История создания стрептоцида
Как всё начиналось
Сульфаниламид, промежуточный продукт производства красителей, применялся в текстильном и кожевенном производстве еще с 1908 года. Но до некоторых пор никому не приходило на ум исследовать его антимикробные свойства. Одно из величайших открытий в медицине было сделано «окольным путем».
В качестве антисептиков в начале ХХ века уже использовались некоторые анилиновые красители – метиленовый синий, бриллиантовый зеленый. Продолжались научные разработки в данном направлении – ученые активно искали новые средства для борьбы с инфекциями среди красителей.
Одним из таких ученых был немецкий бактериолог Герхард Домагк. На его долю выпало немало испытаний. В годы Первой мировой войны, после перенесенного ранения, ему пришлось работать военным санитаром на фронте, где он видел десятки и сотни смертей и увечий. Совсем еще молодые люди погибали в госпиталях от инфицированных ран, сепсиса, теряли конечности вследствие ампутаций и становились инвалидами, умирали от эпидемий. Особенно свирепствовала стрептококковая инфекция. Еще тогда Герхард Домагк дал себе обещание, что найдет способ борьбы с этим злом.
От опытов на мышах к эксперименту отчаяния
Вернувшись с войны, Домагк продолжил прерванное обучение медицине, а затем занялся научной деятельностью. В конце 20-х годов он исследовал свойства красного красителя под названием “пронтозил рубрум” – вещества, запатентованного концерном I.G. Farbenindustrie, в лаборатории которого он трудился. Ученый заражал стафилококковой и стрептококковой инфекцией лабораторных животных (мышей, кроликов), а затем части из них давал раствор пронтозила. Результаты, полученные в 1932 году, были ошеломительны – животные, получавшие пронтозил, выживали и выздоравливали, в то время как остальные погибали от инфекции.
Однако ученый не спешил переносить свои изыскания на людей – еще предстояли годы кропотливой работы, чтобы решиться на этот ответственный шаг. Тем не менее, жизнь сама внесла свои коррективы. В семье Домагка произошло несчастье – его дочь Хильдегард укололась швейной иглой, в результате чего у нее стремительно развилась тяжелая стрептококковая инфекция. Когда встал вопрос об ампутации руки для сохранения жизни девочки, отчаявшийся отец рискнул применить еще не до конца изученный препарат. Приняв несколько доз пронтозила, девочка пошла на поправку. Далее последовали тщательные клинические испытания, результаты которых были опубликованы лишь к 1935 году. В других странах тоже пытались создавать аналоги пронтозила. В США подобным препаратом (под названием “Принтилин”) в 1936 г. был вылечен от септической ангины сын президента Рузвельта.
Заслуженное признание
В 1939 году за открытие антибактериального эффекта пронтозила Герхарду Домагку была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины, но тогда он не смог ее получить. У третьего рейха были напряженные отношения с Нобелевским комитетом в связи с присуждением премии мира антифашисту, заключенному в концлагерь – Карлу фон Осецкому. По этой и некоторым другим причинам в гитлеровской Германии писателям, ученым, общественным деятелям категорически запрещалось получать нобелевские награды. Домагку даже довелось побывать в застенках гестапо, хотя и недолго, где ему настоятельно посоветовали отказаться от премии. Только в 1947 году ученому, наконец, вручили золотую медаль и диплом, но сроки выплаты денежного вознаграждения в то время уже были упущены.
Старый знакомый – сульфаниламид
Было не совсем ясно – почему препарат пронтозил, столь активно действующий в организмах животных и человека, не дает никакого эффекта “in vitro” (в пробирке). Ответ в 1935 г. дали французские ученые, определившие, что в живом организме пронтозил расщепляется на два компонента: уже давно известный сульфаниламид (который, собственно, и оказывает антибактериальное действие), и довольно токсичный 1,2,4-триаминобензол.
Стрептоцид – красный или белый?
