений, выпадения ПК, опущения промежности, а также для исключения объемных процессов в ПК и ректоцеле.

Показанием к детальным визуализирующим исследованиям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая колоноскопию, являлось наличие симптомов «тревоги», а также возраст 50 лет и старше для скрининга колоректального рака в связи с увеличением риска его возникновения в данной возрастной группе.

К «красным флагам», или симптомам «тревоги», относили снижение массы тела, лихорадку, внезапный дебют болезни после 50 лет, наличие у родственников злокачественных опухолей ЖКТ, кишечное кровотечение, положительный тест на скрытую кровь в кале, изменения крови: анемия, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, изменения биохимических показателей крови [2, 7].

Критериями исключения из исследования являлись эпизодический запор, синдром раздраженного кишечника с запором, а также случаи, когда назначаемое ранее лечение слабительными препаратами удовлетворяло пациента, а также прием лекарственных препаратов, которые могут стать причиной запора [9]:

— антипаркинсонические (антихолинергические, допаминергические);

— антациды (содержащие гидроксид алюминия или карбонат кальция);

— антихолинергические средства (спазмолитики);

— антидепрессанты (трициклические, ингибиторы обратного захвата серотонина);

— анальгетики (кодеин, морфин и его производные);

— диуретики (амилорид хлористоводородный, торасемид, салуретики);

— антигипертензивные: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, верапамил, клонидин;

— антибиотики (цефалоспорины и др.);

— системные противогрибковые (кетоконазол);

— противокашлевые (кодеин и его производные);

— препараты железа (соединения Fe2+ и Fe3+);

— гестагены (аллилэстренол, медрогестон);

— нейролептики.

Врачам, участвующим в исследовании, были розданы анкеты, в которых необходимо было ответить на следующие вопросы при лечении больного резолором: возраст, ранее применяемые препараты в лечении запора с оценкой их эффективности и переносимости, основные проявления запора, длительность запора. Через 1 мес применения резолора при непосредственном контакте или по телефону выясняли удовлетворенность больного терапией со следующими градациями: «удовлетворен полностью», «удовлетворен не полностью», «не удовлетворен». В случае двух последних оценок отмечали причины неудовлетворенности. Кроме того, оценивали время наступления эффекта, купирование конкретных симптомов запора, а также появление побочных симптомов при приеме резолора.

Результаты и обсуждение

Выявлена следующая частота симптомов запора: уменьшение числа дефекаций в неделю — менее 65%, длительный период натуживания — 85%, наличие плотного комковидной формы стула (I или II типа по Бристольской шкале) — 80%, ощущение обструкции кишечника или неполного его опорожнения — 70%, применение мануальных пособий для облегчения дефекации — 25%.

Согласно исследованиям P. Pare и соавт. и S. Muller-Lissner и соавт. [10, 11] наиболее частым проявлением ХЗ служат натуживание (81%), твердый стул (72%), чувство неполного опорожнения кишечника (54%).

Практически в 100% случаев больные, включенные в исследование, употребляли достаточное количество жидкости (не менее 1,5 л в сутки) и клетчатки в виде овощей, фруктов, отрубей, хотя оценить объем употребляемой клетчатки количественно было практически невозможно. Действие объемных, балластных слабительных (отруби, плоды подорожника, семена льна, препараты целлюлозы) связывают с их способностью набухать и за счет увеличения в объеме вызывать повышение давления в просвете кишки и механическую стимуляцию перистальтики. Более 90% пациентов отметили низкую эффективность данных методов для купирования запора. Это подтверждают и результаты многочисленных исследований зарубежных и отечественных авторов, демонстрирующие низкую эффективность данных подходов в коррекции запора [11, 12]. Среди причин неудовлетворенности предыдущей терапией большинство указали на недостаточную эффективность лечения для купирования симптомов (90%), наличие побочных эффектов, не позволяющих увеличивать дозировку препаратов (56%), неудобство приема (15%).

Среди наиболее трудно купируемых симптомов запора больные называли длительный период натуживания и ощущение обструкции кишечника или неполного его опорожнения.

Основные группы препаратов, используемые для лечения запора, — стимулирующие и осмотические слабительные. Стимулирующие слабительные — пикосульфат натрия; производные дифенилметана — фенолфталеин, бисакодил; антраксиноиды — препараты алкалоидов сенны, раздражая рецепторный аппарат кишечника, вызывают увеличение содержания воды в его просвете, тем самым повышая внутрипросветное давление и стимулируя перистальтику. Все обращающиеся за помощью по поводу ХЗ пациенты применяли препараты этой группы, отмечая ее высокую эффективность в первое время приема.

