Мировой опыт применения топирамата (обзор литературы)

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• G40 Эпилепсия
• G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками
• G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками
• G40.4 Другие виды генерализованной эпилепсии и эпилептических синдромов
• G40.6 Припадки grand mal неуточненные [с малыми припадками или без них]
• G43 Мигрень

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы, 15 мг: твердые желатиновые №2, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы имеется надпись «ТОР». На корпусе капсулы имеется надпись «15 mg».

Капсулы, 25 мг: твердые желатиновые №1, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы имеется надпись «ТОР». На корпусе капсулы имеется надпись «25 mg».

Капсулы, 50 мг: твердые желатиновые капсулы №0, состоящие из корпуса белого цвета и прозрачной бесцветной крышечки. На крышечке капсулы имеется надпись черными чернилами «ТОР». На корпусе капсулы имеется надпись черными чернилами «50 mg».

Содержимое капсул: гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Топамакс® (Topamax®)

Влияние препарата Топамакс® на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный приём препарата Топамакс® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме. В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других противоэпилептических препаратов па концентрацию препарата Топамакс®

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топамакс® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топамакс® в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Топамакс®.

Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

↔ = Отсутствие эффекта

** = Повышение концентрации у единичных больных

↓ = Снижение концентрации в плазме

НИ = Не исследовалась

ПЭП = противоэпилептический препарат

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин:

в исследовании с использованием однократной дозы площадь под кривой «конпрорывных» кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс®. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии «прорывных» кровотечений.

Литий:

у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон

: Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид

: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой «конконконконконОсобые указания» и «Побочное действие»). Эта неблагоприятная реакция не вызвана фармакокинетическим взаимодействием.

При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, гак и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований.

Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:

а выражена в % от значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC при монотерапии

↔ = Отсутствие изменений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (≤15% от исходных данных)

b При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

Фармакокинетика

Топирамат всасывается быстро и эффективно. Его биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13–17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний Vd составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина Vd зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у больных, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм ЛС, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Cmax после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день T1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч.

У больных с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (Cl креатинина <70 мл/мин), как следствие возможно повышение Css топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения Css топирамата в крови. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы. Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата Топамакс®. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

— продолжительность гемодиализа;

— величину клиренса используемой системы гемодиализа;

— эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет. Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а Css в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T1/2 более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Мировой опыт применения топирамата (обзор литературы)

Топирамат относится к последнему поколению антиконвульсантов, пришедших на смену или существенно дополнивших действие препаратов предыдущих лет. К перечню этих препаратов традиционно относятся барбитураты (фенобарбитал, бензонал, гексамидин), гидантоины (дифенин), карбамазепины (финлепсин, тегретол) – первое поколение; производные вальпроевой кислоты (депакин, вальпарин, конвулекс) – второе поколение; ламотриджин (ламиктал), левитирацетам (кеппра), окскарбамазепин (трилептал) и, наконец, собственно топирамат – третье поколение.

Среди препаратов последнего поколения топирамат является, пожалуй, самым изученным, и, тем не менее, наиболее интригующим средством, благодаря необычной сульфат-замещённой моносахаридной структуре и уникальному спектру механизмов биохимического действия, включающего практически все известные виды антиэпилептического влияния на нейроны. В основном это влияние проявляется в активации ГАМК-эргической и блокаде глутамат-эргической систем, отвечающих, соответственно, за базовые процессы торможения и возбуждения центральной нервной системы [1–10].

Так, топирамат, является активатором оборота биогенной аминокислоты ГАМК (γ-аминомасляная кислота – GABA) – основного тормозного медиатора нейронной системы, посредством положительной селективной модуляции рецепторов GABAA. Топирамат открывает потенциал зависимые каналы проникновения ионов хлора и бикарбонатов, что активирует бензодиазепиновый и барбитуратный сайты GABAA, действуя подобно бензодиазепинам и барбитуратам. Одновременно препарат ингибирует действие глутамата (заменимая аминокислота) – базового возбуждающего нейромедиатора. Топирамат блокирует потенциал зависимые каналы проникновения ионов натрия и кальция, инактивируя тем самым два основных глутаматных рецептора – каинатного (аффинитетного к каинатной кислоте) и AMPA (аффинитетного к α-амино-3-гидрокси-5- метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте), отвечающих за процессы возбуждения в синаптической системе. Вместе с тем, топирамат не увеличивает или слегка понижает активность третьего вида глутаматных рецепторов – NMDA (N-метил-D-аспартат зависимого), опосредующего возбуждающее действие глутамата и являющегося пролонгатором процессов возбуждения в нейронах. Тормозящее действие на обмен глутамата, как и у топирамата, является основой нейромодуляторного действия карбамазепина и производных вальпроевой кислоты.

Кроме отмеченного действия, топирамат селективно влияет на систему карбоангидразных энзимов (СА), блокируя СА II (цитоплазматическая карбоангидраза) и СА IV (цитоплазматическая мембранная карбоангидраза). Эти энзимы обладают неспецифическим диуретическим действием за счёт деактивации карбоангидраз почек, снижают образование ликвора и внутричерепное давление и осуществляют подавление активности глутаматных рецепторов путём элиминации межнейрональных ионов натрия и кальция, что способствует ослаблению возбуждающих процессов в ЦНС. Подобный механизм действия, в более резкой форме, присущ препарату ацетазоламид (диакарб), который блокирует все карбоангидразы.

Стоит отметить, что ГАМК образуется из глутамата посредством глутаматдекарбоксилазы, а сам глутамат является производным от глутамина, одной из двадцати аминокислот, поступающих в организм с пищей. Однако глутамин и его производные не проникают через гематоэнцефалический барьер, и весь глутамат в ЦНС синтезируется в нейронах.

