Клинические особенности применения миртазапина (Миртазонала)

Механизм действия и фармакокинетика

Миртазапин имеет тетрациклическую структуру и классифицируется как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НССА). Действуя как антаонист “тормозных” центральных пресинаптических α-2 ауторецепоров, препятствуя отрицательной обратной связи и вызывая высвобождение норадреналина. Блокада гетерорецепторов, α-2 рецепторов, содержащихся в серотониновых нейронах, усиливает высвобождение серотонина, увеличивая взаимодействие между серотонином и 5-НТ1-рецепторами и способствуя, тем самым, анксиолитическому эффекту миртазапина. Миртазапин также действует как слабый антагонист рецепторов 5-НТ1 и как сильный антагонист 5-НТ2 (особенно подтипов 2А и 2С) и 5-НТ3 рецепторов. Блокада этих рецепторов может объяснить более низкую частоту таких побочных эффектов, как тревога, бессонница и тошнота, которые часто встречаются при назначении антидепрессантов из группы СИОЗС. Миртазапин также проявляет значительный антагонизм к гистаминовым H1 рецепторам, что приводит к седации. Миртазапин не влияет на обратный захват норадреналина и серотонина, а также обладает минимальной активностью в дофаминергических и мускариновых рецепторах.

• Биодоступность около 50%
• Равновесная концентрация в крови устанавливается через 3–4 дня
• Период полувыведения 20-40 часов
• Активно метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления с последующей конъюгацией
• Метаболизируется при участи цитохромов P450 2D6, P450 1A2 и P450 3A4.
• Прием пищи не влияет на абсорбцию

Миртазапин — антидепрессант нового поколения

С.Г. Бурчинский, Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев

Резюме

В статье описывается механизм действия антидепрессанта нового поколения — Миртазапина, проводится сравнительная характеристика эффектов этого препарата с другими антидепрессантами, широко применяемыми в клинической практике. Отдельно рассматриваются применение Миртазапина в гериатрической практике и вопросы безопасности препарата.

Ключевые слова

депрессивные расстройства, Миртазапин.

Одной из ведущих проблем современной психиатрии являются депрессивные расстройства, учитывая как частоту их развития в современной популяции (до 10 %), так и их социальное, экономическое и психологическое значение, а также роль в инвалидизации населения. Соответственно, особенно актуальным в этой связи становится поиск высокоэффективных инструментов фармакотерапии депрессий — новых препаратов группы антидепрессантов.

Антидепрессанты в настоящее время являются одной из наиболее интенсивно разрабатываемых групп психотропных средств. Так, например, в США они занимают первое место как по количеству изучаемых новых соединений, так и по объему капиталовложений в создание новых препаратов [19].

Учитывая значимость депрессивных расстройств с точки зрения их колоссальной роли в структуре заболеваемости, инвалидизации, экономических затрат на них в развитых странах, особую актуальность приобретает эволюция клинической картины депрессий, наблюдаемая за последние десятилетия, а именно:

• увеличение числа атипичных, стертых, коморбидных клинических форм;
• увеличение частоты и тяжести рецидивов;
• повышение резистентности к проводимой терапии конвенционными препаратами группы антидепрессантов — трициклическими (ТАД) и ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Кроме того, отдельно необходимо выделить тенденцию к учащению полипрагмазии при лечении депрессий за счет увеличения количества параллельно принимаемых психо- и соматотропных средств, а также к ухудшению переносимости многих препаратов первого поколения, особенно ТАД [4, 31].

В связи с этим в психофармакологии возникла необходимость разработки новых антидепрессантов, с одной стороны, с расширенным механизмом действия, включающим влияние на различные нейромедиаторные системы, и, соответственно, с более широким спектром клинико-фармакологических эффектов, а с другой — сохраняющих выраженную селективность воздействия на отдельные звенья синаптической структурно-функциональной организации и, следовательно, характеризующихся высоким уровнем безопасности.

В этом плане особого внимания заслуживают препараты группы антидепрессантов с принципиально иным механизмом действия по сравнению с представителями первых поколений, т.е. препараты с влиянием не на систему обратного захвата моноаминов, а на различные рецепторные структуры. Одним из таких препаратов является миртазапин — четырехциклическое производное, норадренергический и селективный серотонинергический антидепрессант (НаССА), создание которого ознаменовало собой новый этап в развитии фармакологии этих средств.

Миртазапин — антидепрессант с уникальным механизмом действия. В отличие от препаратов ТАД и СИОЗС он не влияет на обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Данный препарат избирательно блокирует альфа-2-ауто- и гетероадренорецепторы, а также серотониновые 5-НТ-2- и 5-НТ-3-рецепторы.