У 35% пациентов возникал значительный болевой синдром, и все они при длительном использовании, вопреки имеющимся официальным показаниям, обращали внимание на необходимость увеличения дозировки препаратов и снижение эффективности лечения.

Осмотические препараты, классическим примером которых является макроголь, взаимодействуя с водой, увеличивают объем внутрипросветного содержимого в кишечнике, тем самым стимулируя перистальтику. Более сложный механизм действия имеют неабсорбируемые ди- и олигосахариды (препараты лактулозы). Увеличивая содержание микрофлоры в кишечнике, изменяя внутрипросветное рН, они повышают осмотическое давление в просвете кишки, что вызывает увеличение объема содержимого кишечника и стимулирование его пропульсивной моторики.

Применение препаратов этой группы сопряжено с возникновением вздутия, урчания, схваткообразных абдоминальных болей, что отмечали 42% больных; 15% больных отмечали неудобство приема в связи с отсроченностью эффекта, необходимостью принимать большое количество жидкости, а также трудной предсказуемостью времени возникновения дефекации.

У 2 больных 76 и 69 лет включению в исследование предшествовал эпизод лаксативной болезни как результат передозировки слабительных средств разных групп, проявившейся диареей, нарушением электролитного баланса с явлениями коллапса, слабости, тахикардией и экстрасистолией в одном случае, потребовавшей госпитализации. Согласно имеющимся данным у лиц пожилого возраста это состояние несет угрозу тяжелых сосудистых осложнений [3]. Исследование российского рынка препаратов для лечения запора, проведенное IPSOS и Бизнес Аналитика в 2011 г., показало, что 67% лиц, страдающих запором, лечатся самостоятельно, по рекомендациям «интернета», соседей и научно-популярных публикаций; 13% обращаются за советом к провизору; 11% не лечатся совсем и только 13% обращаются за помощью к врачу, более чем в 70% случаев, перепробовав перед этим различные способы терапии.

Прукалоприд был назначен в дозе 2 мг/сут пациенткам моложе 65 лет. Больным в возрасте 65 лет и старше назначали в половинной дозе — 1 мг/сут. Согласно инструкции к применению резолора «При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день максимальная концентрация прукалоприда в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой концентрация—время (AUC) были на 26 и 28% соответственно больше, чем у молодых пациенток. Это различие может быть связано с ослаблением функции почек у пожилых людей» [из инструкции к применению].

По результатам нашего исследования дефекация при первом приеме резолора возникала через 1—8 ч (в среднем 3,4±0,98 ч). Ответившие на лечение больные отмечали купирование всех проявлений запора.

В целом при лечении больных резолором в обычной терапевтической дозировке в течение 1 мес наличие эффекта отмечали 155 (82%) больных. Эффект выражался в устранении длительного периода натуживания, увеличении числа дефекаций, нормализация формы стула, устранение ощущения неполного опорожнения кишечника и потребности в мануальном пособии. При этом полностью удовлетворены лечением были 115 (61%) больных; 34 (18%) пациента были не удовлетворены результатом лечения: 32 вследствие отсутствия эффекта по купированию симптомов запора и 2 вследствие возникновения выраженных побочных эффектов (головная боль, сильная диарея).

В 40 (21%) случаях больные неполностью удовлетворены результатами терапии в основном вследствие неполного купирования проявлений запора.

Среди побочных эффектов отмечали головную боль, особенно выраженную в первые дни приема, 35% больных, диарею — 17%, абдоминальные схваткообразные боли — 13%.

Прукалоприд изучен в многочисленных международных клинических исследованиях, в которые включались пациенты с длительным анамнезом запора, не отвечающие на стандартную терапию слабительными препаратами. В дозировке 2 мг/сут в течение 12 нед эффект наблюдался у 73% больных, т.е. количество дефекаций увеличилось хотя бы на одну в неделю. При этом у каждого 4-го частота стула нормализовалась. Одновременно с этим были купированы и другие симптомы запора — длительный период натуживания, ощущение кишечной обструкции, твердый кал, вздутие и абдоминальный дискомфорт и др. В исследованиях с участием больных старших возрастных групп не выявлено негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему, в том числе проводящую систему сердца. Такие побочные эффекты, как головная боль, диарея, абдоминальная боль, возникали достоверно чаще, чем в группе плацебо, в 1-е сутки. Начиная со 2-х суток достоверных различий по частоте и спектру побочных эффектов не обнаружено [6, 13].