Клиническое применение топирамата началось в 1995 г., сначала как дополнительного препарата, а затем основного средства для лечения и предотвращения эпилептических припадков практически при всех видах пароксизмальных состояний. Этому способствовали особенности фармакокинетики топирамата: биодоступность 81 % вне связи с приёмом пищи, линейная зависимость концентрации в крови от суточной дозировки, постоянный плазменный клиренс не зависящий от дозы, стабильное время выравнивания концентрации за 5–8 дней. Время полувыведения (Т1/2) составляет 21 ч, при утилизации ферментами печени топирамат образует неактивные метаболиты, которые выводятся в основном через почки. Такие особенности означают возможность применения в любом возрасте с одно- или двукратным приёмом в сутки, простоту подбора дозы без использования плазменного мониторинга, отсутствие эффекта кумуляции и возможность быстрого очищения организма путём гемодиализа [10–12].

Начало исследований эффективности топирамата при его монотерапии было положено рядом работ 1997–2002 гг. На разных группах больных от 22 до 292 человек был назначен топирамат в дозе от 100 до 1 600 мг для лечения парциальных и генерализованных припадков в течение 3–13 месяцев. Оказалось, что через 6 месяцев лечения доля респондентов (ДР) с редукцией приступов > 50 % составила 46–58 %, ДР с редукцией > 75 % – 25–37 %, ДР с редукцией 100 % – 11–13 %. При этом обнаружился более выраженный терапевтический эффект топирамата у первично выявленных больных – ДР с редукций 100 % припадков до 60 %, а в случаях резистентности к ранее проводимому лечению генерализованных приступов – ДР с редукцией 100 % достигала 35 %. Причём дозировка в 1 000 мг была заметно эффективнее 100 мг [13–18].

Дальнейшее изучение эффективности топирамата получило развитие в применении препарата при детской эпилепсии, особенно при наиболее тяжёлых её формах. К последним относится синдром Веста (West – «младенческий» спазм или «сааламовы» судороги с характерными парциальными пароксизмами в виде «кивков»), Леннокса–Гасто (Lennox-Gastaut – полимофные припадки с выраженной энцефалопатией и задержкой развития), Ретта (Rett – генерализованные тонико-клонические судороги, моторные стереотипии, выраженный психофизический регресс, дыхательные нарушения у девочек), Ландау–Клеффнера (Lan-dau–Kleffner – парциальные моторные приступы, афазия, аутизм с агрессивностью), синдром Драве (Dravet – тяжёлая миоклоническая эпилепсия младенческого возраста). У большей части детей (60–86 %) топирамат уменьшал количество приступов в > 50 %, а D. Ormrod и K. McClellan добились ремиссии в 31 % случаев. Лучший контроль был достигнут над атипичными абсансами, атоническими, клоническими и генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также над расстройствами дыхания [19–27].

Дальнейшее изучение эффективности топамакса прошло в долгосрочных исследованиях с применение двойного слепого рандомизированного метода у взрослых пациентов с парциальной и генерализованной эпилепсией.

При парциальной эпилепсии длительное лечение топироматом на протяжении от 1 до 5 лет приводило к сокращению приступов на > 50 % в 27–52 % случаев, а полная редукция происходила только у 0–10 % пациентов [28–31].

Более значимые результаты были достигнуты в случаях применения топирамата у взрослых пациентов с генерализованными припадками. Уменьшение числа пароксизмальных состояний с развёрнутыми судорожными состояниями на > 50 % наблюдалось в 45–60 % случаев, стойкая ремиссия с полным исчезновением судорог была достигнута у 20–35 % пациентов. Во всех наблюдениях было характерно упрощение и уменьшение продолжительности продромальных признаков, редукция структуры и сокращение времени пароксизмальных состояний, исчезновение послесудорожных расстройств, а также купирование сопутствующих продуктивных психических нарушений. Особенно топирамат был показан к применению в тяжёлых состояниях, таких как юношеская миоклоническая эпилепсия, идиопатическая генерализованная эпилепсия [32–38].

Топирамат применяется и в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, причём сам топирамат не влияет на эти препараты, но сочетание его с карбамазепином, фенитоином (дифенин), фелбаматом ведёт к снижению концентрации топирамата в крови. Это связано с активизацией карбамазепином и другими указанными лекарствами ферментов печени, ускорением утилизации топирамата и снижению концентрации в крови более, чем на 50 %. В подобных случаях рекомендовано повышение дозы топирамата до 400 мг [34, 39].

Помимо противосудорожного действия топирамат обнаруживает и другие эффекты. К ним относится нейропротективное действие, психотропная активность, влияние на массу тела, лечение мигрени и возможность использования при наркозависимых состояниях.

Нейропротективный эффект был выявлен на моделях различных поражений ЦНС, таких как эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, что связывают с активацией ГАМК-эргической системы. Топирамат успешно применялся для лечения эссенциального тремора, а у больных эпилепсией, принимающих препарат, было отмечено замедление темпов эпилептических изменений личности и интеллектуально-мнестического снижения [40–44].

Психотропное действие топирамата также обусловлено воздействием на ГАМК-эргическую и глутамат-эргическую системы и определяется общим неспецифическим сбалансированным седативно-активизирующим влиянием, действующим, прежде всего, на дистимические расстройства при эпилепсии. Выявлена также способность топирамата сглаживать биполярные аффективные расстройства, особенно при быстрой их цикличности и он, ещё пока в редких случаях, используется как нормотимик и при депрессии, и при мании [39, 45–48].

Особым свойством топирамата является снижение массы тела. Этот феномен основан на селективном уменьшении образования и накопления липидов в жировой клетчатке и наблюдается примерно у 17 % больных при больших дозировках препарата. Так, приём топирамата в дозе 200 мг вызывал снижение массы тела на 1 кг, в в дозе 800 мг – на 6 кг. Снижение массы воспринимается неоднозначно и трактуется одними авторами как нежелательный побочный эффект, а другими – как положительное действие в случаях наличия сопутствующих эндокринных заболеваний, сопровождающихся ожирением. Способность снижать массу тела топирамата является дозозависимой и полностью обратима при уменьшении приёма препарата [24, 49–51].

Наряду с этим, имеются сообщения о неспецифическом использовании топирамата у здоровых людей без эпилептических расстройств в качестве средства для похудения. В частности, его начали использовать спортсмены для быстрого уменьшения массы тела перед соревнованиями [www.SciTecLibrary.ru, www.Ironworld.ru].

Имеются указания на возможность применения топирамата при мигрени. Так, было проведено 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 487 больных. Топирамат в дозе 100–200 мг более чем у половины пациентов снижал частоту приступов мигрени на > 50 % [52].