Чем же интересен такой механизм действия с точки зрения фармакотерапии депрессий?

Как известно, активация альфа-2-аутоадренорецепторов, располагающихся на пресинаптических терминалях адренергических нейронов, благодаря механизму обратной связи способствует уменьшению выделения норадреналина из синаптического нервного окончания и, соответственно, торможению реализации адренергических процессов в мозге. В то же время альфа-2-гетероадренорецепторы расположены на терминалях серотонинергических нейронов, а их активация также ослабляет серотонинергические влияния в ЦНС. Таким образом, блокада обоих типов упомянутых рецепторов способствует активации как серотонин-, так и адренергических процессов, т.е. обеспечивает механизм реализации антидепрессивного эффекта [7, 16, 26].

Кроме того, миртазапин блокирует 5-НТ-2- и 5-НТ-3-рецепторы, с активацией которых связываны нежелательные побочные эффекты ТАД и СИОЗС, в том числе серотониновый синдром, ажитация, беспокойство, сексуальная дисфункция, диспептические расстройства, головная боль и др. [27]. В то же время миртазапин стимулирует 5-НТ-1-рецепторы, через которые реализуется собственно антидепрессивное и анксиолитическое действие серотонина [8, 12].

Таким образом, миртазапин характеризуется высокой степенью селективности в отношении влияния на серотонин- и адренергические процессы в мозге. Важно подчеркнуть, что эта селективность проявляется не только на рецепторном, но и на системном уровне, способствуя активации серотонин- и адренергических реакций, наиболее значимых с точки зрения фармакотерапии депрессий.

Кроме того, миртазапин обладает свойствами центрального блокатора гистаминергических Н1-рецепторов, в незначительной степени проявляет антихолинергические свойства и практически не влияет на дофаминергические процессы [16, 24].

В итоге, клинико-фармакологический спектр действия миртазапина характеризуется следующими основными особенностями:

• наличие выраженного тимоаналептического и анксиолитического действия;
• максимально быстрое наступление клинического эффекта (уже на 1-й неделе лечения);
• наличие седативного действия и нормализация сна.

В клинической практике наиболее эффективным оказалось применение миртазапина при тревожно-депрессивных расстройствах, в том числе у пациентов с выраженной ажитацией, тревогой, нарушениями сна [2, 6, 7, 18, 21]. Особенно важно подчеркнуть эффективность миртазапина при тяжелой депрессии, а также при клинических формах, резистентных к конвенционной терапии (ТАД и СИОЗС) [5, 7, 16, 29]. Кроме того, учитывая низкий потенциал межлекарственного взаимодействия миртазапина, в ряде случаев при тяжелых резистентных депрессиях целесообразно сочетание миртазапина и венлафаксина как препаратов, эффективно дополняющих друг друга с фармакологической и клинической точки зрения [17].

Одним из ведущих клинических преимуществ миртазапина является раннее начало тимоаналептического и анксиолитического действия. При проведении различных исследований эффективности миртазапина по сравнению с пароксетином, циталопрамом, флуоксетином была выявлена достоверно более выраженная эффективность миртазапина на 1-4-й неделе лечения, а также более высокие показатели ответа на терапию [7, 16, 34]. При сравнении с амитриптилином миртазапин проявляет сопоставимую эффективность, однако у пациентов, получавших миртазапин, число рецидивов (в 2-летнем исследовании) было меньше, а устойчивость ремиссии больше, чем при лечении амитриптилином [33].

Важно подчеркнуть, что в спектре клинических эффектов миртазапина присутствует позитивное воздействие на симптомы депрессии, крайне трудно поддающиеся коррекции другими антидепрессантами, — ангедонию, психомоторную ретардацию, а также на циклотимические расстройства.

Таким образом, миртазапин проявил себя в качестве эффективного антидепрессанта как при лечении острого депрессивного эпизода, так и в рамках поддерживающей терапии. Помимо анксиолитического профиля действия препарата, особо следует отметить его нормализующее влияние на сон.

Нарушения сна при депрессиях — один из наиболее типичных диагностических признаков данной патологии, отраженный в DSM-IV [13] и наблюдающийся у 80-90 % депрессивных пациентов. Они включают нарушения засыпания и пробуждения, а также дезорганизацию структуры сна. В большинстве случаев наблюдается отчетливая корреляция между выраженностью аффективного компонента и тяжестью инсомнии [9]. При этом нарушения сна могут предшествовать, сопровождать и/или серьезно ухудшать течение патологического процесса, а также повышать вероятность возникновения рецидива [14].