В дальнейшем в медицине продолжали использовать сульфаниламид без триаминобензола, назвав препарат “белым стрептоцидом”. “Красный стрептоцид” (бывший пронтозил), в связи с его токсичностью, был выведен из употребления, хотя еще в течение некоторого времени он использовался, например, для окрашивания волос.
Слово “стрептоцид” в переводе означает “убивающий стрептококки”, но лекарство имело гораздо более широкий спектр действия: его применяли при лечении чумы, холеры, дифтерии, сибирской язвы, газовой гангрены и др. заболеваний. На момент открытия стрептоцида у большинства бактерий отсутствовала устойчивость к данному препарату, поэтому эффект от лечения был поистине чудодейственным. Применение стрептоцида спасло жизни десятков и сотен тысяч людей.
Препараты “белого стрептоцида” служат человечеству и поныне. Кстати, его название оказалось не совсем точным. Дело в том, что по сути стрептоцид не убивает бактерии, а блокирует их размножение, то есть оказывает не бактерицидное, а бактериостатическое действие, что, впрочем, не имеет особого значения для конечного результата.
Важнейшей медико-социальной проблемой является лечение длительно не заживающих ран разной этиологии. Трофические язвы и глубокие трещины кожи в области нижних конечностей, а также хронические язвенные пиодермии резко снижают качество жизни и надолго ограничивают активность больных. Особое место в лечении и профилактике этих заболеваний, предупреждающей развитие инфекционного процесса в ране и являющейся барьером на пути распространения инфекции, занимает местная терапия.
Современные высокоэффективные средства для местного лечения длительно не заживающих ран имеют ряд лечебных качеств, которые позволяют применять их с учетом фаз раневого процесса. Они должны обладать противовоспалительным и протеолитическим действием, иметь широкий антибактериальный спектр воздействия, сохранять активность в кислой среде, не вызывать явлений гипергрануляции и пигментации, иметь гипоаллергенные качества, быть нетоксичными и удобными в применении.
Существует много комбинированных препаратов для местного лечения, содержащих антибиотики или сульфаниламиды в сочетании друг с другом и/или разными антисептиками. Для таких препаратов характерно более медленное развитие микробной резистентности и более широкий охват бактериальных агентов — возбудителей инфекций.
Аргосульфан-крем
2% («Ельфа Фармзавод А.О.») — комбинированный антибактериальный препарат местного применения, способствующий заживлению и эффективной защите ран (трофических, гнойных, ожоговых и др.) от инфицирования. Входящий в его состав сульфаниламид (
сульфатиазол серебра
) обладает широким спектром антибактериального и бактериостатического действия в отношении грампозитивной, грамнегативной микрофлоры и патогенных анаэробов, а также эффективен при грибковой суперинфекции. Механизм противомикробного действия сульфатиазола — угнетение роста и размножения микробов — связан с конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой и угнетением дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты и ее активного метаболита — тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов микробной клетки [1].
Присутствующие в составе крема ионы серебра усиливают антибактериальное действие сульфаниламида — тормозят рост и деление бактерий путем связывания с дезоксирибонуклеиновой кислотой микробной клетки [1]. Постепенное высвобождение ионов серебра подавляет рост патогенной микрофлоры на протяжении длительного периода нахождения повязки на ране, что важно при высоком риске реинфекции госпитальными штаммами и является постоянным барьером на пути распространения инфекции.
Кроме того, ионы серебра ослабляют сенсибилизирующие свойства сульфаниламида. Существует мнение, согласно которому аппликация на кожу и слизистые оболочки сульфаниламидов нежелательна в связи с невысокой активностью и риском возникновения аллергической реакции. При нанесении такой мази на ожоговую или инфицированную поверхность могут наблюдаться жжение и боль [1]. Гидрофильная основа крема Аргосульфан
, имеющая оптимальный рН и содержащая большое количество воды, обеспечивает его увлажняющее и аналгезирующее действие и приводит к уменьшению сроков заживления ран.