Топирамат оказывает положительное воздействие на наркозависимые состояния, что было показано в ряде исследований. Так, на 127 больных с алкогольным абстинентным синдромом было проведено изучение действия топирамата в дозе 100 мг, по 25 мг 4 раза в сутки. Топирамат статистически достоверно редуцировал тревогу, депрессивную симптоматику, расстройства сна, снимал влечение к алкоголю, а также купировал тремор и астено-вегетативные нарушения. В основе, по мнению исследователя, лежал антиглуматоэргический механизм действия топирамата [53, 54].

Имеются сообщения и на способность топирамата снижать влечение к алкоголю не только в периодах между приёмами алкоголя, но и во время запоев. B. Johson (2003), руководитель исследований по алкоголизму и наркомании Техасского университета, отметил значительную эффективность топирамата, опережающую эффект налтрексона и акапрозата [www.Inopressa.ru].

На территории России топирамат представлен следующими торговыми наименованиями: Тореал – таблетки 25 и 100 мг № 28 (ЗАО Лекко ФФ, Россия), Макситопир – таблетки 50 и 100 мг № 10 (Actavis hf, Исландия), Топсавер 25 и 100 мг № 28 (Pliva Hrvatska d.o.o., Хорватия) и Топамакс капсулы 15, 25 и 50 мг № 60, таблетки 25 и 100 мг № 28 (Janssen Cilag Pharmaceutica N.V., Бельгия).

Важно учитывать, что назначение противоэпилептического средства, как правило, является постоянным, иногда пожизненным фактором, при котором экономические характеристики выступают на передний план.

Если сравнить наиболее распространённые препараты – Топсавер и Топамакс – по их фармако- экономическому показателю при условиях, что ежедневная эффективная поддерживающая доза топирамата составляет 200 мг в сутки, а наиболее удобной формой является таблетированная 100 мг № 28, то получаются следующие результаты. Стоимость суточной дозы Топсавера составляет от 73,98 до 93,57 руб., в среднем 83,78 руб. – первые десять предложений по аптечной сети г. Москвы, а месячной от 2 219,40 до 2 807,10 руб., в среднем 2 513,40 руб. Для Топамакса эти цифры составят от 165,21 до 185,00 руб., в среднем 175,11 руб. – суточная доза, от 4 956,30 до 5 550,00 руб, в среднем 5 253,30 руб. – месячная (www.apteka.mos.ru).

Разница более чем в двое, несомненно, говорит в пользу Топсавера, который может стать ведущим лекарственным средством не только при эпилепсии, но и при других состояниях. Особенно значим тот факт, что стоимость месячной дозы хорватского препарата ниже психологически приемлемой суммы в 3 000 руб./мес.

Что касается побочных явлений, то на начальных этапах начала приёма топирамата чаще всего появляются головокружение, утомляемость, затруднения мышления, головная боль и спутанность сознания. В большинстве случаев это наблюдается при быстром наращивании доз топирамата.

В связи с этим лечение следует начинать с 25–50 мг в сутки и далее медленно титровать дозу на 25–50 мг с шагом в одну неделю до достижения 200 мг в день. Обычно эта доза делиться на два приёма по 100 мг. При монотерапии эффективная доза составляет 200 мг, хотя у отдельных больных может быть и 100 мг в сутки. В случаях сочетания топирамата с другими антиконвульсантами, особенно с карбамазепином и фенитоином эффективная доза составляет не менее 400 мг в день.

Для большинства больных суточная эффективная доза находится в диапазоне 200–600 мг, а максимально допустимая доза у некоторых больных составляет 1 600 мг в день [55].

Важно отметить, что топирамату не свойствен ряд серьёзных побочных эффектов, характерных для других противоэпилептических препаратов. Так, отсутствие какого-либо влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для вальпроатов, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно репродуктивного возраста. Данный препарат также практически лишен риска развития аллергических реакций, которые могут стать серьёзной клинической проблемой при терапии ламотриджином [55–58].

В заключение можно подчеркнуть главные особенности препарата топирамат.

1. Топирамат обладает всем спектром антиэпилептической активности и включает в себя действие всех известных противосудорожных препаратов.

2. Топирамат может использоваться в качестве монотерапии при любом типе припадков и в любом возрасте.

3. Топирамат эффективен даже в наиболее неблагоприятных вариантах эпилепсии и при резистентности к большинству противосудорожных препаратов.

4. Топиромат прост в назначении и имеет линейную фармакокинетику, хотя и требует осторожности при постепенном наращивании (титровании) дозировки.

5. Побочные явления при терапии топироматом не бывают слишком серьёзными и являются дозозависимыми, что позволяет избавиться от нежелательных явлений путём коррекции дозировки препарата.

6. Топиромат, наряду с противоэпилептическим действием, обладает рядом соматотропных, нейротропных и психотропных свойств, что не только облегчает течение заболеваний с пароксизмальными состояниями, но и позволяет использовать его при расстройствах, далёких от эпилепсии.

