Эффективная антигипертензивная терапия: на что врачу необходимо обратить внимание?

Введение

Как известно, одной из важнейших задач современной антигипертензивной терапии является достижение целевого уровня артериального давления (АД). Согласно новым рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) для этой цели рекомендованы четыре класса антигипертензивных препаратов: диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА). Независимо от выбора препарата необходимо добиться основной цели антигипертензивной терапии — достижения целевого уровня АД, который у всех больных АГ должен быть <140/90 мм рт. ст. При хорошей переносимости допускается снижение АД и до более низких значений — <130/80 мм рт. ст. Что же касается бета-блокаторов (ББ), то в новых руководствах их назначение рекомендуется преимущественно пациентам очень высокого риска — после инфаркта миокарда и при сердечной недостаточности [1–3]. Вместе с тем, учитывая основную цель лечения АГ — максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), важное значение придается органопротекции, поскольку поражение органов (гипертрофия левого желудочка, микроальбуминурия) существенно увеличивает риск ССО. Тем более что поражение органов-мишеней довольно часто встречается при АГ даже на самом раннем этапе [4–6].

Антигипертензивная терапия: фокус на центральное аортальное давление

Данные исследований свидетельствуют, что артериальной гипертензией страдают около 65 млн американцев в возрасте 18–39 лет и 1 млрд людей во всем мире. Артериальная гипертензия (АГ) является фактором риска развития и прогрессирования атеросклероза, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и мозгового инсульта.

Изменения сосудов эластического типа (аорта, легочная артерия и отходящие от них крупные артерии) является важным звеном патогенеза при АГ . В норме эластические свойства указанных сосудов, особенно аорты, способствуют сглаживанию периодических волн крови, производимых левым желудочком в период систолы и их преобразованию в непрерывный периферический кровоток. Эластические свойства аорты модулируют функцию левого желудочка, уменьшая посленагрузку на него и его конечный систолический и диастолический объем. Это ведет к уменьшению напряжения стенок левого желудочка, в результате чего улучшается трофика наиболее чувствительных к гипоксии субэндокардиальных слоев миокарда и улучшается коронарный кровоток.

Одной из значимых характеристик сосудов эластического типа является жесткость, которая определяет способность артериальной стенки к сопротивлению деформации. Жесткость сосудистой стенки зависит от возраста, выраженности атеросклеротических изменений, скорости и степени возрастной инволюции важнейших структурных белков эластина и фибулина, возрастного повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и от уровня артериального давления (АД). В ряде исследований подчеркивается роль воспаления в патогенезе жесткости крупных артерий.

Классическим маркером артериальной жесткости/эластичности крупных сосудов является скорость пульсовой волны (СПВ). Величина этого показателя в значительной степени зависит от отношения толщины стенки сосудов к их радиусу и ее эластичности. Чем растяжимее сосуд, тем медленнее распространяется и быстрее ослабевает пульсовая волна и наоборот – чем ригиднее и толще сосуд и меньше его радиус, тем выше СПВ. В норме СПВ в аорте равна 4–6 м/с, в менее эластичных артериях мышечного типа, в частности лучевой, – 8–12 м/с. «Золотым стандартом» оценки ригидности аорты считается СПВ между сонной и бедренной артерией.

Центральное (аортальное) и периферическое артериальное давление

В нормальной артериальной системе после сокращения желудочка в систолу пульсовая волна направляется из места возникновения (аорта) в крупные средние, а затем мелкие сосуды с определенной скоростью. По пути прохождения пульсовая волна встречается с разными препятствиями (например, бифуркации, резистивные сосуды, стенозы), приводящими к появлению отраженных пульсовых волн, направляющихся к аорте. При достаточной эластичности крупных сосудов, прежде всего аорты, отраженная волна абсорбируется.

Сумма прямой и отраженных пульсовых волн отличается на разных сосудах, в результате АД, в первую очередь – систолическое АД (САД), отличается в различных магистральных сосудах и не совпадает с измеренным на плече. Степень увеличения САД в периферических артериях относительно САД в аорте сильно варьирует у разных субъектов и определяется модулем эластичности изучаемых артерий и удаленностью места измерения. В силу этого манжеточное давление в плечевой артерии далеко не всегда соответствует давлению в нисходящей аорте. Определенный вклад в повышение АД в плечевой артерии относительно АД в аорте вносит повышение жесткости ее стенки, значит – необходимость создания большей компрессии в манжете. В отличие от периферического АД, уровень центрального АД модулируется эластическими характеристиками крупных артерий, а также структурно-функциональным состоянием артерий среднего калибра и микроциркуляторного русла и, таким образом, является показателем, косвенно отражающим состояние всего сердечно-сосудистого русла.

Наибольшее прогностическое значение имеет АД в восходящей и центральной частях аорты, или центральное АД. В случае увеличения жесткости (снижении эластичности) аорты отраженная волна не абсорбируется в достаточной мере и, как правило, в связи с более высокой СПВ возвращается в период систолы, что приводит к увеличению центрального САД. Последствием усилившейся ригидности и повышения центрального АД является изменение посленагрузки на левый желудочек и нарушение коронарной перфузии, что приводит к гипертрофии левого желудочка, повышению потребности миокарда в кислороде.

В последние годы появились специальные методики (например, аппланационная тонометрия лучевой или сонной артерий), позволяющие зафиксировать такие детерминанты пульсового давления, как пульсовая (колебания артериальной стенки от сердца к резистивным сосудам) и отраженная (колебания артериальной стенки от резистивных сосудов к сердцу) волны, и с помощью компьютерной обработки при регистрации колебаний лучевой артерии рассчитать значения центрального давления в аорте (рис. 1).

Рис. 1. График центрального давления в аорте, полученный при аппланационной тонометрии лучевой артерии. В течение 10 секунд выполняется регистрация кривой давления в лучевой артерии верхней конечности с помощью аппланационного тонометра. Данные обрабатываются с помощью программного обеспечения: вычисляется усредненная форма кривой, которая принятым математическим способом трансформируется в график центральное давление в аорте (ЦДА). Компьютерная обработка полученных кривых центрального давления позволяет определить параметры ЦДА: время до первого (Т1) и второго (Т2) систолических пиков волны. Давление на первом пике/изломе (Р1) принимается за давление выброса, дальнейший прирост до второго пика (ΔР) означает отраженное давление, их сумма (максимальное давление во время систолы) – систолическое ЦДА (ЦДАс)

Помимо величины центрального АД существует показатель прироста давления, индекс аугментации (усиления, AIx) выражающийся в процентах, который определяется как разница давлений между первым, ранним пиком (вызванным сердечной систолой) и вторым, поздним (появляющимся в результате отражения первой пульсовой волны) систолическим пиком, деленная на центральное пульсовое давление.

Таким образом, центральное аортальное давление является расчетным параметром гемодинамики, зависящим не только от сердечного выброса, периферического сосудистого сопротивления, но и от структурно-функциональных характеристик магистральных артерий (их эластических свойств). Различия между уровнем центрального и периферического САД наиболее отчетливо выражены в молодом возрасте и снижаются у пожилых людей. Показано, что центральное АД, особенно центральное пульсовое давление, и индекс аугментации коррелируют со степенью ремоделирования крупных артерий и СПВ как классического показателя жесткости сосудистой стенки.

Артериальная жесткость как фактор кардиоваскулярного риска

Изменение механических свойств крупных артерий имеет четкую патофизиологическую связь с клиническими исходами. Результаты исследований свидетельствуют о том, что СПВ – показатель артериальной жесткости – может быть лучшим предиктором последующих сердечно-сосудистых событий по сравнению с известными факторами риска, такими как возраст, уровень АД, гиперхолестеринемия и сахарный диабет. Исследования с оценкой СПВ позволили установить, что увеличение артериальной жесткости является предиктором кардиоваскулярного риска у практически здоровых лиц, пациентов с сахарным диабетом, конечной стадией почечной недостаточности и пожилых людей. Продемонстрировано, что артериальная жесткость является предиктором смертности у больных АГ. Так, в популяционном исследовании Copenhagen County population продемонстрировано, что увеличение СПВ (>12 м/с) ассоциируется с 50% увеличением риска сердечно-сосудистых событий. Кроме того, прогностическое значение СПВ выявлено в японском исследовании с периодом наблюдения в среднем 8,2 года.

Установлено, что косвенные индексы аортальной жесткости и отраженной волны, такие как центральное аортальное давление и индекс аугментации, являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий и смертности. Так, в исследовании, включавшем 1272 нормотензивных и нелеченных пациента с АГ, продемонстрировано, что центральное САД было независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности после поправки на различные факторы сердечно-сосудистого риска, включая массу миокарда левого желудочка и определение толщины комплекса «интима-медиа» при ультразвуковом исследовании сонных артерий. Более того, больные с высоким аортальным давлением имеют худший кардиоваскулярный прогноз, чем больные с более эффективным контролем центрального аортального давления.

Увеличение жесткости аорты также является независимым предиктором диастолической дисфункции у пациентов с АГ (рис. 2), а также может ограничивать толерантность к физической нагрузке при дилатационной кардиомиопатии. У пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка систолическая дисфункция и артериальная жесткость появляются с возрастом и/или с прогрессией АГ.

Рис. 2. Патофизиологические пути, с помощью которых жесткость аорты способствует развитию диастолической дисфункции при артериальной гипертензии. Примечания: САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление.

Повышенная артериальная жесткость связана с дисфункцией эндотелия и снижением биодоступности оксида азота (NO). Эндотелиальная дисфункция у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском может объяснить, почему эти состояния ассоциируются с повышенной артериальной жесткостью на ранних стадиях до манифестации атеромы. Следовательно, препараты, такие как небиволол, увеличивающие образование NO, позволяют уменьшить жесткость крупных артерий, что, в свою очередь, может вести к снижению сердечно-сосудистого риска.

Таким образом, значение артериальной ригидности, оцененной по СПВ, для риска сердечно-сосудистых исходов продемонстрировано в ряде проспективных исследований как у больных АГ, так и в общей популяции. Начиная с 2007 года, оценка СПВ на каротидно-феморальном сегменте рекомендуется в качестве дополнительного метода исследования по выявлению поражения органов-мишеней при АГ.

Артериальная жесткость и антигипертензивная терапия

Установлено, что антигипертензивные препараты различаются по воздействию на жесткость крупных артерий и отраженную пульсовую волну. В исследовании CAFE (Conduit Artery Function Evaluation), являющимся фрагментом ASCOT, у 2199 пациентов с АГ изучены эффекты двух режимов комбинированной антигипертензивной терапии: антагонист кальция ± ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокатор β-адрено рецепторов (β-адреноблокатор) ± диуретик в отношении характеристик артериальной ригидности и центрального АД. К окончанию исследования в обеих группах больных отмечено сходное изменение АД на плечевой артерии, но динамика центрального АД и центральной гемодинамики была различной. Так, в группе терапии, включавшей антагонист кальция ± ИАПФ, центральное САД было ниже на 4,3 мм рт.ст. (р < 0,0001), а центральное аортальное пульсовое давление – на 3,0 мм рт .ст . (р < 0,0001). По влиянию на СПВ не отмечено различий в обеих группах пациентов. Это позволило заключить, что более высокое центральное АД на фоне терапии, включавшей β-адреноблокатор ± диуретик, может быть обусловлено различным влиянием на характеристики отраженной волны. Так, значения отраженной волны были выше в группе, получавшей β-адреноблокатор ± диуретик из-за брадикардии и/или периферической вазоконстрикции. Аугментационный индекс, отражающий процент прироста САД за счет волны отражения, был достоверно больше на 6,5% на фоне терапии, включавшей β-адреноблокатор ± диуретик, по сравнению с комбинацией антагонист кальция ± ИАПФ. Такое различие эффектов антигипертензивной терапии в отношении центрального АД обсуждалось в качестве одного из объяснений результатов исследования ASCOT–BPLA, в котором продемонстрированы преимущества комбинации антагонист кальция/ИАПФ в отношении снижения общей смертности над комбинацией β-адреноблокатор/тиазидный диуретик.