Благодаря минимальной резорбции Аргосульфан
-крем, нанесенный даже на обширные раневые поверхности, не оказывает токсического действия, так как сульфатиазол серебра обладает небольшой растворимостью, благодаря чему концентрация лекарственного средства в ране длительно поддерживается на одинаковом уровне. Незначительное количество сульфатиазола серебра, оказавшегося в кровотоке, в печени подвергается ацетилированию и в моче находится в виде неактивных метаболитов и частично в неизмененном виде [1]. В связи с отсутствием системной абсорбции препарата можно использовать крем
Аргосульфан
в сочетании с другими препаратами. Повязки с кремом
Аргосульфан
, содержащие ионы серебра, безболезненны при наложении на раневую поверхность, не присыхают к ране и легко удаляются с ее поверхности, обладают мягким подсушивающим эффектом, хорошо проникают в некротизированную ткань и экссудат. Тканевый детрит, пропитанный препаратом, образует «защитную подушку», под которой идет форсированное образование грануляций и эпителизация.
Мы применяли крем Аргосульфан
при длительно не заживающих ранах у больных с трофическими язвами разной этиологии, липоидном некробиозе, хронической язвенной и язвенно-вегетирующей пиодермиях, глубоких трещинах, осложняющих течение тилотической экземы.
Появление трофических язв
может осложнить течение многих заболеваний – от болезней системы кровообращения до нарушений обмена веществ, причем развитие язвенного дефекта сопровождается как нарушением нормального кровообращения, так и изменением иннервации. Именно поэтому процесс выздоровления может потребовать применения комплексного воздействия и достаточно продолжительного лечения.
Различают варикозные, ишемические и нейротрофические язвы [2—5]. Наибольшую группу (1—2% взрослого населения) составляют больные с хронической венозной недостаточностью (ХВН) нижних конечностей, развивающейся при нарушении венозного оттока и повышении давления внутри капилляров. Основные причины ХВН — варикозное расширение вен и посттромбофлебитический синдром. При повреждении клапанов глубоких вен голени нарушается функция мышечно-венозной помпы и возникает ретроградный ток крови. Повреждение прободающих вен, которые соединяют поверхностные вены с глубокими, усугубляет венозную недостаточность. Из-за отложения фибрина в периваскулярном пространстве и угнетения тканевого фибринолиза развиваются склероз и облитерация лимфатических и мелких кровеносных сосудов. Периваскулярный фиброз нарушает доставку питательных веществ к эпидермису, что приводит к образованию варикозных трофических язв [2—5].
Ишемические язвы формируются при заболеваниях периферических артерий, в частности при облитерирующем атеросклерозе (ОАС). ОАС всегда сопровождается поражением кожи — от постепенно нарастающей ишемии до инфаркта, т.е. некроза, развивающегося при внезапном нарушении кровоснабжения в результате атероэмболии — закупорки мелких артерий фрагментами атеросклеротических бляшек. Ишемические язвы локализуются на часто травмируемых участках и местах сдавления, сопровождаются выраженными болевыми ощущениями. Смешанные язвы развиваются у больных, страдающих и ХВН, и ОАС, у которых клинически присутствуют черты обоих заболеваний [4, 5].
Причиной нейротрофических язв являются поражение чувствительных и двигательных нервов, нарушения кровообращения и атеросклероз при сахарном диабете и его осложнениях, вторичном гиперпаратиреозе, гранулематозном воспалении в ответ на дегенерацию коллагена при липоидном некробиозе [6, 7].
Липоидный некробиоз
— редкий хронический дерматоз сосудисто-обменного характера, который обычно относят к группе локализованных липоидозов кожи. Провоцирующими факторами при липоидном некробиозе в 1/3 случаев является сахарный диабет, еще у 1/3 — нарушение толерантности к глюкозе, поэтому необходимы семейный анамнез и исследования для выявления скрытых форм сахарного диабета. Началу заболевания нередко предшествует травма. Дегенерация коллагена приводит к усиленной агрегации тромбоцитов, микроангиопатиям, поражению артериол, склерозированию и облитерации сосудов в очагах некробиоза. Сосудистые нарушения приводят к нарушению трофики и некробиотическим изменениям дермы с последующим отложением в ней липидов. Заболевание часто имеет длительное рецидивирующее течение, его выраженность не зависит от тяжести сахарного диабета, формирующиеся трофические язвы сопровождаются выраженными болевыми ощущениями и заживают, как правило, с формированием грубого рубца [6, 7].