Литература

1. Barnard E.A, Skolnick P., Olsen R.W., et al. International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acid A receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function // Pharmacol. Rev. 1998: 50: 2: 291–313. 2. Chen Y.C., Kung S.S., Chen B.Y., et al. Identifications, classification, and evolution of the vertebrate alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptor subunit genes // J. Mol. Evol. 2001: 53: 6: 690–702. 3. Costa E. From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABA-ergic inhibition // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998: 38: 321–350. 4. Mehta A.K. and Ticku M.K. An update on GABAA receptors Brain Res.- Brain Res // Rev. 1999: 29: 2/3: 196–217. 5. Carpenter D. NMDA receptors and the molecular mechanisms of excito-toxicity, in Oxidative Stress at Molecular, Cellular and Organ Levels / Еds P.Johnson, A.Boldyrev // Research Signpost. Trivandrum. 2002: 77–88. 6. Essrich C., Lorez M., Benson J. A. et al. Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin // Nat. Neurosci. 1998: 1: 7: 563–571. 7. Семьянов А.В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: Типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия (обзор) // Нейрофизиология. 2002: 34: 1. 8. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J., Maryanoff B.E. An overview of preclinical aspects of topiromate: pharmacology, pharmacokinetics, and mecanisn of action // Epilepsia. 2000: 41: Suppl 1: 3–9. 9. French J. Clinical efficacy of new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy: experience in the United Staits with tree novel drugs // Epilepsia. 1996: 37: suppl 2: 23–26. 10. Реестр лекарственных средств России. М. 2008. 11. Кузьминова М.В. Клинический опыт применения топирамата в режиме монотерапии у больных эпилепсией // Медицинский вестник. 2007: 14: 399. 12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: 2008. 13. Sachdeo R., Reife R., Lim P. et al. Topiramate monotherapy for partial onset seizures // Epilepsia. 1997: 38: 3: 294–300. 14. AbouKhalil B. and the topiramate YOL study group. Topiramat in the longterm management of refractory epilepsy // Epilepsia. 2000: 41: Suppl 1: 72–76. 15. Faught E. Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 24–27. 16. BenMenachem E. Clinical efficacy of topiramate as addon therapy in refractory partial epilepsy: the European experience // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 28–30. 17. Cross JH et.al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy in children with newly diagnosed epilepsy // Epilepsia. 2001: 42: 2: 87. 18. Salinas Estabane R. Openlabel study with topiramate monotherapy of newly diagnosed epilepsy in adults [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany, 2223. March 2002: 220. 19. Elterman R.D., Glauser T.A., Wyllie E. et al. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizures in children // Neurology. 1999: 52: 1338–1344. 20. Albsoul-Younes A.M., Salem H.A., Ajlouni S.F., Al-Safi S.A. Topiramate slow dose titration: improved efficacy and tolerability // Pediat Neurol. 2004. 31: 5: 349–352. 21. Ormrod D., McClellan K. Topiramate: a review of its use in childhood epilepsy // Paediat Drugs. 2001: 3: 4: 293–319. 22. Glauser T.A. Preliminary observation on topiramate in pediatric epilepsies // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 37–41. 23. Goyal M., O’Riordan M.A., Wiznitzer M. Effect of topiramate on seizures and respiratory dysrhythmia in Rett syndrome // J. Child Neurol. 2004: 19: 8: 588–591. 24. Tassinari C.A. et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy // Epilepsia. 1996: 37: 763–768. 25. The Felbamate Study Group in Lennox-Gaustaut Syndrome. The efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut Syndrome) // New Engl. J. Med. 1993: 328: 29–33. 26. Chiron C, Dulac 0, Beaumont D, Palaclos L, Pajot N, Mumford J. Therapeutic trial of vigabatrin in refractory infantile spasms // J.Child Neurol. 1991: Suppl 2: 52–59. 27. Watanabe K, Takaesu E, Matsumoto A, Negoro T, Aso K, Furune S, Yamamoto N, Takahashi l. Intractable epilepsy in children // Jpn. J. Psychiatry Neurol. 1987: Sep: 41(3): 361–363. 28. Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эффективность топирамата (топамакса) у больных эпилепсией разного возраста // Ж.неврол. психиат. 2006: 6. 29. Privitera M.D., Brodie M.J., Mattson R.H. et al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diag-nosed epilepsy // Acta Neurol. Scand. 2003: 107: 3: 165–175. 30. Rosenfeld W.E., Sachedo R.C. et. al. Long-term experience with topiramate as adjunctive therapy and as monotherapy in patients with partial onset seizures: retrospective survey of open-label treatment // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 34–36. 31. Wheless J.W., Neto W., Wang S. Topiramate, carbamazepine, and valproate in children with newly diagnosed epilepsy: a unique trial design // Neurology. 2001: 56: Suppl 3. 32. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С. и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Ж. неврол. психиат. 2004: 104: 8: 35–40. 33. Marson A.G., Appleton R., Baker G.A. et al. A randomised controlled trial examining the longer-term outcomes of standard versus new antiepileptic drugs. The SANAD trial // Health Technol. Assess. 2007: 11: 1–134. 34. Lyseng-Williamson K.A., Yang L.P. Topiramate: a review of its use in the treatment of epilepsy // Drugs. 2007: 67: 2231–2256. 35. BenMenachem E. Preliminary results in primary generalized seizures [Abstract]. Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy 3 September 1996. Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology: P. 7. 36. Biton V. Preliminary openlabel experience with topiramate in primery generflized seizures // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 42–44. 37. Montouris G., Biton V.,Rosenfeld W. et al. Nonfocal generalized tonic-clonic seizures: response during longterm topiramate treatment // Epilepsia. 2000: 41: Suppl 1: 77–81. 38. Shreiner A. Topiramat add-on: clinical experience in 746 patients with epilepcy // Epilepsia. 2002: 43: Suppl 8: 149. 39. Калинин В.В. Новый антиэпилептический препарат Топамакс // Рус. мед. журн. 2002: 25: 1179–1186. 40. Holmes G. Advances in disease modification: protecting the immature brain from neuronal insults // Neuroscience in Action: from Clinical Dilemma to Therapeutic Breakthrough. Conf. Abstr. 22–23 March 2002, Hamburg, Germany. Hamburg. 2002. P. 50. 41. Lee S., Sziklas V., Andermann F. et al. The Effects of Adjunctive Topiramate on Cognitive Function in Patients with Epilepsy // Epilepsia. 2003: 44: 3: 339–348. 42. Авакян, Г.Н., Бадалян, О.Л., Бойко, А.Н., Бурд С.Г. Опыт применения топамакса в режиме монотерапии при эпилепсии в поликлинических учреждениях. // Ж.неврол. психиат. 2005: 2. 43. Lyons K.E. et al. Benefit and risks of pharmacological treatment for essential tremor // Drug Saf. 2003: 26: 461–481. 44. Залялова З.А., Латыпова Г.Р. Топирамат в лечении эссенциального тремора. // Ж.неврол. психиат. 2008: 108: 11: 39–42. 45. Ketter T., Post R., Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders // Neurology. 1999: 53: Suppl 2: 53–67. 46. Hussain M.Z., Chaudry Z.A., Hussain S. Topiramate in treatment refractory bipolar depression // Bipolar Disord. 2001: 3: 1: 43. 47. Calabrese J., Shelton M., Keck P. et al. Topiramate in severe treatmen-trefractory mania [Abstract] // Proc. 151st Ann Meet American Psychiatric Association. 1998: 121–122. 48. Vieta E. Anticonvulsants and bipolar disorder: impact on mood and body weight // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 2223 march 2002 Programme and abstract book: P. 40. 49. Федин А.И., Генералов В.О., Мишнякова Л.П. Топирамат в лечении эпилепсии у взрослых. // Вестник эпилептологии. 2006: 1: 3–5. 50. Loiseau P. Tolerability of newer and older antiepileptic drugs: a comparative review // CNS Drugs. 1996: 6: 148–166. 51. Shorvon S., Stefan H. Overview of the Safety of newer antiepileptic drugs // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 45–51. 52. Stephen D. Silberstein, Walter Neto, Jennifer Schmitt, David Jacobs, for the MTGR–001 Study Group. Топирамат в профилактике мигрени: результаты крупного контролируемого исследования (реферат). // Кардиология. 2004: 14: 91. 53. Rudenko A. The pilot study of topiromate for alcohol withdrawal syndrome / E. Krupitsky, A. Rudenko, E. Zvartau, T. Slavina, A Grinenko // Alcohol and Alcoholism. 2003: 38: 5: 508 – 509. 54. Руденко А.А. Антиглутаматергические препараты в терапии алкогольного абстинентного синдрома: двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование ламотриджина, мемантина и топирамата / Е.М. Крупицкий, А.А. Руденко, А.М. Бураков, Э.Э. Звартау, Т.Ю. Славина, А.Я. Гриненко, Д.Х. Кристалл. Тезисы Международного рабочего совещания «Фармакотерапия наркоманий: фундаментальные и клинические исследования». СПб. 2003: 13–14. 55. Sander J. Practical aspects of the use of topiramate in patients with epilepsy // Epilepsia. 1997: 38: Suppl 1: 56–58. 56. Карлов В.А. Стратегия и тактика терапии эпилепсии сегодня // Ж. неврол. психиат. 2004: 104: 8: 28–34. 57. Guberman A.H., Besag F.M.C., Brodie M.J. et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations in adults and children // Epilepsia. 1999: 40: 985–991. 58. Latini G., Verrotti A., Manco R. et al. Topiramate : its pharmacological properties and therapeutic efficacy in epilepsy // Mini Rev. Med. Chem. 2008: 8: 10–23