Представляют интерес результаты исследования REASON, в котором сравнивалось влияние годичной терапии β-адреноблокатором (атенолол) с комбинацией ИАПФ/тиазидный диуретик на центральное САД и центральное пульсовое давление. При подобном снижении диастолического АД в обеих группах пациентов отмечено более выраженное снижение периферического (на плечевой артерии), центрального (на каротидной артерии) САД и пульсового давления под действием комбинации ИАПФ/диуретик. Большему снижению центрального пульсового давления на фоне комбинации ИАПФ/диуретик соответствовало более выраженное уменьшение массы миокарда левого желудочка. Оба режима терапии приводили к подобному уменьшению аортальной СПВ вследствие сопоставимого снижения среднего и диастолического АД. Основное различие между группами заключалось в том, что комбинация ИАПФ/диуретик в отличие от атенолола вызывала снижение индекса аугментации на сонной артерии – маркер отраженной волны с сонной артерии.

Таким образом, антигипертензивные препараты оказывают различное влияние на жесткость крупных артерий и отраженную волну, которая не всегда изменяется в том же направлении.

Блокаторы β-адренорецепторов в лечении артериальной гипертензии

Данные рандомизированных контролируемых исследований и мета-анализов свидетельствуют о том, что у пациентов с АГ монотерапия β-адреноблокаторами и диуретиками столь же эффективна в снижении АД, как и применение ИАПФ и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов с АГ , ассоциированной с сердечной недостаточностью или сахарным диабетом, лечение β-адреноблокаторами предпочтительно в связи с наличием у этой группы препаратов антиатерогенных, антиаритмических и антиишемических свойств. В клинических исследованиях продемонст рировано благоприятное влияние β-адрено блокаторов у больных с ишемической болезнью сердца, после перенесенного инфарк та миокарда и пациентов с сахарным диабетом. Обеспокоенность по поводу применения β-адреноблокаторов как препаратов первой линии при АГ стимулировал мета-анализ, в котором было установлено, что β-адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на снижение сердечнососудистых событий, особенно инсульта, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов. Однако три четверти исследований, включенных в мета-анализ, анализировали β-адрено блокатор атенолол (другие – пропранолол, окспренолол, метопролол, пиндолол). Продемонстрировано, что у пациентов с АГ длительная терапия атенололом не снижает смертность от всех причин по сравнению с другими лекарственными средствами. Конечно, это заставляет задуматься о выборе гипотензивного препарата.

В рекомендациях по диагностике и лечению АГ указывается, что существенной проблемой при лечении так называемыми «классическими» кардиоселективными β-адреноблокаторами является их неблагоприятное метаболическое действие (дислипидемия, снижение толерантности к глюкозе), поэтому их не рекомендуется назначать лицам с метаболическим синдромом и высоким риском развития сахарного диабета, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. Мнение экспертов в ESC/EASD Guidelines on Diabetes, Pre-diabetes and Cardiovascular Disease следующее: «…у пациентов с АГ и установленным диагнозом сахарного диабета β-адреноблокаторы должны оставаться частью терапевтического воздействия для достижения эффективного контроля АД», а при подборе β-адреноблокатора для лечения таких пациентов следует тщательно учитывать все свойства того или иного конкретного препарата: β-селективность и дополнительные не связанные с β-блокадой свойства (α-блокада, влияние на экспрессию NO-синтазы, влияние на показатели гемодинамики и др.). Так, у β-адреноблокаторов третьего поколения неселективного карведилола и высокоселективного небиволола не отмечено негативного влияния на гликемический профиль и наблюдалось нейтральное действие на метаболизм липидов у пациентов с АГ и сахарным диабетом. В связи с этим Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) признает преимущества вазодилатирующих свойств карведилола и небиволола и подтверждает, что эти препараты могут оказывать благоприятное влияние у пациентов с АГ и сахарным диабетом. Таким образом, при выборе β-адреноблокатора в качестве антигипертензивного препарата у больных с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеет знание характеристик конкретного препарата.

Блокаторы β-адренорецепторов третьего поколения (лабеталол, карведилол, небиволол) снижают АД посредством уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (вазодилатация) вместо снижения сердечного выброса, наблюдающегося у препаратов ранних генераций. Вазодилатирующие свойства небиволола, в отличие от других β-адреноблокаторов третьего поколения, оказывающих сосудорасширяющее действие за счет α1-адреноблокирующей активности, могут быть объяснены способностью небиволола увеличивать биодоступность оксида азота (NO), что подтверждено в экспериментальных и клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с АГ. Экспериментально установлено, что небиволол улучшает эндотелиальную функцию за счет увеличения продукции NO путем стимуляции эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и уменьшения окислительной инактивации NO. Следовательно, небиволол обладает значимыми защитными свойствами в отношении эндотелия за счет улучшения биодоступности NO. Продемонстрированы антиоксидантные свойства небиволола и его нейтральное и в ряде случаев благоприятное воздействие на углеводный и липидый обмен. Кроме того, у небиволола отмечены антипролиферативные свойства, потенциально важные в плане регрессии структурных изменений сосудов, часто наблюдающихся у пациентов с АГ . Следовательно, NO-опосредованные эффекты небиволола могут теоретически привести к реверсированию эндотелиальной дисфункции, снижению жесткости крупных артерий и системного сосудистого сопротивления.

Влияние β-адреноблокаторов на артериальную жесткость

Клинические исследования по динамике аортальной жесткости под влиянием β-адреноблокаторов у здоровых добровольцев и пациентов с АГ немногочисленны. Однако имеющиеся данные позволяют говорить о том, что все «классические» β-адрено блокаторы от атенолола до бисопролола оказывают негативное воздействие на показатели центральной гемодинамики. В сравнительном исследовании бисопролола в дозе 10 мг, пропранолола в дозе 40 мг и плацебо, проведенном на здоровых добровольцах, было показано, что оба препарата существенно снижали САД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) в сравнении с плацебо. Под влиянием обоих β-адреноблокаторов выявлено снижение скорости кровотока в плечевой и бедренной артериях, что, по-видимому, обусловлено снижением сердечного выброса. Вместе с тем, пропранолол увеличивал сосудистое сопротивление плечевой артерии, бисопролол на данный показатель не влиял. При этом оба препарата индуцировали равное увеличение сосудистого сопротивления бедренной артерии.

Различное влияние β-адреноблокаторов на центральное и периферическое АД может быть связано с изменением ЧСС, а также наличием или отсутствием вазодилатирующих свойств. В рандомизированном перекрестном исследовании, включавшем 20 здоровых добровольцев, проанализирована динамика центрального и периферического АД, сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления в острой фармакодинамической пробе с селективным β-адреноблокатором бисопрололом (в дозе 20 мг), неселективным β-адреноблокатором пропранололом (в дозе 80 мг) в покое и при физической нагрузке. В условиях покоя оба β-адреноблокатора снижали САД на плечевой артерии, но не влияли на центральное САД (по сравнению с плацебо). При физической нагрузке отмечено существенное снижение САД на плечевой артерии (на 19,9±4,3 мм рт. ст. и 23,2±2,7 мм рт.ст. при применении пропранолола и бисопролола соответственно, при нагрузке 100 Вт, все p < 0,0001) при отсутствии достоверного изменения центрального САД и периферического сосудистого сопротивления. Таким образом, у здоровых лиц в состоянии покоя и при физической нагрузке острая блокада β-адренорецепторов с помощью пропранолола и бисопролола не снижает центральное АД.

Анализ шести исследований с изучением влияния монотерапии β-адреноблокаторами на плечевое и центральное АД позволил заключить, что β-адреноблокаторы в меньшей степени снижают центральное аортальное давление, чем АД, измеренное на плечевой артерии. Это неблагоприятно отражается на амплификации пульсового давления (соотношение плечевого к центральному пульсовому давлению): при заданном уровне АД на плечевой артерии уровень центрального аортального давления оказывается соответственно выше. При этом в большинстве исследований использовался атенолол, однако имеются сообщения об аналогичном действии на уровень центрального АД бисопролола. Очевидно, именно эти данные способствовали тому, что с 2007 года в Европейских рекомендациях по лечению АГ бисопролол рассматривается как «традиционный», или «классический» β-адреноблокатор со всеми присущими данному подклассу β-адреноблокаторов ограничениями к клиническому применению. Так, в исследовании Deary и соавторов проведено сравнение антигипертензивной эффективности и центральной аортальной пульсовой волны при использовании различных гипотензивных средств (антагонист кальция амлодипин в дозе 5 мг, α-адреноблокатор доксазозин в дозе 4 мг , ИАПФ лизиноприл в дозе 10 мг , β-адреноблокатор бисопролол в дозе 5 мг, тиазидный диуретик бендрофуазид в дозе 2,5 мг) и плацебо. Установлено, что бисопролол вызывал наибольшее снижение АД, но в отличие от других препаратов приводил к росту индекса аугментации. Такой парадоксальный ответ на бисопролол был связан с трехкратным увеличением плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида, подтверждая, что повышение индекса аугментации сопровождалось возрастанием посленагрузки на левый желудочек.

Аналогичные данные были получены в перекрестном рандомизированном исследовании D. Neal и соавторов, в котором проведено сравнение влияния дигидропиридинового антагониста кальция (амлодипина), β-адреноблокатора (бисопролола) и ИАПФ (лизиноприла) на периферическое и центральное АД и индекс аугментации у пациентов с АГ после трансплантации печени. Установлено, что при одинаковом снижении периферического САД во всех группах пациентов индекс аугментации увеличивался только при лечении β-адреноблокатором. Такое изменение индекса аугментации под действием бисопролола указывает на увеличение отраженной волны, свидетельствующее о том, что центральное аортальное давление снижается меньше, чем периферические САД. Эти данные являются важными, поскольку именно центральное аортальное давление, а не АД на плечевой артерии, определяет нагрузку на левый желудочек и коронарную перфузию.

Таким образом, в ряде исследований продемонстрировано, что все кардиоселективные невазодилатирующие β-адреноблокаторы менее эффективны в снижении центрального аортального давления, что может быть результатом меньшего влияния этого класса препаратов на жесткость аорты или в связи с их отрицательным воздействием на отраженную волну. В сравнительных исследованиях, включая проект REASON, продемонстрировано, что β-адреноблокаторы могут уменьшать жесткость аорты, но это снижение, скорее всего, является следствием снижения среднего АД. Однако почти во всех исследованиях отмечено, что β-адрено блокаторы (в частности, атенолол, бисопролол) приводят к росту аортального индекса аугментации, в то время как почти все другие антигипертензивные препараты, как правило, его снижают. Эти данные подтверждают, что «традиционные» невазодилатирующие β-адреноблокаторы увеличивают отраженную волну. В основе увеличения индекса аугментации под действием β-адреноблокаторов могут быть различные физиологические механизмы. Одним из наиболее убедительных является снижение ЧСС в ответ на блокаду β-адренорецепторов. Снижение ЧСС увеличивает абсолютную продолжительность систолы, благодаря чему удлиняется период, в течение которого отраженная волна возвращается к аорте и увеличивает систолическое давление. Иными словами, брадикардия фактически перемещает отраженную волну от диастолы к систоле. Снижение ЧСС на каждые 10 ударов предполагает рост индекса аугментации примерно на 4% и аортального систолического давления примерно на 5 мм рт.ст. Данный момент нашел отражение в новом пересмотре Европейских рекомендаций 2009 года по лечению АГ: «В мета-анализе девяти из 22 рандомизированных контролируемых исследований β-адреноблокаторов значительная обратная корреляция была отмечена между ЧСС, достигнутой на фоне терапии β-адреноблокаторами, и сердечно-сосудистыми исходами (т.е. чем ниже ЧСС, тем выше частота исходов)». При этом в данном документе четко указывается, что «при обсуждении β-адрено блокаторов не следует игнорировать тот факт, что они не являются однородным классом и что сосудорасширяющие β-адрено блокаторы, такие как целипролол, карведилол и небиволол, как представляется, не имеют некоторых негативных свойств, указанных для других соединений». В частности тот факт, что небиволол урежает ЧСС меньше, чем другие кардиоселективные β-адреноблокаторы, признан преимуществом этого препарата: «Небиволол в дозах, вызывающих эквивалентное снижение АД, урежает ЧСС значительно меньше, чем атенолол, и из-за меньшей брадикардии в сочетании с периферической вазодилатацией лучше воздействует на центральное АД, чем атенолол».