Без специального лечения трофические язвы характеризуются низкой тенденцией к заживлению и длительным рецидивирующим течением [8, 9]. Общепризнано, что оперативное лечение ХВН и ОАС лучше выполнять после заживления трофической язвы или тщательной санации ее поверхности. Однако консервативное лечение с применением устаревших малоэффективных местных медикаментозных средств часто осложняется дерматитом, экземой, рожистым воспалением, что отодвигает сроки выполнения сосудистой операции. На выбор лекарственного препарата влияют фаза течения заболевания и выраженность воспалительной реакции (I фаза — предъязвенное состояние; II фаза — дистрофические изменения, некроз, воспаление кожи и прилежащих тканей; III фаза — очищение язвы и регенерация; IV фаза — эпителизация и рубцевание), осложнения (микозы, экзема, пиодермии, рожистое воспаление, рецидивирующий тромбофлебит, малигнизация и др.), видовой состав микрофлоры язвы. В многочисленных бактериологических исследованиях качественного состава микрофлоры поверхности трофических язв выявлена полирезистентная грампозитивная и грамнегативная микрофлора. Содержание микроорганизмов в индуративно измененных тканях, окружающих язву, иногда достигает 107-109 микробных тел на 1 г ткани раны, что указывает на высокий риск генерализации инфекционного процесса [10]. Как правило, выделяемые микроорганизмы высокорезистентны не только к традиционным антибактериальным препаратам, но и к наиболее часто используемым в таких случаях местным средствам — растворам фурацилина, хлоргексидина, синтомициновой эмульсии, мазям с антибиотиками (тетрациклином, гентамицином) и др. На стадиях грануляции и эпителизации, для их ускорения, а также при осложнении ран дерматитом, экземой или другими проявлениями аллергии на традиционные препараты, средством выбора могут стать соли серебра, учитывая их высокую эффективность в подавлении как грампозитивной, так и грамнегативной микрофлоры, лучшую переносимость и редкость аллергических реакций даже у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом.
Пиодермии
(гнойничковые заболевания кожи) представляют собой группу дерматозов, в основе которых лежит гнойное воспаление кожи и ее придатков, а также подкожно-жировой клетчатки. На долю пиодермий приходится 1/3 всех случаев заболеваний кожи [4, 5]. Развитию пиодермий способствуют микротравмы, мацерация и загрязнение эпидермиса, повышенное потоотделение, переохлаждение, перегревание, эндокринопатии (сахарный диабет), гипогаммаглобулинемия, недостаточное поступление белков, гиповитаминоз, нарушения иммунитета и тяжелые соматические заболевания, переутомление, хронические интоксикации, персистирующие очаги стафилококковой инфекции. Наиболее частыми возбудителями пиодермий являются золотистый и эпидермальный стафилококк (80—90% больных), в 10—15% случаев выявляется смешанная инфекция (стафилококк в сочетании со стрептококком, синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой и др.) [1, 4, 10].
Хронические язвенная и язвенно-вегетирующая пиодермии относятся к глубоким стрептостафилококковым пиодермиям, характеризуются образованием плохо заживающих язвенных гнойных поражений кожи и подлежащих тканей. Нередко заболевание сопровождается ухудшением общего состояния, повышением температуры тела, слабостью, явлениями интоксикации, лимфангиитами и лимфаденитом. Язвенная пиодермия
(стрептостафилококковое импетиго) проявляется фликтенами, эктимами, располагающимися на фоне эритемы. Высыпания, как правило, диссеминированные, захватывают обширные участки кожного покрова. Под корками характерно образование глубоких язв с вялыми грануляциями на дне и воспаленными мягкими краями. Стрептостафилококковое импетиго нередко является осложнением зудящих дерматозов (экземы, чесотки, атопического дерматита и др.).