Таким образом, лечебная стратегия, направленная на нормализацию структуры сна у пациентов с депрессиями, может рассматриваться не столько как симптоматическая, а скорее как патогенетическая терапия. В этом отношении миртазапин является одним из немногих антидепрессантов с доказанной эффективностью в отношении коррекции инсомнических нарушений у больных с депрессиями [16].

Еще одной актуальной сферой применения миртазапина следует назвать гериатрическую практику. Данный препарат является одним из лучших с точки зрения как эффективности, так и переносимости в пожилом и старческом возрасте [20, 28]. Учитывая, что такие симптомы депрессии, как сопутствующая тревожность, нарушения сна, ангедония и другие особенно часты именно в старости, а также то обстоятельство, что препараты ТАД не рекомендуются для применения в данной возрастной группе [1], миртазапин следует рассматривать как препарат выбора в геронтопсихиатрии для лечения всех форм депрессивных расстройств.

Наконец, своеобразным и весьма ценным свойством миртазапина является возможность коррекции с его помощью сексуальных расстройств (снижение либидо, аноргазмия, ускоренная эякуляция и др.), которые, с одной стороны, нередко являются одним из сопутствующих клинических проявлений депрессий, а с другой — часто развиваются как осложнение терапии препаратами СИОЗС [7, 11]. Возможность безопасного переключения терапии с препаратов СИОЗС на миртазапин, а также доказанная эффективность комбинированной терапии (миртазапин + СИОЗС) [30] позволяет в ряде случаев не только повысить эффективность лечения, но и предупредить развитие сексуальной дисфункции — одной из наиболее частых причин отказа от продолжения приема СИОЗС.

Миртазапин является одним из наиболее безопасных препаратов группы антидепрессантов. В отличие от ТАД, он лишен кардиотоксичности, не обладает способностью вызывать серотониновый синдром, в незначительной степени проявляет антихолинергические свойства (сухость во рту, диспепсия). Препарат может иногда в начале лечения вызывать повышенную седацию, головокружение, сонливость, которые, впрочем, редко достигают клинически значимой выраженности и обычно проходят в процессе дальнейшего лечения. Более существенным побочным эффектом миртазапина считается повышение аппетита и увеличение массы тела, которые, однако, также чаще отмечаются в начале лечения и лишь в отдельных случаях могут служить причиной отмены препарата [15, 25].

Миртазапин в рамках прямых сравнительных исследований оказался достоверно более безопасным антидепрессантом, чем амитриптилин, а по сравнению с препаратами СИОЗС реже вызывал желудочно-кишечные расстройства. Также миртазапин оказывал благоприятное влияние на сексуальную сферу [23, 25].

Таким образом, на примере миртазапина можно убедиться в эффективности антидепрессантов нового поколения с двойным рецепторным механизмом действия (НаССА) [3, 22, 32]. Возможность применения препаратов, сочетающих в своем механизме действия влияние на различные нейромедиаторные системы и высокую селективность этого влияния, позволяет:

• расширить возможности фармакотерапии при различных клинических формах депрессивных расстройств;
• обеспечить максимально раннее проявление клинического эффекта;
• проводить эффективную и безопасную терапию депрессивных расстройств в различных возрастных группах;
• существенно снизить показатели резистентности при лечении антидепрессантами.

Кроме того, была доказана более высокая экономическая эффективность лечения миртазапином по сравнению с амитриптилином и флуоксетином при суммарной оценке прямых и непрямых затрат [10].

Из препаратов миртазапина на отечественном фармацевтическом рынке слудет отметить появление препарата Миртазапин Гексал (Германия), сочетающего высокий уровень качества в соответствии с европейскими стандартами и экономическую доступность. Миртазапин Гексал выпускается в виде таблеток по 15, 30 и 45 мг, что позволяет эффективно комбинировать различные дозовые режимы и схемы и проводить титрование дозы в зависимости от особенностей клинической картины, переносимости лечения и сопутствующей фармакотерапии у конкретного больного.

Дальнейшее расширение опыта применения миртазапина может способствовать оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств и совершенствованию стратегии и тактики применения новых поколений антидепрессантов.