Тот факт, что β-адреноблокаторы третьего поколения могут иметь больше возможностей для снижения центрального аортального давления, подтверждается современными научными данными.

В эксперименте C. McEniery и соавторы в условиях in vivo провели сравнение β-адреноблокаторов небиволола и атенолола на СПВ. При внутриартериальном введении небиволола наблюдалось достоверное снижение СПВ, при этом атенолол не влиял на данный показатель (p=0,11), несмотря на снижение среднего АД. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что небиволол, в отличие от атенолола, повышает артериальную растяжимость благодаря действию небиволола на образование оксида азота. Авторы заключили, что применение небиволола может быть предпочтительным в условиях повышенной жесткости крупных артерий, таких как изолированная систолическая гипертензия.

Kelly и соавторы первыми признали потенциальные преимущества вазодилатирующих β-адреноблокаторов перед атенололом в снижении центрального давления. Они сравнили эффект 12-недельной терапии атенололом с дилевалолом (изомером лабеталола в настоящее время не используется в клинической практике) у пациентов с АГ. Оба препарата приводили к эквивалентному снижению АД на плечевой артерии и жесткости крупных артерий, но индекс аугментации более значимо уменьшался на фоне терапии дилевалолом, чем атенололом.

В исследовании Mahmud и Feely, включавшем 40 пациентов с нелеченной АГ, проведено сравнение эффектов атенолола и небиволола на показатели артериальной жесткости (по данным СПВ на каротидно-феморальном сегменте) и аугментационный индекс. Оба препарата вызывали эквивалентное снижение АД на плечевой артерии, однако пульсовое давление в аорте снижалось в большей степени в группе небиволола (с 51±2 до 35±2 мм рт.ст., р < 0,01), чем у пациентов, принимавших атенолол (с 54±3 до 43±3 мм рт.ст., р < 0,05). В обеих группах наблюдалось значительное снижение СПВ, но достоверное уменьшение индекса аугментации наблюдалось только при лечении небивололом. Атенолол также оказывал негативное воздействие на показатели пульсового АД. Под влиянием атенолола более значимо снижалась ЧСС (на 14±3 уд./мин в группе атенолола против 8±2 уд./мин при лечении небивололом, р < 0,05). Предполагается, что небиволол благодаря увеличению локальных уровней NO, в отличие от атенолола, вызывает снижение сопротивления мелких артерий, и уменьшение интенсивности отраженной волны. Авторы пришли к выводу, что данные свойства оказывают важное влияние на гемодинамику, подтверждая, что в этом отношении β-адреноблокаторы не могут рассматриваться как однородная группа. Dhakam и соавторы сравнили эффект 5-недельной терапии небивололом с атенололом у 16 больных с изолированной систолической гипертензией. Оба препарата снижали периферическое АД подобным образом и уменьшали жесткость аорты. Вместе с тем, небиволол более существенно снижал аортальное пульсовое давление, чем атенолол. В другом исследовании у пациентов с АГ проведено сравнение эффектов небиволола и эналаприла на чувствительность к инсулину, показатели гемодинамики и артериальную жесткость. Поскольку различий в обеих группах не наблюдалось, авторы заключили, что небиволол подобно эналаприлу благоприятно влияет на артериальную податливость и метаболизм глюкозы у пациентов с АГ.

Итак, снижение отраженной волны на фоне использования вазодилатирующих β-адреноблокаторов, в частности небиволола, компенсирует неблагоприятный рост индекса аугментации, зависящего от ЧСС, о β-адреноблокаторами. Кроме того, снижение ЧСС, как правило, меньше на фоне кардиоселективных вазодилатирующих препаратов.

В целом можно заключить, что благоприятные эффекты на показатели артериальной жесткости и эндотелиальную функцию являются важным достоинством небиволола, принципиально отличающим его от «традиционных» кардиоселективных β-адреноблокаторов.

Таким образом, изучение структурно-функциональных характеристик магистральных артерий позволяет более точно установить риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и может использоваться в качестве маркера эффективности медикаментозной терапии. Антигипертензивные препараты различаются по влиянию на структурно-функциональные характеристики магистральных артерий, в том числе на центральное аортальное давление. Установлено, что при приеме наиболее селективного β1-адреноблокатора небиволола с вазодилатирующими свойствами, обусловленными увеличением биодоступности NO и благоприятным влиянием на эндотелиальную функцию, наблюдается уменьшение артериальной жесткости и снижение центрального аортального давления. Эти эффекты небиволола, наряду с антипролиферативными и эндотелийпротективными свойствами, а также нейтральным или благоприятным влиянием на метаболизм углеводов и липидов, открывают широкие перспективы для его клинического применения в терапии АГ и сердечнососудистых заболеваний.

А.Н. Беловол, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент НАМН Украины; И.И. Ккнязькова, доктор медицинских наук, доцент Харьковский национальный медицинский университет

источник https://medstrana.com/articles/2040/

Органопротекция и антигипертензивные препараты

Анализ ряда крупномасштабных исследований свидетельствует о существенном значении органопротекции в снижении риска ССО и улучшении прогноза. Таким образом, органопротекция так же, как и достижение целевых уровней АД, играет важную роль в антигипертензивной терапии. Особенно это актуально для комбинированной терапии. Согласно современным рекомендациям всем пациентам с АГ (кроме пациентов низкого риска с АД<150/90 мм рт. ст., пациентов старше 80 лет и пациентов с синдромом старческой астении) в качестве стартовой терапии рекомендована комбинация антигипертензивных препаратов, для улучшения приверженности терапии предпочтительно фиксированная. Преимущество имеют комбинации, включающие БРА, иАПФ, дигидропиридиновый БКК или диуретик. Многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями показано, что монотерапия эффективно снижает АД лишь у ограниченного числа пациентов с АГ, большинству пациентов для контроля АД требуется комбинация как минимум из двух препаратов. Метаанализ более 40 исследований показал, что комбинация двух препаратов из любых двух классов антигипертензивных средств снижает АД намного лучше, чем повышенная доза одного препарата [3]. Еще одно преимущество комбинированной терапии — возможный физиологический и фармакологический синергизм препаратов разных классов, который может обеспечить более выраженное снижение АД и лучшую переносимость. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД. Однако преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным сочетаниям антигипертензивных препаратов. К ним относятся: иАПФ + диуретик, БРА + диуретик, иАПФ + БКК, БРА + БКК, дигидропиридиновый БКК + ББ, БКК + диуретик, ББ + диуретик. Одной из таких эффективных комбинаций является фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина. Компоненты данного препарата, с одной стороны, обеспечивают адекватный контроль АД у большинства пациентов, а с другой — эффективную органопротекцию.

В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) АCCOMPLISH (Аvoiding Сardiovascular Events in Сombination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [7] сравнивалась эффективность двух схем фиксированной комбинированной терапии — иАПФ + диуретик и иАПФ + БКК — относительно предотвращения ССО. В исследование включались пациенты с АГ высокого и очень высокого риска. Пациенты рандомизировались в группы лечения фиксированными комбинациями беназеприла (иАПФ) с амлодипином (дигидропиридиновый БКК) либо с гидрохлоротиазидом (диуретик). ССО или смерть от сердечно-сосудистых причин рассматривались как комбинированная первичная конечная точка. Частота ее достижения составила 9,6% в группе иАПФ + БКК и 11,8% в группе иАПФ + диуретик (отношение рисков (ОР) 0,80; p<0,001). Причем бóльшая эффективность не была связана с большей приверженностью больных терапии. Частота прекращения приема препаратов была сопоставима: 28,8% в группе иАПФ + БКК и 31,2% в группе иАПФ + диуретик. Также сопоставим был и гипотензивный эффект обеих комбинаций. Частота достижения целевого АД была 75,4% в группе иАПФ + БКК и 72,4% в группе иАПФ + диуретик. Результаты исследования, как подчеркнули его авторы, не должны вызывать сомнений в способности диуретиков снижать риск ССО у больных АГ, но должны подтолкнуть к более широкому использованию в медицинской практике фиксированных комбинаций иАПФ + БКК.

В двух ключевых исследованиях, НОРЕ [8] и ALLHAT [9], была доказана способность этих препаратов снижать риск смерти и крупных ССО у больных АГ. Именно рамиприл в ходе исследования НОРЕ [8] значительно снизил риск смерти, инфаркта миокарда и инсульта у больных высокого риска, что в свое время вывело иАПФ на первый план в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), ишемической болезнью сердца (ИБС) и заболеванием почек. Рамиприл обладает самым широким спектром показаний среди иАПФ. Он рекомендован пациентам с АГ, хронической сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий, диабетической и недиабетической нефропатией, инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе. Органопротективное действие рамиприла связано с его фармакологическими характеристиками, а именно с липофильностью, которая обеспечивает высокую степень связывания с тканевым АПФ [10]. L. Pilote et al. [11] проанализировали данные 7512 пациентов в возрасте 65 лет и старше, госпитализированных с инфарктом миокарда и выписанных с назначением иАПФ. Было установлено, что наибольшая выживаемость отмечалась в группе лиц, принимавших рамиприл. Прием эналаприла, фозиноприла, каптоприла, квинаприла и лизиноприла сопровождался более высокими показателями смертности.

Амлодипин, как показало исследование ALLHAT [9], снижает риск общей смертности и возникновения ИБС и ее осложнений. Согласно данным S.A. Lee et al. [12] именно амлодипин снижал риск развития инфаркта миокарда на 9%, инсульта на 16% и всех кардиоваскулярных событий на 10% (по сравнению со схемами, не содержащими БКК).

В исследовании ASCOT сравнивалась эффективность применения амлодипина с последующим присоединением периндоприла, с применением комбинации атенолол + бендрофлуметиазид. В ходе исследования 19 257 пациентов с АГ в возрасте 40–79 лет показали сопоставимое снижение уровня АД, однако в группе лечения амлодипином и иАПФ относительный риск развития инсульта был на 23% ниже, чем в группе лечения атенололом и диуретиком (p=0,0003) [13]. Данные результаты позволяют предположить, что БКК и иАПФ обладают органопротективными свойствами, позволяющими снизить риск развития цереброваскулярных осложнений.

Ангиопротективный эффект амлодипина продемонстрирован в исследовании PREVENT: у пациентов с ИБС применение амлодипина приводило к уменьшению толщины интима-медиа по сравнению с группой, получавшей плацебо [14]. В исследование CAMELOT был включен 1991 больной с ангиографически подтвержденными стенозами коронарных артерий [15]. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от препарата, который добавляли к назначенной ранее терапии: амлодипин (5–10 мг/сут), либо эналаприл (10–20 мг/сут), либо плацебо. В течение двух лет наблюдения как амлодипин, так и эналаприл вызывали достоверное снижение АД. ССО зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе амлодипина и в 20,2% случаев в группе эналаприла. При внутрисосудистом УЗИ в группе амлодипина не выявлено прогрессирование атеросклероза, в то время как в группе плацебо оно отмечалось. Возможно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных и коронарных артерий объясняется снижение риска развития нарушений кровообращения при применении БКК.

Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском ее осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. Распространенность АГ в экономически развитых странах достигает 25 % [1].

В России у 40 % мужчин и женщин старше 18 лет отмечаются повышенные показатели артериального давления (АД) [2]. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, стратегической целью терапии этого заболевания является максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Важнейшим условием эффективной антигипертензивной терапии является адекватный контроль АД, т. е. достижение его целевого уровня, за который принимают АД

Вместе с тем в России только у 5,7 % мужчин и 17,5 % женщин с АГ достигаются целевые уровни АД. Если не повысить эффективность терапии, т. е. не увеличить долю адекватно леченых пациентов с АГ, рассчитывать на перелом в снижении ССО не приходится.

В настоящее время возможно использование двух стратегий терапии АГ для достижения целевого АД: монотерапии и комбинированного лечения (см. рисунок). Монотерапия базируется на поиске оптимального для конкретного больного препарата, и переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последнего. Комбинированная терапия уже на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия.

Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарственного средства больному не будет необходимо дополнительно принимать еще один препарат. Однако, как правило, при монотерапии удается достигнуть целевого АД в среднем только у 30–40 % больных АГ. Это вполне естественно, поскольку один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объемзависимые механизмы. Кроме того, монотерапия требует от врача кропотливого поиска наиболее оптимального для пациента антигипертензивного средства с частой сменой препаратов и их дозировок, что нередко лишает врача и больного уверенности в успехе и в конечном итоге снижает приверженность лечению. Это особенно актуально для больных с мягкой и умеренной АГ, большинство из которых не испытывает дискомфорта от повышения АД и не мотивировано к лечению.

Недостатком комбинированной терапии является неудобство, связанное с тем, что больному приходится дополнительно принимать еще один, а иногда и несколько препаратов. Однако в большинстве случаев назначение антигипертензивных средств с различными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиваться целевого АД, а с другой – минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия дает также возможность подавлять контррегуляторные механизмы повышения АД. Таким образом, переход к комбинированной терапии, позволяющей эффективно контролировать различные механизмы повышения АД, дает возможность надеяться на повышение эффективности антигипертензивной терапии.

Существуют различные комбинации антигипертензивных средств. Cреди комбинаций двух препаратов эффективными и безопасными считаются: диуретик + бета-адреноблокатор; диуретик + ингибитор АПФ (иАПФ); диуретик + антагонист рецепторов к ангиотензину II (АРА); антагонист кальция дигидропиридинового ряда + бета-адреноблокатор; антагонист кальция + иАПФ; антагонист кальция + диуретик; альфа-адреноблокатор + бета-адреноблокатор; препарат центрального действия + диуретик. Кроме того, возможны комбинации иАПФ, антагониста кальция, АРА и диуретика с агонистом I1 имидазолиновых рецепторов. Наиболее популярной в России является комбинация иАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования Пифагор, почти треть врачей в России отдает предпочтение сочетанию именно этих препаратов [4].

Важнейшим шагом на пути совершенствования стратегии комбинированной терапии стало создание фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов (два компонента в одной таблетке), значительно улучшающие приверженность пациентов терапии. Однако наряду с преимуществами (возможность приема одной таблетки, содержащей два лекарства) такой подход имеет и серьезные недостатки. Так, врач не может варьировать дозы каждого из входящих в комбинацию препаратов, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных реакций, четко связанных с одним из входящих в комбинацию компонентов. Во избежание подобных трудностей приходилось создавать несколько разных дозировочных форм, что может частично облегчить проблему (например, препараты Энап-H и Энап-HL, содержащие разные дозы диуретика), но не решает ее полностью.

В связи с этим интерес представляет создание нефиксированных комбинаций, содержащих два препарата в одном блистере, что позволит при необходимости варьировать дозы каждого из них. Первым в России препаратом подобного типа стал Энзикс – комбинация эналаприла с индапамидом.

Созданию этой формы препарата во многом способствовали результаты многоцентрового исследования ЭПИГРАФ, в котором принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [5]. Всего в исследование было включено 550 больных с АГ II–III степеней (исходное систолическое АД > 160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и с симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначалась комбинация эналаприла и индапамида. Причем если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировалась в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 14 недель. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения как систолического, так и диастолического АД. При этом у 70 % пациентов удалось достичь целевого уровня АД, несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1 % больных, причем у 5,4 % они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов.

Главный вывод исследования состоит в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство в связи с укоренившимся мнением, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Особенно предпочтительным сочетание эналаприла с индапамидом было у женщин, у которых монотерапия иАПФ может быть менее эффективной.

Результаты исследования ЭПИГРАФ позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания трех видов препарата Энзикс: ЭНЗИКС – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ I степени; ЭНЗИКС ДУО – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ II степени; ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).

Эффективность и безопасность Энзикса оценивалась в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим девять центров в России и один – в Сербии [6]. Всего в исследование было включено 313 больных, рандомизированных в две группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102 больных. В контрольной группе проводилось лечение другими классами антигипертензивных препаратов (кроме иАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 недель лечения в тех случаях, если не удавалось достичь целевого АД (

Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД.

В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме ЭНЗИКС). В процессе лечения 88 (74,6 %) из них продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1 %) пациентов доза эналаприла была удвоена (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме ЭНЗИКС ДУО. Только одному больному с АГ I степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Трое пациентов не завершили исследование.

Во второй подгруппе 93 пациентам с АГ II степени и систолическим АД 160–180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме ЭНЗИКС ДУО). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Еще двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме ЭНЗИКС.

При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5 %), в сравнении с группой контроля (66,7 %). И это, несмотря на то что систолическое АД в “опытной” группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее число больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4 % в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ I степени эта величина составляла 89,8 %, а у больных с АГ II степени – 77,2 %.

Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I–II степеней нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе Энзикса удалось достоверно уменьшить число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить количество госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Помимо всего прочего терапия Энзиксом экономически выгодна.

Очень важное значение в настоящее время придается метаболическим эффектам антигипертензивной терапии. Суть метаболической теории заключается в том, что ряду антигипертензивных препаратов, например диуретикам и бета-адреноблокаторам (особенно неселективным), свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, что может в долгосрочной перспективе повышать риск развития сахарного диабета и снижать эффективность терапии в плане предупреждения развития ССО [7].

Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и бета-адреноблокаторы, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении антагонистами кальция, иАПФ и АРА [8–10]. В связи с этим эффективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только с точки зрения достижения целевого АД, но и с позиций вероятности метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, является метаболически нейтральным, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг в сутки) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но также и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [11] и липидном профилях [12]. Особенно убедительное свидетельство метаболической индифферентности индапамида получено в результате проведения мета-анализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 месяцев влияния на углеводный и липидный профили, а также уровень мочевой кислоты выявлено не было [13].

Индапамид помимо мочегонного эффекта оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [14]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [15]. В исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [16].

Комбинация рамиприла с амлодипином

В настоящее время на российском рынке фиксированная комбинация рамиприл + амлодипин представлена препаратом Эгипрес® («Эгис»). Этот препарат продемонстрировал свою эффективность и безопасность в целом ряде исследований, проведенных с соблюдением принципов доказательной медицины. Он представлен четырьмя вариантами дозировок, что нивелирует главный недостаток фиксированных комбинаций — трудность точного подбора дозы.

Самым значимым из исследований данной комбинации является открытое проспективное наблюдательное клиническое исследование IV фазы RAMONA с участием более 6 тыс. больных АГ 1–2-й степени с различным риском ССО, которым не удалось достичь целевых значений АД на получаемой ранее терапии [16]. Наблюдение длилось 4 мес. (1-й визит — исходный, 2-й визит — через 1 мес. лечения и 3-й, заключительный визит — через 4 мес.). Всем пациентам назначалась фиксированная комбинация рамиприл + амлодипин в дозе 5/5, 5/10, 10/5, или 10/10 мг соответственно, с возможной титрацией по решению лечащего врача. Как первичная конечная точка оценивалась гипотензивная эффективность, как вторичная конечная точка — влияние на метаболические показатели (креатинин, мочевую кислоту, глюкозу, липидный профиль) и приверженность лечению.

Через 4 мес. лечения наблюдалось снижение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (p<0,05 для обоих), а также уменьшение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и глюкозы крови натощак (p<0,05 для всех). Комбинация рамиприл + амлодипин хорошо переносилась пациентами, тяжелых побочных эффектов при приеме препарата зарегистрировано не было. В рамках исследования RAMONA проводился дополнительный анализ данных в отдельных подгруппах.

Пациенты с СД2

[17]. В этой подгруппе назначение фиксированной комбинации рамиприл + амлодипин позволяло достичь целевых значений АД у 69,8% пациентов. САД у пациентов с СД2 снизилось с 157,5±9,6 мм рт. ст. до 130,9±7,4 мм рт. ст., ДАД — с 91,3±7,6 мм рт. ст. до 79,6±5,8 мм рт. ст. К концу исследования зафиксировано статистически значимое уменьшение как уровня глюкозы натощак, так и уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), что свидетельствует как минимум о метаболической нейтральности препарата. Таким образом, исследование показало, что изучаемую фиксированную комбинацию можно назначать больным с сочетанием АГ с СД2 или метаболическим синдромом.

Пациенты с хронической болезнью почек
(ХБП)
[16]. Терапия фиксированной комбинацией рамиприл + амлодипин приводила к достижению целевых значений АД у 52,1% больных. Через 4 мес. терапии наблюдалось значимое увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации (р<0,05) и уменьшение уровня мочевой кислоты (р<0,0001). Эти результаты позволяют сделать вывод о нефропротективном потенциале данной комбинации и рекомендовать этот препарат для лечения больных АГ с ХБП.

Наблюдательные исследования, конечно, не имеют доказательной силы РКИ. Но у них есть свое преимущество: они помогают понять, что происходит в реальной жизни, а не в рафинированных условиях РКИ.

Так, в ретроспективное исследование, данные которого опубликованы G. Simonyi et al. в 2016 г. [18], были включены «наивные» больные АГ, не получавшие ранее регулярную гипотензивную терапию, которым в период с 1 октября 2012 г. по 30 сентября 2013 г. были назначены фиксированные комбинации рамиприл + амлодипин или рамиприл + гидрохлоротиазид в качестве стартовой терапии. Пациенты были выбраны из базы данных Единой венгерской компании медицинского страхования, Национального фонда медицинского страхования Венгрии (NHIFH). NHIFH охватывает все население Венгрии, поэтому эти данные можно считать репрезентативными для всей популяции этого государства. Соответствовали критериям включения 39 095 пациентов в базе данных NHIFH (n=10 295 рамиприл + амлодипин; n=28 800 рамиприл + гидрохлоротиазид). Всем пациентам выписывались рецепты в течение 14 мес. Регистрировался процент пациентов, остающихся на терапии в каждый данный месяц после начала лечения. Лечение считалось прекращенным, если пациент не получал рецепт в течение более 60 дней. Через 2 мес. после начала лечения 42% пациентов, получавших рамиприл + гидрохлоротиазид, прекратили лечение, что очень показательно на фоне отсутствия таких пациентов в группе фиксированной комбинации рамиприл + амлодипин. Через 1 год после начала терапии приверженность лечению в группе рамиприл + гидрохлоротиазид составила всего 29% по сравнению с 54% в группе рамиприл + амлодипин. Среднее время удержания на терапии — 9 мес. для комбинации рамиприл + амлодипин и 5,9 мес. для комбинаии рамиприл + гидрохлоротиазид (р<0,05). Полученные данные еще раз подтвердили лучшую приверженность комбинации иАПФ с БКК, чем иАПФ с диуретиком, хотя не позволяют судить об эффективности терапии и причинах отмены комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид.