Хроническая язвенно-вегетирующая пиодермия
характеризуется язвенными образованиями неправильной формы с выраженными вегетациями в области краев и дна. Нередко вокруг язвы присутствует застойно-розовый венчик гиперемии. Характерно хроническое течение с периодическими обострениями с появлением новых язв или серпигенизации основного язвенного образования.
Терапия пиодермий должна быть этиопатогенетической. При лечении хронических, рецидивирующих и глубоких форм пиодермий используют антибиотики (местно и системно), антисептические растворы, по показаниям глюкокортикостероиды, иммуномодуляторы, витамины, проводят вскрытие пустул и абсцессов, при необходимости — удаляют и выскабливают вегетации и некротические ткани.
Тилотическая (роговая) экзема
— хроническое упорно рецидивирующее аллергическое заболевание кожи, разновидность истинной экземы. Тилотическая экзема проявляется гиперкератозом ладоней и подошв с образованием грубых роговых и корковых наслоений, сухостью кожи, а также глубокими болезненными длительно не заживающими, нередко кровоточащими трещинами. Данное заболевание характеризуется поливалентной сенсибилизацией и аутосенсибилизацией, протекает на фоне нейроэндокринных сдвигов, сопровождается изменениями в центральной и вегетативной нервной системе, нарушениями обменных процессов и трофики тканей [4, 5]. Поражение подошв и ладоней, как правило, симметричное, трещины формируются на фоне эритемы, шелушения, особенно на участках наибольшего давления и нагрузки, в том числе и на боковых поверхностях пальцев. Воспаление может быть выражено на ограниченном участке или занимать всю подошву и/или ладонь, боль в области трещин может быть более интенсивной, чем зуд. Тенденция к углублению трещин связана с возрастом пациента, длительностью болезни, холодным временем года и наличием фоновых заболеваний.
В трещины на подошвах легко может проникать пиогенная инфекция, развиваться рожистое воспаление или пиодермии. Тилотическая экзема резистентна к лечению, склонна к рецидивированию, к улучшению состояния приводят частое и сильное увлажнение кожи и немедленное прекращение ношения влажной обуви [11].
Под нашим наблюдением находились 47 больных (13 мужчин, 34 женщины) в возрасте 44—75 лет с трофическими язвами, развившимися на фоне ХВН и облитерирующего эндартериита, нарушениях кровоснабжения и трофики при липоидном некробиозе, а также с пиодермиями и тилотической экземой. Длительность заболевания составляла от 2 мес до 4 лет. Все больные в составе комплексной терапии наружно применяли крем Аргосульфан
.
У 11 (23,4%) больных имелись варикозные, у 5 (10,6%) — смешанные трофические язвы, у 8 (17%) — трофические язвы при липоидном некробиозе; у 8 (17%) — хроническая язвенная и хроническая язвенно-вегетирующая пиодермии, у 15 (32%) — тилотическая экзема с глубокими трещинами на ладонях и подошвах.
У 22 (46,8%) больных дерматозы протекали на фоне эндокринных заболеваний: у 4 (8,4%) — сахарного диабета, у 2 (4,2%) — нарушений толерантности к глюкозе, у 5 (10,6%) — узлового зоба, у 1 (2,1%) — гипотиреоза, у 1 (2,1%) — патологии надпочечников. У 2 (4,2%) больных был выявлен хронический бронхит, у 3 (6,3%) — хронический гастрит, у 5 (10,6%) — хронический панкреатит, у 2 (4,2%) — вирусный гепатит С, у 10 (21,3%) — гипертоническая болезнь, у 9 (1%) — ишемическая болезнь сердца, у 2 (4,2%) — миома матки.