Литература 1. Бурчинский С.Г. Новые подходы к оптимизации фармакотерапии депрессий в пожилом и старческом возрасте // Укр. вісник психоневрол. — 2006. — Т.14, вип. 1. — С. 62-66. 2. Колюцкая Е.В., Ястребов Д.В. Использование миртазапина при лечении депрессий // Рус. мед. журн. — 1999. — Т. 2, № 2-3. — С. 50-52. 3. Морозова М.А. Эффективность терапии миртазапином у больных с депрессией и аффективными расстройствами 4. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Рос. мед. журн. — 2002. — Т. 10, № 12-13. — С. 64-68. 5. Паламарчук С.А. Ремерон (миртазапин) — антидепрессант нового поколения. Использование при тяжелой депрессии (обзор литературы) // Таврич. журн. психиат. — 2000. — Т. 4, № 1. — С. 51-54. 6. Петрюк П.Т., Петрюк А.П. Клинические аспекты применения миртазапина (Ремерона) в психиатрической практике // Психічне здоров’я. — 2005. — № 3. — С. 54-60. 7. Ремерон (миртазапин) — антидепрессант нового поколения 8. Фармакотерапия депрессий: четвертое поколение антидепрессантов 9. Abad V.C., Guilleminault C. Sleep and psychiatry // Dialogues Clin. Neurosci. — 2005. — Vol. 7. — P. 291-303. 10. Brown M.C.J., Nimmerrichter F., Guest J.P. Economic impact of using mitrazapine in the management of moderate and severe depression in France // Eur. Neuropsychopharmacol. — 1998. — Vol. 8, Suppl. 2. — P. S150. 11. Clayton A.H., Montejo A.L. Major depressive disorder, antidepressants and sexual dysfunction // J. Clin. Psychiat. — 2006. — Vol. 67, Suppl. 6. — P. 33-37. 12. Davis R., Wild M.I. Mitrazapine: a review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of major deprression // CNS Drugs. — 1996. — Vol. 5. — P. 389-402. 13. Fuchs E., Simon M., Schmelting B. Pharmacology of a new antidepressant: benefit of the implication of the melatonergic system // Int. Clin. Psychopharmacol. — 2006. — Vol. 21, Suppl. 1. — P. S17-S20. 14. Gillin J.C. Are sleep disturbances risk factors for anxiety, depressive and addictive disorders? // Acta Psychiat. Scand. — 1998. — Vol. 98, Suppl. 393. — P. 39-43. 15. Gillman P.K. A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status // Hum. Psychopharmacol. — 2006. — Vol. 21. — P. 117-125. 16. Gorman J.M. Mirtazapine: clinical overview // J. Clin. Psychiat. — 1999. — Vol. 60, Suppl. 17. — P. 9-13. 17. Hannan N., Hamzah Z., Omeniyi A. et al. Venlafaxine — mirtazapine combination in the treatment of persistent depressive illness // J. Psychopharmacol. — 2006. — Vol. 19. — P. 43-49. 18. Holm K.J., Markham A. Mirtazapine: a review of its use in major depression // Adis. Drug Eval. — 1999. — Vol. 57. — P. 607-631. 19. Holmer A.F. Survey finds 103 medicines in clinical testing for mental disorders // New Med. Develop. Mental Illnesses. — 2000. — № 6. — P. 1-16. 20. Hoyberg O.J., Maragakis B., Mullin J. et al. A double-blind multicentre comparison of mirtazapine and amitriptiline in elderly depressed patients // Acta Psychiat. Scand. — 1996. — Vol. 93. — P. 184-190. 21. Lakatos L., Rihmer Z. 1×1 or 2×1? Another form of dual antidepressive mechanism of action // Neuropsychopharmacol. Hung. — 2005. — Vol. 7. — P. 118-124. 22. Millan M.J. Serotonin 5-HT-2C-receptors as a target for the treatment of depressive and anxious states: focus on novel therapeutic strategies // Therapie. — 2005. — Vol. 60. — P. 441-460. 23. Montgomery S.A. Safety of mitrazapine: a review // Int. Clin. Psychopharmacol. — 1995. — Vol. 10, Suppl. 4. — P. 37-45. 24. Nutt D.J. Mirtazapne: pharmacology in relation to adverse effects // Acta Psychiat. Scand. — 1997. — Vol. 96, Suppl. 39. — P. 34-37. 25. Nutt D.J. Tolerability and safety aspects of mirtazapine // Hum. Psychopharmacol. — 2002. — Vol. 17, Suppl. 1. — P. S37-41. 26. Pacher P., Kecskemeti V. Trends in the development of new antidepressants. Is there a light at the end of the tunnel? // Curr. Med. Chem. — 2004. — Vol. 11. — P. 925-943. 27. Pinder R.M. The pharmacologic rationale for the clinical use of antidepressants // J. Clin. Psychiat. — 1997. — Vol. 58. — P. 501-508. 28. Rabheru K. Special issues in the management of depression in older patients // Can. J. Psychiat. — 2004. — Vol. 49, Suppl. 1. — P. 41S-50S. 29. Richelson E. The pharmacologic rationale behind antidepressant efficacy in severe depression // J. Clin. Psychiat. — 1996. — Vol. 57. — P. 559-560. 30. Rojo J.E., Ros S., Aguera L. et al. Combined antidepressants: clinical experience // Acta Psychiat. Scand. — 2005. — Suppl. 428. — P. 25-31. 31. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B. Textbook of Psychopharmacology. — Washington: Amer. Psychiat. Press, 1998. — 598 p. 32. Stahl S.M. Are two antidepressant mechanisms better than one? // J. Clin. Psychiat. — 1997. — Vol. 58. — P. 339-340. 33. Stahl S.M., Zivkov M., Reimitz P.E. et al. Meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety studies of mirtazapine versus amitriptyline in major depression // Acta Psychiat. Scand. — 1997. — Vol. 96, Suppl. 391. — P. 22-30. 34. Wheatley D.P., van Moffaert M., Timmerman L. et al. Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder // J. Clin. Psychiat. — 1998. — Vol. 59. — P. 306-312.