В Польше проведено масштабное наблюдательное исследование, целью которого была оценка эффективности и переносимости фиксированной комбинации рамиприл + амлодипин в зависимости от массы тела [19]. В исследование включались больные АГ, которые были разделены на 3 группы: с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением. Все 24 240 пациентов недавно перешли со свободной комбинации рамиприла и амлодипина на фиксированную комбинацию рамиприл + амлодипин без изменения дозы препаратов. Тем не менее на тех же дозах тех же препаратов эффективность антигипертензивной терапии возросла более чем в 2 раза: с 32,9% до 76,5%. Избыточная масса тела и, в еще большей степени, ожирение ассоциировались с меньшей вероятностью достижения целевых значений АД: с поправкой на возраст OР 0,70 (0,61–0,81) для избыточной массы тела и 0,49 (0,42–0,57) для ожирения. Как «очень хорошую» или «хорошую» оценили переносимость препарата 98,8%, 97,6% и 96,4% респондентов соответственно. Нежелательные явления были зарегистрированы у 0,35% пациентов независимо от статуса питания. О высоком уровне удовлетворенности терапией сообщили 57,0% больных АГ с нормальным весом, 54,5% — с избыточным и 50,6% — с ожирением. Несмотря на несколько меньшую эффективность в последней группе, авторы рекомендовали препарат для лечения АГ у больных с ожирением.

В Российском проспективном наблюдательном исследовании ГРАНАТ-1 [20] целью было изучение приверженности антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и метаболическим синдромом на примере назначения фиксированной комбинации рамиприл + амлодипин (Эгипрес®). Работа проводилась в рамках большого исследования ГРАНАТ-1 (Наблюдательная проГРАмма за пациеНтами с Артериальной гиперТонией и метаболическим синдромом). Всего в исследование был включен 101 пациент (41,6% мужчин и 58,4% женщин, средний возраст 56,1±8,8 года) из Москвы, Нижнего Новгорода, Томска, Ростова-на-Дону, Тулы. Из них 23% ранее не получали гипотензивную терапию. Лечащий врач рекомендовал пациентам принимать изучаемый препарат, определяя начальную дозу с последующей титрацией в зависимости от эффективности. Исследование продолжалось 5 мес. Приверженность терапии оценивалась при помощи опросника Мориски — Грина. Исходно приверженными терапии (4 балла из 4 возможных) было только 22 (21,8%) человека. К концу исследования их доля возросла до 69%. Были выявлены статистически значимые отличия по доле пациентов, достигших целевого АД, в группах, принимавших препарат до конца исследования (91,3%) и перешедших на другие препараты (66,7%, р=0,02). Однако вторая группа состояла всего из 9 пациентов, поэтому авторы допускают, что результаты сравнительного анализа могут быть некорректны. Всего было зарегистрировано 3 случая побочных эффектов в виде отеков лодыжек у пациентов, принимавших препарат в максимальной дозе 10/10 мг.

Логичным продолжением исследования ГРАНАТ-1 стало исследование ГРАНАТ-2 [21], ставившее аналогичные задачи, но уже у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В исследование было включено 52 больных (41 мужчина и 11 женщин, средний возраст 65,1±9,2 года). Исследование по дизайну соответствовало предыдущему. Диагноз ХОБЛ ставился по заключению пульмонолога или по результатам исследования функции внешнего дыхания, подтверждающим наличие бронхообструкции. Причем пациенты с ХОБЛ IV стадии и бронхиальной астмой исключались из исследования. Среди больных было 11 (22,8%) «наивных» пациентов, остальные участники исследования принимали различные препараты. Через 1 мес. выяснилось, что рекомендованный препарат начали принимать 48 человек, остальные получали другую терапию. Достигли целевого АД 60% больных. На завершающем визите из 50 пришедших пациентов 45 принимали рамиприл + амлодипин, остальные 5 — другие препараты. Целевого АД достигли все участники исследования. Что касается приверженности, то, по данным теста Мориски — Грина, доля приверженных терапии больных возросла с 21% в начале исследования до 65% в конце. По мнению авторов, росту приверженности способствовало частое посещение врача (4 визита за 5 мес.) и быстрое достижение гипотензивного эффекта. Побочные эффекты в виде сухого кашля были отмечены у 2 больных.

Еще одно интересное исследование проведено Ю.В. Бочкаревой и соавт. [22] в 2009 г. в Пензе. Интересно оно тем, что в нем анализировалось не только физическое, но и психическое состояние пациентов. В исследование было включено 25 пациентов с АГ в сочетании с СД2 (средний возраст 53,1±4,1 года). Исследование психологического статуса пациентов проводилось с помощью целого комплекса специализированных опросников: опросника депрессии Цунга, ММPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory), шкалы тревоги и депрессии Гамильтона, опросника Спилберга — Ханина для оценки личностной и ситуационной тревожности. В результате у большинства (81,2%) больных были выявлены симптомы депрессии. Кроме того, у больных выявлено повышение уровня личностной и реактивной тревожности. На фоне терапии был достигнут достоверный гипотензивный эффект, отмечалось значимое улучшение показателя HbA1c, снижение показателей всех шкал невротической триады (невротического сверхконтроля, пессимистичности и эмоциональной лабильности) и уменьшение среднего показателя депрессии. Таким образом, комбинация амлодипин + рамиприл даже в малой дозе продемонстрировала не только высокую гипотензивную эффективность у этой сложной в терапевтическом плане категории больных, но и благоприятное влияние на метаболический профиль и клинико-психологический статус.

В чем важность такого подхода? Во-первых, роль депрессии и, возможно, тревоги [23] как важного независимого фактора риска развития ССО не вызывает сомнения. По нашим данным [24], даже субклиническая депрессия повышала десятилетний риск ССО у лиц низкого и умеренного риска в 2,9 раза (отношение шансов (ОШ) 2,9). Сочетание субклинической депрессии и тревоги увеличивало этот риск уже почти в 5 раз по сравнению с лицами без подобных симптомов. Во-вторых, по всей видимости, уменьшение симптомов депрессии и тревоги на фоне терапии объясняется не только улучшением общего самочувствия. В последнее время широко обсуждается роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в патогенезе не только сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), но и депрессии. Как выяснилось, РАС активируется сходным образом как при ССЗ, так и при развитии аффективных расстройств и в условиях стресса. Например, было обнаружено, что уровень циркулирующего альдостерона и ренина повышался у больных с депрессией по сравнению с контрольными группами, сопоставимыми по возрасту и полу [25, 26]. Гиперактивация рецептора к ангиотензину II 1-го типа рассматривается как одна из детерминант хронического воспаления [27] и патологического реагирования на стресс [28]. Хроническое вялотекущее воспаление, по всей видимости, это общее звено патогенеза атеросклероза, СД2, нейродегенеративных заболеваний, депрессии и ряда других расстройств. Следовательно, вполне ожидаема антидепрессивная эффективность препаратов, блокирующих РАС. Этот эффект был подтвержден рядом экспериментальных исследований [29–31]. Что касается клинических данных, то в нескольких наблюдательных исследованиях и небольших РКИ было отмечено, что иАПФ и БРА наряду с гипотензивным эффектом снижают стресс, тревогу и депрессию и повышают эффективность антидепрессантов, частично восстанавливают сниженные когнитивные функции, сексуальную активность и улучшают качество жизни. Причем подобные эффекты отмечены не только у больных АГ, но и у нормотензивных лиц [32–34].

Современная рациональная комбинированная терапия в лечении пациентов с артериальной гипертензией

По данным эпидемиологических исследований, распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения в развитых странах мира колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом [1]. Повышенное АД обнаруживается более чем у 50% мужчин и женщин старше 60 лет [2]. Актуальность проблемы поддерживается возрастающими процессами урбанизации общества, создающими предпосылки для возникновения факторов риска (ФР), таких как стресс, гиподинамия, ожирение, вредные привычки и нарушенная экология. Повышенное АД является одним из главных ФР развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано более 50% всех случаев смерти [3].

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали [4–6], что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Применение препаратов в рациональном комбинированном режиме требует соответствия целому ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из компонентов в ожидаемый результат; разный, но взаимодополняющий механизм действия компонентов; лучший результат по сравнению с каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодоступности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлений и улучшение переносимости [7–9].

Согласно современным национальным рекомендациям [10], рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертонии (ЕОГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) [11], тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения является максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Основными задачами являются нормализация уровня АД, с целью предупреждения осложнений, при отсутствии или минимальном уровне нежелательных лекарственных реакций (НЛР), коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний – ИБС, сахарный диабет (СД) и т. д. [10, 11].

При лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является его целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт. ст. и менее в течение 4 нед. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт. ст. и менее. У больных ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт. ст. У больных СД и/или с заболеванием почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт. ст. [10].

Разумеется, лечение АГ следует начинать с изменения образа жизни: снижение избыточной массы тела, ограничение потребления поваренной соли и спиртных напитков, увеличение физической активности и др. Ограничение потребления поваренной соли является достаточно эффективным способом снизить АД. Было отмечено, что ограничение потребления поваренной соли усиливает антигипертензивное действие многих антигипертензивных препаратов, в т. ч. блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторов.

Одним из важнейших условий обеспечения адекватного контроля АД и повышения приверженности пациентов к лечению является оптимальный выбор антигипертензивного средства в составе моно- или комбинированной фармакотерапии.

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов [10]:

1. ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл, квинаприл, трандолаприл и др.);

2. блокаторы рецепторов AT1 (БРА) (валсартан, лозартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан и др.);

3. блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (нифедипин, амлодипин и др.);

4. бета-адреноблокаторы (БАБ) (карведилол, бисопролол, небиволол, метопролола тартрат, метопролола сукцинат, атенолол и др.);

5. тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид (ГХТЗ), индапамид).

В качестве дополнительных классов антигипертензивных препаратов для комбинированной терапии могут использоваться α-адреноблокаторы (празозин, доксазозин), агонисты имидазолиновых рецепторов (моксонидин), прямой ингибитор ренина (алискирен).

Согласно настоящим национальным рекомендациям [10], выбор антигипертензивного препарата должен быть связан с особенностями его действия, принадлежностью к определенному классу, т. к. в настоящее время результаты клинических исследований, проведенных по правилам доказательной медицины, позволили установить ситуации преимущественного классового выбора препаратов. При выборе антигипертензивного препарата необходимо в первую очередь оценить эффективность, вероятность развития побочных эффектов и преимущества ЛС в определенной клинической ситуации (табл. 1).

На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются:

наличие у больного ФР;
поражение органов-мишеней;
сопутствующие клинические состояния, поражения почек, МС, СД;
сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначение или ограничение применения антигипертензивных препаратов различных классов;
предыдущие индивидуальные реакции больного на препараты различных классов;
вероятность взаимодействия с лекарствами, которые пациенту назначены по другим поводам;
социально-экономические факторы, включая стоимость лечения.

Начинать лечение необходимо с применения одного ЛС в минимальной суточной дозе (эта рекомендация не касается больных с тяжелой АГ или лиц, у которых предшествующая терапия была неэффективной). Применение новых препаратов следует начинать с использования низких доз, целью каждого очередного этапа лечения должно быть снижение уровня АД на 10–15% [10]. Если АД не снижается до желаемого уровня, дальнейшее лечение осуществляется путем постепенного – шаг за шагом – увеличения доз или присоединения новых ЛС. Неэффективные ЛС (не вызывающие снижения АД на 10–15 мм рт. ст.) и препараты, вызывающие НЛР, следует заменить [12].

Единых рекомендаций относительно того, с каких именно средств следует начинать лечение больного, не существует. Выбор ЛС зависит от возраста, пола и наличия сопутствующих заболеваний.