При бактериологических исследованиях качественного состава микрофлоры с поверхности очагов (язв, трещин) у 29 (61,7%) больных выявлен золотистый и эпидермальный стафилококк, у 18 (38,3%) — смешанная инфекция (стафилококки в сочетании со стрептококком, кишечной палочкой, бактероидами, протеем, дрожжевыми грибами) в количестве 104—105 микробных тел на 1 г ткани раны.
Всем пациентам назначался охранительный режим. Предлагалось ограничить пребывание в вертикальном положении с целью уменьшения статической нагрузки, размещать пораженную конечность в возвышенном положении. Рекомендовалось уменьшить потребление с пищей соли и экстрактивных продуктов, больным с тилотической экземой назначалась гипоаллергенная диета, пациентам с липоидным некробиозом — диета с ограничением углеводно-жировой нагрузки.
В составе комплексной терапии все больные получали сосудистые препараты и венопротекторы (пентоксифиллин, детралекс, эскузан), антиагреганты (курантил), десенсибилизирующие средства (глюконат кальция, тиосульфат натрия), улучшающие трофику (солкосерил, актовегин) и антигистаминные (супрастин, тавегил, лоратадин) препараты. Пациентам с трофическими язвами, липоидным некробиозом, пиодермиями проводилось лечение антибиотиками цефалоспоринового ряда, иммуномодуляторами (метилурацил, виферон, циклоферон), витаминами (мильгамма), с тилотической экземой — препаратами витамина А (аевит, ретинола пальмитат), с липоидным некробиозом — препаратами липоевой кислоты (берлитион).
В качестве наружного средства все больные использовали 2% крем Аргосульфан
. После очищения 0,1% водным раствором хлоргексидина и/или хирургической обработки раневых поверхностей препарат слоем 2—3 мм ежедневно 2 раза в сутки наносили на очаги поражения на трещины или язвы с середины к краям до полного впитывания. На очаги, имеющие большую площадь, крем
Аргосульфан
наносили ежедневно под окклюзионную повязку на ночь. Рана во время лечения покрывалась препаратом полностью, если ее часть открывалась, крем наносили дополнительно. Курс комплексного лечения составлял 25—30 сут.
Болевых ощущений, а также местных и общих аллергических реакций при использовании крема Аргосульфан
не наблюдалось.
Крем Аргосульфан
при местном лечении длительно не заживающих ран позволил добиться улучшения у всех больных. В результате комплексной терапии полная эпителизация трофических язв у больных с ХВН, ОАС и липоидным некробиозом наступила в 10 (41,7%) случаях, частичный регресс (уменьшение размеров, воспалительных и дистрофических изменений кожи, появление зрелых грануляций и краевой эпителизации с минимально выраженной пигментацией) — в 14 (58,3%). Явления пиодермии разрешились у 7 (87,5%) пациентов, значительно уменьшились (с резким замедлением роста микрофлоры до 102 микробных тел на 1 г ткани раны) — у 1 (12,5%). Отсутствие под повязкой с кремом
Аргосульфан
гипергрануляций в ране способствовало формированию негрубых подвижных слабопигментированных рубцов. Трещины в области ладоней и подошв на фоне разрешения тилотической экземы эпителизировались у всех 15 (100%) пациентов.
Поскольку крем Аргосульфан
— препарат длительного применения, что обусловлено медленным восстановлением физиологических процессов в эпидермисе и дерме, больным с трофическими язвами и пиодермией мы рекомендовали использовать его по ранее применяемой схеме амбулаторно в течение 1—2 мес после окончания курса лечения в стационаре (до полного заживления или пересадки кожи).
Таким образом, 2% крем Аргосульфан
в комплексной терапии больных с длительно не заживающими ранами оказался высокоэффективным как на стадии формирования трофических язв, так и в период заполнения глубоких ран грануляционной тканью, что во многих случаях привело к самостоятельному заживлению их под повязкой. Препарат отличался хорошей переносимостью, удобством в применении, позволил значительно снизить стоимость лечения больного в стационаре и успешно продолжить лечение амбулаторно.