Показания препарата Топамакс®

эпилепсия:

— в качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 2 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);

— в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

мигрень:

— профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препарата Топамакс® для лечения острых приступов мигрени не изучено.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс® применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.

По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии препаратом Топамакс® свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Связь наблюдаемых явлений с приемом препарата не установлена.

Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами выше, чем при монотерапии.

Применение препарата Топамакс® при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если Топамакс® применяется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

Топамакс, 60 шт., 25 мг, капсулы

Влияние препарата Топамакс® на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием препарата Топамакс® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их Css в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Воздействие других ПЭП на концентрацию препарата Топамакс®

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топамакс® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® может потребовать изменение дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топамакс® в плазме и следовательно не требует изменения дозы препарата Топамакс®. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 1.

Таблица 1

1 — Отсутствие эффекта.

** — Повышение концентрации у единичных больных.

$ — Снижение концентрации в плазме.

НИ — Не исследовалась.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин.

В исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Топамакс® уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене препарата Топамакс® у больных, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС.

В рамках клинических исследований последствия одновременного приема препарата Топамакс® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный.

При совместном приеме Топамакса и препаратов на основе зверобоя продырявленного
(Hypericum perforatum)
концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Топамакс® и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы.

В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс® в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенное влияние на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс® 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс®. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон.

Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид.

Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин.

Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Tmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс® у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Пиоглитазон.

Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном применении пациентами препарата Топамакс® и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Глибенкламид.

Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом типа 2. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты.

Одновременное применение препарата Топамакс® с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Топамакс® следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота.

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 2.

Таблица 2

* — Выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.

1 — Отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных).

** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

НИ — не исследовалась.

Побочные действия

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100, <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100); редкие (≥1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо по крайней мере для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушения свободной речи, бессонница, нарушения координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и понижение массы тела.

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, эозинофилия; редко — нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — аллергический отек*, отек конъюнктивы*.

Со стороны метаболизма и питания: часто — анорексия, понижение аппетита; нечасто — метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко — гиперхлоремический ацидоз.

Психические нарушения: очень часто — депрессия; часто — замедленное мышление, бессонница, нарушения свободной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушения настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто — суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, ранние пробуждения по утрам, панические реакции, приподнятое настроение; редко — мания, паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.

Со стороны ЦНС: очень часто — парестезии, сонливость, головокружение; часто — нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетенное сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение мурашек по телу; редко: апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакций на раздражители.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто — уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного пространственного восприятия, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна: закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушения подвижности глаза*.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго, звон в ушах, боль в ухе; нечасто: глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ухе, нарушение слуха.

Со стороны ССС: нечасто — брадикардия, синусная брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудистой системы: нечасто — гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы; редко — феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*; нечасто — одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь, зуд; нечасто — ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*, локализованная крапивница; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке; нечасто: припухлость суставов*, скованность мышц, боли в боку, усталость в мышцах; редко: дискомфорт в конечностях*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто — обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — обострение мочекаменной болезни (камни в уретре) почечноканальцевый ацидоз*.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто — усталость; часто — повышенная температура тела, астения, раздражительность, нарушения походки, плохое самочувствие, беспокойство; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение беспокойства; редко — отек лица, кальциноз.

Изменение лабораторных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение массы тела*; нечасто — кристаллурия, аномальный результат теста «тандем-походка», лейкопения, повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови, редко — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Нарушения социального функционирования: нечасто — нарушение способности к обучению.

* нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.

Особые группы:

Дети

Cписок нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусная брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.

Cписок нежелательных реакций, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Топамакс

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс® применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может оказывать повреждающее действие на плод при применении у беременных женщин.
Данные учета беременностей свидетельствуют о том, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.