В настоящее время в лечении большинства пациентов с АГ применяются препараты, изменяющие активность РААС. Это иАПФ, БАБ и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). БРА – один из современных и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов. БРА подавляют реализацию эффекта ангиотензина II через АТ1-рецепторы. Установлено, что гиперсекреция ангиотензина II ведет не только к развитию АГ, но и повреждению органов-мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов совсем не случайно отнесены к категории основных антигипертензивных средств. Многочисленные контролируемые исследования, такие как LIFE, VALUE, MARVAL, PRIME, IDNT, DETAIL [13] показали, что АТ1-блокаторы являются эффективными и безопасными антигипертензивными препаратами. Особенно эффективными блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Для профилактики инсульта у больных АГ АТ1-блокаторы могут использоваться как вместо диуретиков или антагонистов кальция, так и вместе с ними. БРА, как и иАПФ, способны также предотвращать развитие СД 2-го типа, снижая риск его возникновения на 20–25% [14]. Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов следует использовать для лечения АГ в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или СД. Превосходная переносимость – несомненное достоинство АТ1-блокаторов при длительной антигипертензивной терапии. Применение блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов позволяет улучшить приверженность больных к длительной терапии, поскольку БРА значительно реже, чем другие антигипертензивные препараты, приходится отменять из-за развития побочных эффектов. В отличие от тиазидных диуретиков, БАБ и иАПФ антигипертензивная эффективность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов не зависит от возраста, пола или расы больных [15].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в конечном итоге приводят к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и развитие атеросклеротических процессов. иАПФ были первой группой препаратов, действующих непосредственно на РААС, которые широко внедрены в клиническую практику. Длительный период их применения, многочисленные клинические исследования, большой опыт практических врачей по их использованию привели к тому, что в настоящее время в России данные препараты используются чаще других антигипертензивных средств. иАПФ в средних дозах снижают САД несколько в меньшей степени, чем диуретики и антагонисты кальция. Выбор конкретного иАПФ для длительной терапии больных с АГ имеет важное клиническое значение, поскольку эти препараты назначают, по существу, пожизненно. Из иАПФ с доказанной эффективностью наиболее перспективными представляются периндоприл и рамиприл [16, 17].

Клиническая практика и результаты многих мультицентровых исследований показали, что применение монотерапии в лечении АГ редко приводит к целевым уровням АД, увеличивает риск развития нежелательных явлений и снижает приверженность пациента к лечению. Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. Низкодозовая комбинированная рациональная гипотензивная терапия может быть мерой первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, к достоинствам которой можно отнести: простой и удобный режим приема для пациента; облегчение титрации; простота прописывания препарата; повышение приверженности пациентов; уменьшение нежелательных явлений за счет снижения доз применяемых компонентов; уменьшение риска использования нерациональных комбинаций; уверенность в оптимальном и безопасном дозовом режиме; уменьшение цены [17–21].

Следует отметить, что в последних и американских, и европейских рекомендациях подчеркивается необходимость избегать по возможности тактики частой смены лекарств и их дозировок у пациентов. В настоящее время становится очевидным, что эффективность монотерапии препаратами всех основных групп невысокая и сопоставимая: через год лечения даже при почти идеальной приверженности лечению эффект монотерапии не превышает 50% против почти 30% при плацебо. Тактика «последовательной монотерапии» в реальности может потребовать 4–5 смен терапии, каждая из которых может осложниться развитием побочных эффектов. Такая тактика занимает много времени, лишает врача и пациента уверенности в успехе, что в конечном итоге оказывает негативное психологическое воздействие на пациента и ведет к низкой приверженности лечению АГ. Именно недооценка роли комбинированной терапии является одной из частых причин неудовлетворительного контроля АД [17–21].

Комбинированная антигипертензивная терапия имеет много преимуществ:

усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД;
уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных препаратов, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;
обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска развития и числа сердечно-сосудистых осложнений.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все плюсы комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом [22, 23]:

одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензивные средства;
назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов (чем при проведении монотерапии);
меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное АГ;
назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;
назначение второго препарата (в частности, мочегонного) позволяет получить быстрый антигипертензивный эффект комбинации лекарств, т. к. большинство антигипертензивных препаратов (иАПФ, БКК, БРА, а отчасти и БАБ) проявляют в полной мере свое действие лишь на 2–3-й нед. приема (и даже позже).

Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям антигипертензивных препаратов [24].

К ним относятся [10]:

иАПФ + диуретик;
БРА + диуретик;
иАПФ + дигидропиридиновый БМКК;
БРА + дигидропиридиновый БМКК;
дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
дигидропиридиновый БМКК + диуретик;
БАБ + диуретик;
БАБ + α-адреноблокатор.

Вопрос комбинирования трех и более препаратов еще недостаточно изучен, поскольку нет результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, изучавших тройную комбинацию антигипертензивных препаратов. Таким образом, антигипертензивные препараты в данных комбинациях объединены вместе на теоретической основе. Однако у многих пациентов, в т. ч. у больных с рефрактерной АГ, только с помощью трех и более компонентной антигипертензивной терапии можно достичь целевого уровня АД [25]. К рекомендуемым комбинациям трех антигипертензивных препаратов относятся:

иАПФ + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
БРА + дигидропиридиновый БМКК + БАБ;
иАПФ + БМКК + диуретик;
БРА + БМКК + диуретик;
иАПФ + диуретик + БАБ;
БРА + диуретик + БАБ;
дигидропиридиновый БМКК + диуретик + БАБ.

Поскольку комбинированная терапия стала одним из основных направлений в лечении больных с АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, что улучшает психологический настрой больного на лечение и дает возможность снизить риск осложнений и побочных эффектов. Оптимальное сочетание компонентов подразумевает отсутствие нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов, к повышению сердечно-сосудистого риска. Рациональный подбор компонентов по фармакокинетическому профилю создает предпосылки для однократного использования препаратов, которые в режиме монотерапии требуют двух- или трехкратного применения.

К преимуществам фиксированных (официнальных) комбинаций можно отнести:

потенциирование антигипертензивного эффекта препаратов;
простоту назначения и процесса титрования дозы;
уменьшение частоты побочных эффектов (низкая доза, взаимная нейтрализация НЛР);
увеличение приверженности пациентов к лечению;
уменьшение стоимости лечения.

В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов: Капозид (каптоприл + ГХТЗ), Ко-ренитек (эналаприл + ГХТЗ), Нолипрел (периндоприл + индапамид), Аккузид (квинаприл + ГХТЗ), Ко-диован (валсартан + ГХТЗ), Гизаар (лозартан + ГХТЗ), Эксфорж (валсартан + амлодипин), Экватор (лизиноприл + амлодипин), Логимакс (метопролол + фелодипин), Тарка (верапамил + трандолаприл) и др. Наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций ЛС является комбинация иАПФ с тиазидным диуретиком или БРА с тиазидным диуретиком. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ – ЕОК и JNS 7. Действие блокаторов АТ-рецепторов типа 1 специфично, поскольку они в отличие от иАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, в частности брадикинина, с которыми связывают характерные побочные эффекты (сухой кашель и ангионевротический отек). Эффект «ускользания» фармакологической блокады РААС от действия иАПФ объясняется синтезом ангиотензина II в некоторых органах и тканях с помощью других ферментов без участия АПФ.

В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органах-мишенях, поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии. В ряде исследований не было выявлено прямой зависимости рено- и кардиопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности негемодинамических эффектов блокады РААС. При совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие БРА. Доказано, что совместное применение БРА и мочегонных препаратов приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой, так и с низкой активностью ренина, и ответ на данную комбинированную терапию составляет около 80% и выше.

Также примером благоприятной комбинации является сочетание БМКК с иАПФ, что приводит к уменьшению выраженности отеков, ассоциированных с применением дигидропиридинов. Кроме того, комбинация недигидропиридинового БМКК с иАПФ может потенциально усиливать положительный эффект последнего в отношении эластических свойств сосудов.

К комбинациям нерациональным, при которых не происходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся сочетания БАБ и препаратов центрального действия, БАБ и БМКК недигидропиридинового ряда и БАБ с иАПФ, БРА, агонистами имидазолиновых рецепторов. Комбинация иАПФ и БРА в настоящее время считается запрещенной.

Заключение

Важнейшими условиями повышения приверженности пациентов к лечению являются понимание ими целей, задач, современных методов и принципов лечения, а также правильный выбор варианта антигипертензивного лечения врачом. Тактика использования комбинированной терапии с подбором препаратов разного механизма действия уже в начале лечения дает значительно больше шансов на успешный контроль АД и риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Преимущества комбинированной терапии заключаются в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов и присущи лишь так называемым рациональным комбинациям гипотензивных препаратов. Для адекватного лечения АГ целесообразно использовать комбинированную терапию, начиная с низких доз препаратов.

Литература

Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 1. С. 9–13.
ABC Of Hypertension / edited by D. Gareth Beevers, Gregory H. Lip and Eoin O’Brien. 5th ed. Malden, Mass.: BMJ Books, 2007. p. 88.
Ezzati M., Lopez A.D., Rodgers A. et al. Selected major risk factors and global and regional burden of disease // Lancet. 2002. Vol. 360(9343). P. 1347–1360.
Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial // Lancet. 1998. Vol. 351. P. 1755–1762.
Dahlof B. Sweedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension). // Clm. Exp. Hypertens. 1993. Vol. 15. P. 925–939.
Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. РОСА – Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления. https://www. cardiosite.ru/ research/article.asp? id=2559.
Карпов Ю.А.Комбинированная терапия артериальной гипертонии – эффект контроля и успех лечения // РМЖ. 2006. № 20. С. 1458–1461.
1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P. 151–183.
Кобалава Ж.Д. Эволюция комбинированной антигипертензивной терапии: от многокомпонентных высокодозовых свободных комбинаций до низкодозовых фиксированных комбинаций как средств первого выбора // РМЖ. 2001. № 18. С. 789–794.
Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Четвертый пересмотр // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.
ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. 2013. Vol. 31. P. 1281–1357.
Карпов Ю.А. Новые рекомендации по артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК 2010 г.: вопросы комбинированной терапии // РМЖ. 2010. № 22. С. 1290.
Полосьянц О.Б. Сартаны в кардиологической практике // РМЖ. 2008. № 11. С. 1593–1597.
Преображенский Д.В., Пересыпко М.К., Носенко Н.С. и др. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов: диапазон органопротективных эффектов // Справочник поликлинического врача. 2004. № 1. С. 8–14.
Matcar D.B., McCrory D.C., Orlando L.A. et al. Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin II Receptor Antagonists (ARBs) for Treating Essential Hypertension. Comparative Effectiveness Review No. 10. (Prepared by Duke Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0025.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. November 2007. Available at: www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ reports/final.cfm
Моисеев С.В. Валсартан: от реалий клинической практики к новым возможностям // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2009. № 3. С. 32–43.
Кириченко А.А., Эбзеева Е.Ю. Дифференцированный подход к лечению артериальной гипертензии // Consilium Medicum. 2006. Т. 4. № 3.
Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. Терапия гипертонической болезни: комбинации ингибитора АПФ и диуретика // Consilium Medicum. 2006. Т. 4. № 7.
1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertens. 1999. Vol. 17. P. 151–183.
Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of LVH in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 1465–1475.
Chalmers J., Castaigne A., Morgan T. et al. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotesin-converting enzyme-inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P.1–11.
Бубнова М.Г. Современные принципы профилактики и лечения артериальной гипертонии. Анализ основных положений международных рекомендаций // Справочник поликлинического врача. 2005. № 4. С. 8–14.
Преображенский Д.В., Стеценко Т.М. и др. Выбор оптимального препарата для длительной терапии артериальной гипертензии // Consilium Рrovisorum. 2005. № 2. С. 21–23.
Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Фармакотерапия артериальной гипертензии: место фиксированных комбинаций лекарственных препаратов // Артериальная гипертензия. 2003. № 6. С. 218–221.
Чазова И.Е., Беленков Ю.Н., Ратова Л.Г. и др. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА) // Сист. гиперт. 2004. № 2. С. 18–23.
Chalmers J., Castaigne A., Morgan T. et al. Long-term efficacy of a new, fixed, very-low-dose angiotesin-converting enzyme-inhibitor/diuretic combination as first-line therapy in elderly hypertensive patients // J. Hypertens. 2000. Vol. 18. P. 1–11.