Схема лечения

◊ Дозировка и подбор дозы

• Для депрессии: 15-45 мг/день
• Начальная доза – 15 мг вечером; повышать каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут эффект; максимум – 45 мг/день
• С увеличением дозы седация не усилится
• Дробление таблетки 15 мг на две половинки усилит седацию [1].
• При приливах жара: 7,5 мг-60 мг
• Инсомния/ПТСР: 15-45 мг
• Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик

◊ Как быстро действует

• У пациентов с бессонницей и тревожностью может начать действовать сразу же.
• Начинает действовать после 2-4 недель
• Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
• Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.

◊ Ожидаемый результат

• Полная ремиссия.
• После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
• Использование при лечении тревожности может быть бессрочным.

◊ Если не работает

• Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
• Подключить психотерапию;
• Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
• У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].

◊ Как прекратить прием

Можно снижать постепенно, но необходимости нет [1].

◊ Лечебные комбинации

• При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
• Комбинации с другими антидепрессантами использовать с осторожностью, потому что они могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
• Комбинация в венлафаксином (“Калифорнийское ракетное топливо”) – сильная комбинация, но нужно следить за риском биполярного расстройства и суицидальных идей [1]
• Бензодиазепины
• При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
• При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин

Особые группы пациентов

◊ Пациенты с больными почками

С осторожностью [1].

◊ Пациенты с больной печенью

• С осторожностью;
• Рекомендуются более низкие дозы [1].

◊ Пациенты с больным сердцем

• С осторожностью;
• Учитывать риск понижения давления [1].

◊ Пожилые пациенты

Для некоторых пациентов лучше остановиться на низких дозах [1].

◊ Дети и подростки

• Безопасность и польза не доказаны
• Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
• Проинформировать взрослых о рисках.

◊ Беременные

• Надлежащих исследований беременных женщин не было [1].
• Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
• Следует взвесить и сравнить все риски

◊ Грудное вскармливание

• Лекарство проникает в грудное молоко.
• Если младенец показывает признаки раздражения или седации, следует прекратить кормление или прием миансерина
• Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.

Побочные эффекты и другие риски

◊ Механизм появления побочных эффектов

Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются. Действие на гистаминовый рецептор объясняет седацию.

◊ Побочные эффекты

• Сухость во рту, запор, повышенный аппетит
• Седация, необычные сновидение
• Пониженное давление
• Опасные побочные эффекты: судороги, дискразия крови, мания
• Набор веса: очень часто
• Седация: очень часто (со временем слабеет)
• Сексуальная дисфункция: нет

◊ Что делать с побочными эффектами

• Ждать;
• Сменить препарат [1].

◊ Длительное использование

Безопасно

◊ Привыкание

Не ожидается.

◊ Передозировка

• Редкие случаи фатальных передозировок связаны с употреблением миртазапина вместе с другими веществами
• Седация, дезориентация, ухудшение памяти.

Результаты

• На 12 неделе, сумма баллов по шкале Бека составила 18,0 (12.3) в группе миртазапина и 19,7 (12.4) в группе плацебо (среднее скорректированное различие, −1,83 (95% CI −3,92-0,27); P=0,09).
• На 24 и 52 неделе также не было найдено достоверных различий по симптомам депрессии между исследуемыми группами (различие, −0,85 (95% CI −3,12 -1,43) на 24 неделе и 0,17 (95% CI −2,13-2,46) на 52 неделе).
• Побочные эффекты встречались чаще в группе миртазапина. Обращало на себя внимание, что 46 пациентов из основной группы прекратили лечение по причине нежелательных явлений, тогда как в группе плацебо — только 9.