По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии препаратом Топамакс® свидетельствуют о повышении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Связь наблюдаемых явлений с приемом препарата не установлена. Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами выше, чем при монотерапии.

Применение препарата Топамакс® при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

При лечении и консультации женщин детородного возраста лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.

Если Топамакс® применяется при беременности, или если пациентка забеременела в период приема препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком у женщин. При необходимости применения препарата Топамакс® в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует применять при печеночной недостаточности. У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.

Применение при нарушениях функции почек

При назначении препарата больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек следует учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории больных может понадобиться 10-15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.

Применение у детей

Препарат противопоказан к применению у детей до 2 лет.

Особые указания

Отменять Топамакс® (как и другие противоэпилептические препараты) следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических исследованиях дозу препарата уменьшали на 50-100 мг 1 раз в неделю — для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг — у взрослых, получающих Топамакс® в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях Топамакс® постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топамакс®, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схему подбора дозы следует устанавливать в соответствии с клиническим эффектом (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, что способствует снижению риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

При применении противоэпилептических препаратов, включая Топамакс®, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний.

В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0.5% у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в 3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0.2%; 8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или суицидального поведения.

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия другими препаратами, способствующими развитию нефролитиаза.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топамакс® пациентам с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

У пациентов с нарушениями функции печени Топамакс® следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

При применении препарата Топамакс® описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата Топамакс®. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема препарата Топамакс®, как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и около 6 мг/кг/сут при применении в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата Топамакс®.

Если на фоне приема препарата Топамакс® у пациента уменьшается масса тела, то следует рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Топамакс® действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Эти неблагоприятные эффекты могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция больного на препарат.

Взаимодействие

Влияние препарата Топамакс® на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием препарата Топамакс® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их Css в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.

Воздействие других ПЭП на концентрацию препарата Топамакс®

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топамакс® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® может потребовать изменение дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топамакс® в плазме и следовательно не требует изменения дозы препарата Топамакс®. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 1.

Таблица 1

1 — Отсутствие эффекта.

** — Повышение концентрации у единичных больных.

$ — Снижение концентрации в плазме.

НИ — Не исследовалась.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Топамакс® уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене препарата Топамакс® у больных, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия одновременного приема препарата Топамакс® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный. При совместном приеме Топамакса и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Топамакс® и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс® в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенное влияние на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс® 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс®. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Tmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс® у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном применении пациентами препарата Топамакс® и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Глибенкламид. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом типа 2. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты. Одновременное применение препарата Топамакс® с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Топамакс® следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 2.

Таблица 2

* — Выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.

1 — Отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных).

** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

НИ — не исследовалась.

Опыт применения топирамата у детей и взрослых

В последнее десятилетие синтезировано много новых оригинальных антиэпилептических препаратов (АЭП), которые входят в повседневную клиническую практику как детских, так и взрослых эпилептологов. Основная цель современной фармакологии в лечении эпилепсии — создание «идеального» препарата, подавляющего не только припадки, но и обладающего истинным антиэпилептогенным действием с максимальным соотношением эффективность/переносимость. Увеличение числа АЭП существенно расширяет возможности в лечении эпилепсии, особенно при фармакорезистентных формах, и в то же время ставит врача в трудное положение выбора адекватного препарата. Положение усугубляется с появлением каждого нового препарата, поскольку у больных с фармакорезистентной эпилепсией может наблюдаться преходящее улучшение после приема каждого из вновь назначенных АЭП, и это создает иллюзию их эффективности. В то же время только накопление опыта применения этих препаратов дает возможность расширять группу АЭП. Новые препараты показали лучшую переносимость, более низкий потенциал взаимодействия с другими АЭП; кроме того, они проще в применении. Одним из таких препаратов является топирамат (Топамакс).

Топамакс относится к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Действие препарата осуществляется благодаря нескольким механизмам: блокада вольтажзависимых кальциевых и натриевых каналов (препятствующая активации ГАМКергической трансмиссии), подавление медиаторов возбуждения (глутамат), угнетение карбоангидразы. Таким образом, происходит коррекция нарушенного баланса тормозной ГАМКергической и возбуждающей глутаматергической систем. Благодаря такому действию расширяется спектр применения препарата при различных формах эпилепсии как в виде моно-, так и в составе комплексной терапии.

Топамакс характеризуется линейной фармакокинетикой, быстрой абсорбцией; в дозе до 200 мг/сут не метаболизируется в печени. Поскольку период полувыведения составляет примерно 21 ч, оптимальный прием препарата 1–2 раза в сутки, независимо от приема пищи. У Топамакса отсутствует влияние на концентрацию других АЭП, которые, в свою очередь, не действуют на его терапевтическую активность. К недостаткам Топамакса можно отнести медленную титрацию. «Терапевтическое окно» препарата очень широко — от 2 до 10 мг/кг/с. У детей показатели клиренса топирамата повышены, а период полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе в расчете на 1 кг массы тела концентрации Топамакса в плазме у детей могут быть ниже. В связи с этим необходим подбор более высоких доз по сравнению с взрослыми — до 15 мг/кг/с. Следует подчеркнуть, что Топамакс отнесен к третьей группе АЭП по потенциальному тератогенному влиянию, т. е. обладает минимальной тератогенностью (L. E. Leppic, 2001).

В публикациях отечественных авторов отмечены перспективность применения препарата в терапии детей и взрослых. Зарубежные врачи имеют большой опыт применения Топамакса в виде моно- и add-терапии с достаточным объемом наблюдения пациентов детского и взрослого возраста. Также за рубежом были проведены двойные слепые исследования по сравнению эффективности применения Топамакса, карбамазепина и вальпроатов (Privitera M. et al., 2003; и др.).

Цель данного исследования заключалась в оценке эффективности и безопасности применения Топамакса у детей и взрослых в качестве стартовой терапии, моно- и политерапии.

Открытое рандомизированное исследование включало 199 больных (100 мужчин и 99 женщин) в возрасте от 2 до 50 лет, получавших Топамакс в течение 6–36 мес (табл. 1). Все пациенты подвергнуты динамическому клиническому наблюдению, ЭЭГ, МРТ (в нескольких случаях КТ), при необходимости проводилась полиграфическая регистрация сна.

У большинства больных заболевание дебютировало в детском возрасте — 66,7 % (табл. 2).

При анализе факторов риска получены следующие данные. Наследственная отягощенность отмечена у 15 больных, перинатальная патология — у 79, черепно-мозговая травма — у 19 пациентов, нейроинфекции — у 12, церебральные дисплазии — у 22, кисты — у 7, опухоли головного мозга — у 4, мезиальный темпоральный склероз — у 4, сосудистые заболевания — у 3, туберозный склероз — у 1, другие (болезнь Штурге–Вебера, Рандю–Ослера и др.) — у 6; факторы риска не были установлены у 27 пациентов. Приведенные данные показывают, что перинатальная патология является одним из основных факторов риска возникновения эпилепсии.

По формам заболевания больные распределялись следующим образом: симптоматическая/криптогенная эпилепсия — 159 пациентов, идиопатическая: роландическая эпилепсия — 3, эпилепсия с генерализованными судорожными припадками — 2, детская абсансная эпилепсия — 4, юношеская абсансная эпилепсия — 4, ювенильная миоклоническая эпилепсия — 7 больных. Не удалось классифицировать форму заболевания у 20 человек.

Психические нарушения пароксизмального характера наблюдались в анализируемой группе до приема Топамакса у 9 больных, задержка психоречевого развития диагностирована у 10 детей, дисфории отмечены в 18 случаях, депрессия — у 16, когнитивные нарушения имели 23 пациента, нарушение интеллекта различной степени выраженности отмечено в 15 случаях.

У женщин, включенных в данное исследование, выявлены следующие особенности: связь с приходом менструации в дебюте заболевания — у 18 пациенток, катамениальная эпилепсия диагностирована у 6. Беременность состоялась у 2, роды — в одном случае (ребенок здоров). Гормональные нарушения в виде дисменореи и/или поликистоза яичников диагностированы у 17 женщин, из них у 9 до приема АЭП и у 8 после начала лечения (7 пациенток получали одновременно вальпроаты).

Доза Топамакса колебалась от 2 до 15 мг на 1 кг массы в сутки. Монотерапия проводилась 48 больным; в 151 случае препарат использовался как дополнительный.

У 40 больных (20,1 %) препарат был отменен в связи с неэффективностью или отрицательными эффектами: аггравацией припадков в виде их учащения и/или утяжеления, появления приступов другого типа, присоединения к приступам сна приступов бодрствования (всего 14 случаев — 7 %). В 12 случаях (6 %) прием препарата прекращен из-за выраженных побочных эффектов в виде возбудимости, заторможенности, нарушения речи в связи с образованием камней в почках, развитием цистита с гематурией, потерей массы тела более 10 кг, а также неординарными нарушениями: тяжелой инсомнией, психоэмоциональными расстройствами (тоска), пигментацией кожи.

Топамакс продолжали получать 133 пациента; из них в качестве монотерапии — 54 (40,6 %) и политерапии — 79 (59,4 %). В 65 случаях (48,9 %) достигнута ремиссия, в 22 (16,5 %) — припадки купированы на 50 % и более.

В ходе исследования выяснялись причины, послужившие основанием для продления приема Топамакса у 46 больных (34,6 %), у которых по общепринятым критериям значимого улучшения (прекращение или существенное урежение припадков) не наблюдалось. Было установлено позитивное влияние препарата на другие факторы, а именно: устранение вторичной генерализации приступов или переход сложных парциальных приступов в простые (17 больных), более легкий выход из припадка (10 человек), либо сочетание нескольких факторов (19 пациентов).

Побочные эффекты, носившие транзиторный характер, отмечались у 36 пациентов (27 %) в виде возбудимости (11 больных), заторможенности, замедления речи (6 больных), снижения массы тела на 3–10 кг (17 человек), парастезий (2 пациента). Они прекращались самостоятельно или при коррекции дозы Топамакса.

Топамакс является АЭП с разными механизмами действия: подобно карбамазепинам он влияет на натриевые каналы, подобно вальпроатам — на кальциевые каналы, как бензодиазепины и вальпроаты, оказывает ГАМКергический эффект, подобно ацетазоламиду ингибирует угольную ангидразу; не исключается также его антиглутаматное действие. Благодаря этим механизмам препарат оказывает противоэпилептическое действие широкого спектра. Неслучайно наибольшее внимание на последнем европейском (Вена, 2004) и международном (Париж, 2005) конгрессах по проблемам лечения эпилепсии основное внимание было уделено Топамаксу наряду с окскарбазепином и леветирацетамом. Значительный опыт применения Топамакса имеется уже и в России. По нашим данным, лечение Топамаксом проводится не менее чем у 600 пациентов. Большое количество исследований касается детской эпилепсии. В нашем наблюдении 25 % пациентов были в допубертатном возрасте, а начало развития заболевания в этом возрасте отмечено у 75 % больных. И хотя мы не располагаем опытом применения Топамакса у детей младшей возрастной группы, в литературе есть сообщения об успешном применении Топамакса с четырехмесячного возраста (A. Grinspan et al., 2005).

Эффект от применения Топамакса, определяемый в литературе количеством респондентов, отвечающих на терапию прекращением или урежением припадков более чем на 50 %, оценивается по-разному. Например, по исследованию M. Bujand и соавторов (2004), полное прекращение припадков отмечено в 39 %, а по данным J. Kruja и соавторов (2004) — всего лишь у 4,3 %, Y. H. Yi и соавторов (2005) — у 22,2 %. В то же время количество больных, у которых число припадков сократилось более чем на 50 %, составило 56–58 %. В целом столь высокий процент позитивных результатов не соответствует современным данным, согласно которым несмотря на введение новых АЭП, количество фармакорезистентных больных составляет не менее 1/4 — 1/3 наблюдений (W. Loscher, D. Schmidt, 2002; D. Schmidt, W. Loscher, 2004). Такое расхождение требует специального анализа и скорее всего для объективной оценки необходимо длительное проспективное наблюдение. Что касается разброса приведенных данных, то результат может зависеть от того, применялся ли Топамакс при резистентных формах как первый препарат или как дополнительный. Однако и в последнем случае результат (полное прекращение припадков) колеблется от 4,3 % (J. Kruja et al., 2004) до 39 % (M. Bujand et al., 2004). Значение могут иметь только длительные проспективные наблюдения, так как эффективность препарата с течением времени часто снижается. Но сведения о длительности проспективного наблюдения приводятся не всегда. Возможно влияние других факторов или их сочетаний. Так, по некоторым данным, Топамакс, примененный в качестве первого препарата у пожилых, вызывал прекращение припадков у 77,3 % пациентов, улучшение не зарегистрировано лишь в 9,1 % случаев (Y. Chinvarun et al., 2005).