Клиническое применение фиксированных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств

В настоящее время вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора лекарственных средств при различных заболеваниях имеют особую актуальность, в том числе при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), которые остаются лидирующей причиной смертности во всем мире. Число людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) по данным современных зарубежных источников превышает 100 млн. Ежегодно от ССЗ умирает 16,7 млн человек во всем мире, причем почти в 50% случаев причиной смерти является ишемическая болезнь сердца (ИБС) и почти в 30% случаев — мозговой инсульт (МИ) [1]. Среди ССЗ наиболее распространенным является артериальная гипертония (АГ). Именно с ней чаще всего приходится сталкиваться практическим врачам, и именно она является серьезным прогностическим фактором риска (ФР) развития инфаркта миокарда (ИМ), МИ, хронической сердечной недостаточности (ХСН), общей и сердечно-сосудистой смертности [2].

В связи с этим вопросы рациональной фармакотерапии и оптимального выбора лекарственных средств при ССЗ приобретают особую актуальность. На основе доказательной медицины активно разрабатываются алгоритмы лечения различных ССЗ. Они находят отражение в международных и национальных клинических рекомендациях. Использование клинических рекомендаций в практической работе врача, несомненно, способствует улучшению результатов лечения и прогноза при ССЗ [3, 4].

Вместе с тем зачастую назначение оптимальной терапии представляет собой непростую задачу, особенно в условиях расширения фармацевтического рынка и появления большого количества все новых и новых лекарственных средств (ЛС), а также в связи с ростом распространенности коморбидных состояний, которые во многом затрудняют проведение лекарственной терапии и требуют особого пристального внимания к контролю эффективности и безопасности лекарственных средств. Как показывает практика, степень соответствия проводимой фармакотерапии принятым рекомендациям в реальной клинической практике остается достаточно низкой как в нашей стране, так и за рубежом [5, 6].

В 2013 г. вышли новые рекомендации Европейского общества гипертонии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology, ESC) по лечению АГ [7], а также Российские рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии» [8], которые являются основой для выбора рациональной фармакотерапии АГ врачами всех специальностей. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Для достижения этой цели требуется:

снижение артериального давления (АД) до целевого уровня;
коррекция всех модифицируемых ФР (курение, дислипидемии, гипергликемия, ожирение);
предупреждение, замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней;
лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, сахарного диабета и др.).

Выбор фармакотерапии

В настоящее время для лечения больных АГ рекомендуются пять классов антигипертензивных ЛС с доказанным влиянием на степень сердечно-сосудистого риска и не имеющих существенных различий по выраженности антигипертензивного эффекта:

ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ);
блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА);
бета-адреноблокаторы (БАБ);
антагонисты кальция (АК);
тиазидные диуретики.

Каждый класс имеет свои особенности применения, преимущества и ограничения, связанные с возможностью развития нежелательных реакций.

Большой арсенал имеющихся лекарственных средств делает чрезвычайно важной и одновременно сложной задачу выбора конкретных препаратов, а дифференцированный выбор лекарственных средств остается актуальной проблемой для практикующих врачей в настоящее время. Особенно это касается больных, имеющих дополнительные факторы риска и сопутствующие заболевания, которые, с одной стороны, ухудшают прогноз при АГ, с другой, ограничивают применение ряда антигипертензивных лекарственных средств. Фармакотерапевтические подходы к лечению больных АГ с сопутствующими ФР и ассоцированными заболеваниями предполагают комплексный подход, позволяющий воздействовать не на каждое заболевание в отдельности, а на больного в целом.

Безусловно, каждый пациент требует серьезного осмысления, анализа особенностей его клинической ситуации, и с учетом этого следует выбирать тот или иной класс препаратов. Большую помощь практическому врачу на этом этапе могут оказать рекомендации, обобщающие доказательную базу по всем классам антигипертензивных ЛС. Некоторые препараты целесообразно считать предпочтительными для конкретных ситуаций, так как они использовались в этих ситуациях в клинических исследованиях или продемонстрировали более высокую эффективность при конкретных типах поражения органов-мишеней.

Приверженность к лечению

Обсуждая проблему рациональной фармакотерапии АГ, нельзя не остановиться на очень важном ее аспекте — низкой эффективности лечения АГ и недостижении целевых значений артериального давления (АД). Это объясняется различными факторами, не последнее место среди которых занимает низкая приверженность больных АГ лечению. Об этом свидетельствуют результаты клинико-эпидемиологических исследований, проводимых как за рубежом, так и в нашей стране. Так, по данным разных исследователей до 50% больных АГ самостоятельно прекращают лечение, назначенное врачом [9, 10]. О низкой приверженности к лечению свидетельствуют и результаты Российского многоцентрового исследования РЕЛИФ (Регулярное Лечение И проФилактика), проведенного в Центральном и Северо-Западном федеральных округах, которое показало, что 58,2% больных АГ принимают препараты только при повышении АД. Из них 63,6% принимают ЛС не каждый день, 39,7% прекращают лечение после нормализации АД, 32,9% пропускают прием по забывчивости, и только 3,3% не допускают пропусков приема лекарств [11].

Основные понятия приверженности к лечению

Под приверженностью к лечению понимают соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни. Приверженность к лечению предполагает такие понятия, как удержание на терапии (упорство) и комплаентность.

Удержание на терапии определяется длительностью периода получения медикаментозной терапии и оценивается количеством дней, в течение которых пациент получал терапию, или процентом больных, продолжающих лечение на протяжении определенного периода.

Комплаентность — показатель приверженности к медикаментозной терапии (соблюдение дозы, кратности и режима приема). Комплаентность оценивается индексом использования препарата, представляющим собой частное от деления количества дней приема полной дозы препарата (или его количества, выданного больному) на длительность (в днях) всего периода исследования (наблюдения). Идеальной целью представляется достижение стопроцентной приверженности, однако при любом хроническом заболевании получение подобного результата затруднительно. Если индекс использования препарата достигает 80% и более, комплаентность считается приемлемой.

Для того чтобы повысить информативность опроса больных в отношении приверженности к лечению, создаются специализированные вопросники и шкалы оценки приверженности. Они, как правило, включают в себя не только вопросы, имеющие непосредственное отношение к соблюдению рекомендаций по приему препаратов и немедикаментозных методов лечения, но и вопросы общепсихологического характера, касающиеся готовности больного к взаимодействию, ответственности, следованию советам и т. д. Некоторые из таких шкал сегодня уже валидизированы и рекомендованы к широкому применению.

Самый простой тест оценки комплаентности — тест Мориски–Грина, состоящий из четырех вопросов:

Вы когда-нибудь забывали принять препараты?
Не относитесь ли Вы иногда невнимательно к часам приема ЛС?
Не пропускаете ли Вы прием препаратов, если чувствуете себя хорошо?
Если Вы чувствуете себя плохо после приема ЛС, не пропускаете ли Вы следующий прием?

Комплаентными считают больных, набравших 4 балла, некомплаентными — менее 3 [12]. Использование этого простого и доступного метода поможет практическому врачу обратить внимание на тех пациентов, которым необходимо уделить дополнительное внимание с целью повысить их комплаентность.

Каковы же пути повышения приверженности больных к лечению?

На сегодня нет единой эффективной стратегии повышения комплаентности, однако, говоря о воздействии на приверженность к лечению, следует иметь в виду два основных аспекта.

Первый, касающийся собственно следования больным рекомендациям врача, в первую очередь зависит от мотивации к лечению. В данном аспекте основные усилия должны быть направлены на создание этой мотивации, что, прежде всего, требует установления контакта с пациентом и его обучения. Ряд авторов и групп экспертов на основании больших аналитических обзоров литературы делают акцент на принципиальном изменении самого подхода к участию пациента в лечебном процессе и более активном привлечении к принятию медицинского решения. По их мнению, без активного участия и желания пациента лечиться трудно добиться решения кратко- и среднесрочных, а тем более долгосрочных задач.

Доказано также, что пациенты не стремятся выполнять рекомендации врача, если они не информированы о своем заболевании и его осложнениях. Поэтому в данном аспекте основные усилия должны быть направлены на создание устойчивых и качественных отношений врач–пациент, на предоставление пациенту полной информации о заболевании и его осложнениях с целью создания мотивации к строгому и регулярному выполнению профилактических мероприятий и приему препаратов.

Одним из путей формирования партнерства «врач—пациент» является обучение пациентов, в частности в школах здоровья для пациентов с АГ, которые по сути представляют собой медицинскую профилактическую технологию, основанную на совокупности индивидуального и группового воздействия на пациентов и направленную на повышение уровня их знаний, информированности и практических навыков по рациональному лечению АГ, повышению приверженности пациентов к лечению и для профилактики осложнений заболевания, улучшению прогноза и повышению качества жизни.

Вторым аспектом приверженности к терапии является реальный ежедневный прием препаратов без существенных отклонений от дозы и режима приема. Этот аспект может быть существенно улучшен за счет упрощения самой схемы лечения и введения специальных приемов, помогающих больному не пропускать прием очередной дозы.

Необходимость использования комбинированной терапии АГ

Ключевым моментом современной антигипертензивной терапии является комбинированная терапия с использованием рациональных сочетаний лекарственных средств, позволяющая не только достигать целевого уровня АД, не снижая качества жизни больных АГ, но и снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты метаанализа крупномасштабных клинических исследований последних лет убедительно свидетельствуют о том, что для достижения целевого уровня АД и снижения сердечно-сосудистого риска (ССР) большинству пациентов необходимо назначать несколько антигипертензивных препаратов [13]. Комбинированная терапия, по сути, на сегодняшний день является приоритетным направлением в лечении больных АГ, что нашло отражение в новых Европейских и Российских рекомендациях по гипертонии [7, 8]. Комбинации из двух и более гипотензивных препаратов рекомендуется назначать пациентам уже на этапе стартовой терапии, в первую очередь больным с высоком ССР, т. е. больным с наличием трех и более факторов риска, с субклиническим поражением органов-мишеней, а также тем, у кого уже имеются ассоциированные клинические состояния.

Проведение комбинированной терапии больным АГ представляется оправданным и обоснованным также и в силу того, что по механизмам развития и становления АГ является многофакторным заболеванием, и сочетание ЛС с различным механизмом действия, взаимодополняющих друг друга, позволяет оптимально воздействовать на различные патогенетические механизмы АГ. Рациональная комбинация ЛС подразумевает использование препаратов из различных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и снижения риска развития нежелательных явлений. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также может уменьшить изменения в тканях, по-разному влияя на механизмы повреждения органов-мишеней: сердца, сосудов и почек.

Фиксированные комбинации лекарственных средств — путь к улучшению приверженности пациентов

Повышение приверженности к антигипертензивной терапии — один из наиболее реальных способов повышения ее эффективности. Очевидно, что добиться соблюдения рекомендаций можно только при сотрудничестве врача с пациентом, во многом достигающемся за счет подробного и вместе с тем доступного информирования последнего о цели лечения АГ.