Пациенты, не ответившие на лечение всеми препаратами имеющихся групп слабительных и энтерокинетиком резолором, согласно имеющимся данным, должны быть отнесены в группу лиц с рефрактерным запором. Они нуждались в углубленном обследовании с оценкой времени кишечного транзита, аноректальной манометрией, тестом с экспульсией баллона, дефекографией и другими методами оценки моторики толстой кишки и ПК. Проведение исследований позволит выявить патофизиологические варианты запора: инертную толстую кишку или запор с медленным транзитом, диссинергическую дефекацию, нарушенную пропульсивную активность ПК [7, 14].

Однако даже при выявлении этих вариантов подходы к лечению практически не меняются. В ряде случаев мы можем применить метод «обратной связи» или гальваническую стимуляцию, а также все возможные сочетания имеющихся препаратов или ожидать появления на рынке новых классов лекарственных препаратов. В случае неэффективности всех этих методов и полного отсутствия эффекта от них совместно с хирургами останется только рассматривать возможность колэктомии.

Заключение

Таким образом, для купирования запора появился энтерокинетик прукалоприд (резолор) эффективный, с предсказуемым эффектом, не требующий длительного подбора дозы, купирующий различные проявления запора и обладающий хорошей переносимостью. Наш собственный опыт применения прукалоприда продемонстрировал хорошую эффективность препарата у больных ХЗ как в отношении частоты стула, так и устранении всех симптомов запора, а также хорошую переносимость препарата. Появление резолора позволяет значительно расширить имеющиеся в арсенале врача возможности купирования ХЗ.

Резолор (Resolor)

Всасывание

Прукалоприд быстро всасывается; после однократного перорального приема дозы 2 мг максимальная концентрация (Сmах) достигается через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность после перорального приема превышает 90%.

Прием препарата во время еды не влияет на биодоступность.

Распределение

Прукалоприд распределяется по всему организму, объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет 567 л. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизм препарата в печени человека in vitro

протекает очень медленно, и образуется лишь небольшое количество метаболитов.

После перорального приема человеком 14С-меченного прукалоприда в моче и кале в небольшом количестве обнаруживаются 8 метаболитов. Основной метаболит (R107504, образующийся путем О-деметилирования прукалоприда и окисления образующегося спирта до карбоксикислоты) составляет менее 4% введенной дозы препарата. Как показали исследования с радиоактивной меткой, около 85% препарата остается в неизмененном виде; метаболит R107504 присутствует в плазме в небольшом количестве.

Выведение

Большая часть перорально принятой дозы активного компонента выводится в неизмененном виде (примерно 60% почками и по крайней мере 6% с калом). Выведение неизмененного прукалоприда почками включает пассивную фильтрацию и активную секрецию.

Клиренс прукалоприда из плазмы крови составляет в среднем 317 мл/мин, конечный период полувыведения — примерно 1 день. Равновесное состояние достигается через 3-4 дня приема препарата, причем при приеме прукалоприда в дозе 2 мг 1 раз в день минимальная и максимальная концентрации в плазме крови в равновесном состоянии составляют 2,5 и 7 нг/мл соответственно. При приеме 1 раз в день коэффициент к препарата колеблется от 1,9 до 2,3.

Фармакокинетика прукалоприда линейно зависит от дозы в диапазоне до 20 мг/сут. При длительном приеме препарата 1 раз в день его фармакокинетика не зависит от длительности приема.

Особые категории больных:

Популяционная фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что общий клиренс прукалоприда коррелирует с клиренсом креатинина и не зависит от возраста, веса тела, пола или расы пациентов.

Пожилые больные

При приеме препарата пожилыми пациентами в дозе 1 мг 1 раз в день максимальная концентрация прукалоприда в плазме крови (Сmах) и площадь под кривой «конконцентрация-время» (AUC) несвязанной фракции препарата была на 30-40% меньше, чем у взрослых, и не зависела от возраста детей. Средний период полувыведения препарата в терминальной фазе составляет у детей примерно 19 ч (диапазон 11,6-26,8 ч).