Результаты наших наблюдений подтверждают эффективность Топамакса в терапии эпилепсии. По крайней мере это очевидно для симптоматической/криптогенной эпилепсии, поскольку именно данная группа пациентов была достаточно репрезентативной — 159 человек. Обращает на себя внимание тот факт, что действенность Топамакса была высокой как при моно-, так и при политерапии (соответственно 40,6 % и 59,4 %), тем более что Топамакс не во всех случаях был препаратом первого выбора. Так, у 12 пациентов он заменял назначенные ранее вальпроаты в связи с планируемой беременностью или наличием таких побочных явлений, как дисменорея и поликистоз яичников. При этом у 4 пациенток, у которых припадки не были полностью купированы с помощью вальпроатов, лечение стало успешным после перевода их на Топамакс. S. Rielke и A. Schreinea (2005), располагающие опытом перевода терапии с вальпроатов на Топамакс 65 пациентов в возрасте 12 лет и старше, отметили положительные результаты у 73 % пациентов, в том числе у 48 % прекращение припадков.

В последнеее время в связи с возросшим вниманием к терапии эпилепсии у женщин значимость проблемы замены вальпроатов на современные АЭП, видимо, будет возрастать. Одна из сложных методологических проблем — оценка эффективности лекарств, в частности АЭП. Нами проанализированы данные о пациентах, которые не отказались от Топамакса, хотя частота приступов у них не изменилась. Впервые в качестве критерия эффективности рассматривался не показатель снижения частоты припадков, а возможность упрощения и облегчения выхода из приступа. Таким образом, Топамакс был эффективен в 43,7 % случаев в соответствии с общепринятыми методами и в 66,8 % — с учетом данного фактора.

Эффективность АЭП, в частности Топамакса, по результатам данного исследования составила 66,8 %, у 40,6 % — в качестве монотерапии и у 59,4 % — аддитивной. Топамакс может не только снижать частоту приступов, но и способствовать облегчению их течения и выхода из припадка. У детей доза на 1 кг массы тела требуется большая, чем у взрослых. Препарат обладает высоким показателем эффективность/переносимость как у детей, так и у взрослых.

Литература

1. Калинин В. В. Новый антиэпилептический препарат топамакс // РМЖ. Психиатрия. 2002. № 10. С. 25–33.
2. Карлов В. А, Власов П. Н., Фрейдкова Н. В. Опыт применения топирамата в комплексной терапии фармакорезистентной эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2003. Вып. 7. С. 21–26.
3. Мухин К. Ю, Глухова Л. Ю., Петрухин и др. Топамакс при монотерапии эпилепсии // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2004. Вып. 8. С. 35–40.
4. Albsoul-Younes F., Salem H., Ajlouni S., Al-Safi S. Topiramate slow dose titration: improve efficacy and tolerability. Pediatr Neurol. 2004; 31: 349–52.
5. Amerio R., Tonon A., Bonettelo P., Garafalo P. et al. Triveneto study group on epilepsies. Efficacy and tolerability of topiramate in 363 drug-resistant epilepsy patients. Epilepsia 2002; 43 (8): 347.
6. Bujand M., Lopex Roa M., Tresierra F. et al. Topiramate as first ad-on option in refractory epilepsy. Epilepsia 2004; 45 (3): 148.
7. Carpay J. A., Guerrini R., Lahayl M. Y., Van Ouen J. C. Response of localization-relative or generalized epilepsy in monotherapy in non clinical setting. Epilepsia. 2004; 45 (3): 149.
8. Chinvarun Y. Long-term, open-label study of topiramate as monotherapy in the treatment of adult patients with recently diagnosed partial onsed seizures. Epilepsia. 2005; 46 (8): 339.
9. Grinspan A., Micaeloff Y., Rey E. et al. Topiramate (TPM): efficacy, tolerability and pharmacokinetics in children with epilepsy aged from 6 months to 4 years. Epilepsia. 2005; 46 (6): 238.
10. Kruja J., Qukaj A., Davidhi A. et al. TPM in drug resistant epilepsy. Epilepsia. 2004; 45(3): 148.
11. Leppik L. E. Issues in the treatment of epilepsy. Epilepsia 2001; 42 (4): 1–6.
12. Loscher W., Schmidt D. New horizon in the development of antiepileptic drugs: search for new targets conference review. Epilepsy Res. 2002; 50: 3–16.
13. Marquez-Sanchez J., Marquez-Daniel F. Topiramate in refractory epilepsy: seizure control and assessment of side effects in 108 patients. Epilepsia. 2002; 43 (8): 349.
14. Ormrod D., McClellan K. Topiramate: a review of its use in childhood epilepsy. Paediatr Drugs. 2001; 3: 293–319.
15. Privitera M., Brodie M., Mattson R. et al. EPMN Study Group. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand. 2003; 107: 165–75.
16. Rielke S., Schreiner A. Efficacy and tolerability of topiramate in epilepsy after transition from valproat. Epilepsia. 2005; 46 (8): 183–184.
17. Schmidt D., Loscher W. Drug resistance in epilepsy. Epilepsy Res. 2005; 46: 858–870.
18. Yi Y. H., Yang S. Q., Liao W. P. et al. An open-label self — controlled study of topiramate as ad-on therapy with lower dose for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia. 2005; 46 (3): 275–276.

В. А. Карлов, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Н. В. Фрейдкова МГМСУ, Детская городская Морозовская клиническая больница, Москва