Способствовать улучшению приверженности может и использование фиксированных комбинаций антигипертензивных ЛС, получающих все более широкое распространение в последние годы [14]. Клинические исследования показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз антигипертензивных препаратов, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии. Большое значение для рациональной фармакотерапии имеют фиксированные комбинированные препараты, для создания которых применяют усовершенствованные лекарственные формы. Преимуществами фиксированных лекарственных комбинаций являются простота назначения и титрования дозы, повышение эффективности лечения и более частое достижение целевого АД, удобство для пациента, улучшение приверженности больного к лечению, а также фармакоэкономические преимущества — улучшение соотношения стоимость/эффективность. Широкое применение фиксированных комбинаций ЛС уже на начальном этапе лечения является приоритетной тенденцией рациональной фармакотерапии АГ на сегодняшний день.

Преимущества фиксированных комбинаций заключаются в том, что они позволяют воздействовать одновременно на разные звенья патогенеза АГ. В результате данный подход к лечению позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта по сравнению с применением монотерапии ЛС, входящими в состав комбинированного препарата, особенно в тех случаях, когда одно из них достаточно полно блокирует активацию контррегулирующих механизмов, обусловленную действием другого компонента. При этом нередко исчезает необходимость в использовании высоких доз отдельных препаратов.

Важным преимуществом применения комбинированных гипотензивных препаратов с фиксированными дозами является улучшение соблюдения больными предписанного режима терапии.

Большинство пациентов не принимают препараты регулярно и часто прерывают лечение на несколько дней. Даже в случаях, когда больные принимают назначенные антигипертензивные препараты, далеко не всегда они делают это в положенное время. В специальном исследовании с использованием электронных устройств было показано, что у 25% пациентов время приема препарата на 6 ч отличается от предписанного врачом. Наибольшие отклонения от предписанного режима терапии отмечаются в случаях, когда режим дозирования препарата слишком сложен или возникают значимые нежелательные лекарственные реакции. Уменьшение числа ежедневно принимаемых таблеток, необходимых для снижения АД, считается важным преимуществом комбинированных препаратов с фиксированными дозами. При этом если комбинированный препарат приходится принимать 2 раза в сутки, степень соблюдения предписанного режима терапии снижается, поэтому предпочтение отдают препаратам, эффективным при однократном приеме в сутки.

К настоящему времени в мире накоплена большая доказательная база по изучению эффективности, переносимости, преимуществ в отношении влияния на состояние органов-мишеней и показатели ССР различных двухкомпонентных комбинаций антигипертензивных ЛС.

Одним из сравнительно новых комбинированных ЛС является препарат Конкор АМ, представляющий собой фиксированную комбинацию БАБ (бисопролола) и дигидропиридинового АК (амлодипина). Каждый из этих препаратов давно используется в клинической практике и имеет большую доказательную базу.

БАБ за последние 50 лет заняли прочные позиции в фармакотерапии наиболее распространенных ССЗ и без них уже невозможно представить современную кардиологию. Большая доказательная база позволила включить этот класс препаратов практически во все современные рекомендации — и по лечению АГ, и ИБС, и ХСН. Они снижают риск и частоту ССО, положительно влияют на клинические проявления заболевания и улучшают качество жизни больных с различными ССЗ, а также при сочетанной патологии [7, 8].

Основанием для широкого использования БАБ послужило выявление роли хронической гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС) в развитии эндотелиальной дисфункции, гипертрофии левого желудочка, злокачественных нарушений сердечного ритма и прогрессировании хронической сердечной недостаточности. БАБ представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, внутри которой имеются значимые различия в фармакокинетике и фармакодинамике, касающиеся двух основных показателей — кардиоселективности и липофильности. Общим свойством всех БАБ является конкурентный антагонизм в отношении β1-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой β1-адренергических рецепторов БАБ могут блокировать и β2-адренорецепторы.

Опыт клинического применения БАБ при лечении АГ свидетельствует о том, что они, в особенности β1-селективные препараты, обладают достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при длительном применении в средних терапевтических дозах у самых разных категорий больных [15–21].

Широкое распространение в клинической практике имеет бисопролол, который обладает высокой кардиоселективностью. Если принять способность блокировать β1-рецепторы у карведилола за единицу, то для метопролола этот показатель составит 6, для бисопролола — 21 [22]. Также, будучи амфофильным, то есть растворяющимся как в жирах, так и в воде, бисопролол имеет два пути элиминации — почечную экскрецию и печеночный метаболизм. Это обеспечивает большую безопасность применения у больных с сопутствующими поражениями печени и почек, пожилых больных, а также низкую вероятность лекарственного взаимодействия.

По антигипертензивному эффекту бисопролол не только не уступает другим БАБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и частоту сердечных сокращений при физической нагрузке [23]. Эффективность бисопролола по снижению ССР в сочетании с отсутствием негативного воздействия на показатели углеводного обмена доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях, в числе которых и такие известные, как CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) [24], TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) [25] и др.

Амлодипин, входящий в состав Конкор АМ, является АК III поколения, с периодом полувыведения более 35 часов, имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов. Препарат практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла, атриовентрикулярную проводимость, что определяет его преимущество перед другими АК (группы верапамила и дилтиазема).

С точки зрения клинической фармакологии комбинация высокоселективного БАБ и дигидропиридинового АК является обоснованной и оправданной. Эффекты бисопролола и амлодипина являются взаимодополняющими в отношении снижения АД, поскольку они влияют на разные звенья патогенеза, позволяющие усилить антигипертензивную эффективность: вазоселективное действие амлодипина (уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС)) и кардиопротективное действие бисопролола (уменьшение сердечного выброса, урежение частоты сердечных сокращений), что в свою очередь способствует снижению риска развития патологических состояний при АГ, таких как стенокардия, ИМ, ремоделирование миокарда, МИ [27].

В соответствии с российскими рекомендациями по лечению АГ, преимущественными показаниями к назначению Конкора АМ являются сочетание АГ с ИБС, атеросклеротическим поражением сонных и коронарных артерий, тахиаритмиями, а также изолированная систолическая АГ, АГ у пожилых пациентов, АГ у беременных.

Клинический опыт использования Конкора АМ свидетельствует о хорошей антигипертензивной эффективности препарата с высокой частотой достижения целевых значений АД [26, 28, 29].

Важно отметить, что проведенные исследования продемонстрировали хороший профиль переносимости препарата. Нежелательные явления были легкими и не потребовали отмены препарата. Также ни в одном из проводимых клинических исследованиях не отмечено отрицательных влияний на углеводный и липидный обмены [28, 29].

Важным с практической точки зрения является тот факт, что препарат выпускается в широком диапазоне доз бисопролола и амлодипина: 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 5 мг, 10 мг + 10 мг. Это позволяет выбирать оптимальный режим дозирования для каждого пациента с учетом индивидуальных особенностей гемодинамики.

Заключение

В настоящее время вопросы рациональной фармакотерапии, оптимального выбора лекарственных средств при различных заболеваниях имеют особую актуальность.

Качество фармакотерапии напрямую зависит от степени приверженности пациента к лечению. Приверженность — ключевая позиция, связывающая процесс и результат медицинского вмешательства. Использование в клинической практике фиксированных комбинаций антигипертензивных ЛС упрощает схему лечения больных АГ и способствует улучшению приверженности к лечению.

Препарат Конкор АМ — фиксированная комбинация разных доз бисопролола и амлодипина, обладает доказанной антигипертензивной эффективностью в сочетании с хорошим профилем безопасности. Компоненты препарата являются взаимодополняющими в отношении снижения АД, поскольку они влияют на разные звенья патогенеза, позволяющие усилить антигипертензивную эффективность: вазоселективное действие амлодипина (уменьшение ОПСС) и кардиопротективное действие бисопролола (уменьшение сердечного выброса, урежение ЧСС), что в свою очередь способствует снижению риска развития патологических состояний при АГ, таких как стенокардия, инфаркт миокарда, ремоделирование миокарда, мозговой инсульт.

Литература

https://who.int/gho/mortality_burden_disease/en/
Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // РКЖ. 2006; 4: 45–50.
Wolf-Maier K., Cooper R. S., Banegas J. R., Giampaoli S., Hense H. W., Joffres M. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States // JAMA. 2003; 289: 2363–2369.
Redon J., Olsen M. H., Cooper R. S., Zurriaga O., Martinez-Beneito M. A., Laurent S. et al. Stroke mortality trends from 1990 to 2006 in 39 countries from Europe and Central Asia: implications for control of high blood pressure // Eur Heart J. 2011; 32: 1424–1431.
HYPERLINK «https://www.cardiotimes.com/2011/10/10/dramatic-underutilizationofproven-medications-for-cv-prevention/» Dramatic underutilization of provenmedications for CV prevention // /Lancet. 2011 (Published Online).
Погосова Г. В., Колтунов И. Е., Соколова О. Ю. Вторичная профилактика артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца в реальной клинической практике Российской Федерации. М.: Викас-принт, 2009; 154 с.
ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Journal of Hypertension. 2013, № 31. С. 1281–1357.
Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертонии», 2013. https://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsi.
Конради А. О. Значение приверженности к терапии в лечении кардиологических заболеваний // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. 2007; 6.
Pruijm M. T., Maillard M. P., Burnier M. Приверженность пациентов лечению и выбор антигипертензивной терапии: фокус на лерканидипин. Service of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, University Hospital, Lausanne, Switzerland // Vasc Heal Risk Management. 2008; 4 (6): 1159–1166.
Погосова Г. В., Колтунов И. Е., Мелик-Оганджанян Г. Ю., Соколова О. Ю. Приверженность к лечению сердечно-сосудистых заболеваний: проблема врачей и пациентов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009; № 4.
Morisky D. E., Green L. W., Levine D. M. Concurrent and predictive validity of selfreported measure of medical adherence // Med Care. 1986; 24: 67–73.
Wald D. S. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11,000 Participants from 42 Trials // Am. J. Med. 2009; V. 122. № 3. P. 290.
Морозова Т. Е., Юдина И. Ю. Современная стратегия улучшения приверженности лечению больных артериальной гипертонией: фиксированные комбинации лекарственных средств // Consillium medicum. 2010, т. 22, № 1, с. 22–28.
Гуревич М. А. Современные подходы к применению b-адреноблокаторов // Экономический вестник фармации. 2003. № 3 (61). С. 63–64.
Metra M., Giubbini R., Nodari S. Differential effects of beta-blocers in patients with failure: a prospective, randomized, double-blind comparision of the longterm of metoprolol versus carvedilol // Circulation. 2000; 102 (5): 546–551.
Wikstrand J., Hjalmarson A., Waagstein F. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2002; 40 (3): 491-49-84.
Danhlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-10-03.
Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group // BMJ. 1998; 317 (7160): 713–720.
Nuttall S. L., Toescu V., Kendall M. J. Вeta-blocade after myocardial infarction // BMJ. 2003; 320 (7234): 581–588.
Law M. R., Morris J. K., Wald N. J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. May 23, 2009; 338: b1665.
Brixius K. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium // British Journal of Pharmacology. 2001; 133: 1330–1338.
Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET) // Eyr Heart Jour. 1987; 8; 103–113.
CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. 1999; 353: 9–13.
Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine // J Am Coll Cardiol. 1995; 25: 231–238.
Чесникова А. И., Сафроненко В. А., Коломацкая О. Е. Оценка эффективности фиксированной комбинации бисопролола и амлодипна в амбулаторном лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2014; 9: 30–36.
Стрюк Р. И. Клиническое обоснование применения фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином при АГ // Consilium medicum. 2013; 1: 23–25.
Rana R., Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension // Indian Pract. 2008; 61: 225–234.
Mehta S., Shah A. et fl. Efficacy and tolerability of a fixed dose combination of amlodipine and bisoprolol in essential hypertension // Indian Pract. 2005; 58: 751–759.

И. Ю. Юдина Т. Е. Морозова1, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация