Медицинские интернет-конференции
Актуальность. Туберкулез в современный период является актуальной медико-социальной проблемой, что обусловлено высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности от данного заболевания [1]. В последние годы регистрируется рост лекарственной устойчивости (ЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ), что является признаком углубляющегося эпидемического неблагополучия [1, 5]. Особенно большую проблему составляет туберкулез с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ). По данным Морозовой Т.И. (2014) в Саратовской области уровень МЛУ составляет 15,0%, на 1 января 2015 года зарегистрировано 140 больных туберкулезом с ШЛУ МБТ. Эффективность лечения этой группы пациентов около 48% [4]. Существенная роль в повышении эффективности химиотерапии у лиц с МЛУ и ШЛУ туберкулезом принадлежит внедрению в практику новых противотуберкулезных препаратов. В конце 2013 года для лечения туберкулеза с МЛУ возбудителя у взрослых одобрен Бедаквилин (Сиртуро, компания Janssen Therapeutics, подразделение Janssen Products LP). В Федеральных нормативных актах лекарственное средство рекомендовано к включению в схему лечения туберкулеза с ШЛУ МБТ [2]. Cуществует 2 исследования с участием 440 пациентов с полирезистентными формами туберкулёза, определяемыми как МЛУ туберкулёз [7]. По данным обоих исследований (и плацебо контролируемого, и открытого) применение Бедаквилина привело к прекращению бактериовыделения к 24 неделе лечения у 79% пациентов, при этом имеются значимые аспекты, которые касаются безопасности препарата, а именно увеличение риска удлинения интервала QT, гепатотоксичности. В настоящее время есть необходимость в получении большего количества данных о клиническом течении лекарственно-устойчивого туберкулеза на фоне использования Бедаквилина.
Цель исследования. На клиническом примере продемонстрировать эффективность использования нового противотуберкулезного препарата «Бедаквилин» в терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза.
Материалы и методы. Лечение проводилось в соответствии с действующими нормативными документами [3, 6]. Оценка динамики специфического процесса осуществлялась в сроки, регламентированные в законодательстве (исследование мокроты на наличие бактериовыделения методом бактериоскопии и посева, крови, мочи, рентгенологическое обследование).
Результаты.
Больной Т., 32 года, поступил на лечение в областной клинический противотуберкулезный диспансер (ОКПТД) г. Саратова 10 октября 2013 года.
В анамнезе: Житель г. Саратова, инвалид 2 группы по туберкулезу, не женат, детей не имеет. Образование среднее. Вредные привычки: курит по пачке сигарет в день с 18-ти лет. Алкоголь употребляет умеренно. Наблюдается у фтизиатра с августа 2011 г. с диагнозом: инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада МБТ(+). Проводилась противотуберкулезная терапия препаратами основного ряда — изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E). За 2 месяца химиотерапии (ХТ) клинико-рентгенологической динамики специфического процесса не зафиксировано, при исследовании мокроты методом посева на чувствительность МБТ к химиопрепаратам выявлена устойчивость к H, R, стрептомицину (S) – МЛУ МБТ. Пациент чувствовал себя удовлетворительно, режим лечения не соблюдал, от наблюдения «оторвался». И только в октябре 2013 года вновь привлечен к стационарному лечению в ОКПТД.
На момент поступления больной предъявлял жалобы на кашель со слизисто-гнойной мокротой, умеренную слабость, одышку при физической нагрузке, потливость в ночное время.
Объективный статус при поступлении: Состояние относительно удовлетворительное. Пониженного питания. Выявлены увеличенные подмышечные лимфоузлы до 1 см. в диаметре, подвижные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями. Надключичные ямки выражены. Со стороны органов дыхания: перкуторно легочный звук с коробочным оттенком на верхушке правого легкого, аускультативно на верхушке правого легкого амфорическое дыхание, единичные среднепузырчатые влажные хрипы. ЧДД 20 в минуту. По остальным органам и системам без видимой патологии.
Рентгенологически: верхняя доля правого легкого инфильтрирована, уменьшена в объеме, междолевая плевра втянута, на фоне массивной инфильтрации в верхней доле правого легкого определяется каверна овальной формы 4,0×3,5 см, в нижележащей легочной ткани очаговые тени. Заключение: Фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения. Ателектаз верхней доли правого легкого.
В общем анализе крови: ускоренное СОЭ до 45 мм/час, остальные параметры в пределах нормы. Исследование ФВД: ДН1 по рестриктивному типу.
Учитывая данные анамнеза, объективного осмотра, инструментальных и лабораторных методов исследования поставлен диагноз: Фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения МБТ(+) МЛУ(HRS), ателектаз верхней доли правого легкого. В соответствии с современными подходами назначено лечение по 4 режиму химиотерапии: Z, E, протионамид (Pt), левофлоксацин (Lfx), аминосалициловая кислота (PAS), капреомицин (Cm).
Через 2 месяца (декабрь 2013 года) комплексной ХТ отмечена отрицательная клинико – рентгенологическая динамика. Симптомы интоксикации сохраняются. При исследовании ФВД – ДН2, смешанный тип с преобладанием рестриктивных изменений. Рентгенологически выявлено прогрессирование процесса за счет появления «свежих» очагов и инфильтрации с распадом в S6 справа. Обильное бактериовыделение при исследовании мокроты методом Циля-Нельсена и посевом продолжается. В декабре 2013 г. получены результаты посева мокроты на чувствительность МБТ от октября 2013 г. и установлено расширение спектра ЛУ МБТ еще и к канамицину (К), офлоксацину (Ofl), Cm — ШЛУ. Схема лечения скорректирована.
На фоне проводимой терапии к февралю 2014 г. наблюдалось уменьшение симптомов интоксикации, при этом продуктивный кашель и обильное бактериовыделение в мокроте всеми методами сохранялись. В гемограмме незначительное снижение СОЭ до 29 мм/ч. Рентгенологически зарегистрировано уменьшение инфильтрации в S6 справа в 2 раза и полости распада в S6 справа более, чем в 2 раза. Учитывая положительную клинико-рентгенологическую динамику процесса, лечение больного продолжено прежним набором лекарственных средств. Однако, в апреле 2014 г. при рентгенографии вновь отмечено прогрессирование специфического процесса за счет увеличения одной из полостей распада в правом легком, при этом клиническая картина и показатели гемограммы оставались стабильными. В июне 2014 г. получен результат теста на лекарственную чувствительность МБТ от апреля 2014 года, где отмечено дальнейшее расширение спектра ЛУ МБТ. Рентгенологически при сравнении с данными от апреля 2014 г., отрицательная динамика за счет увеличения размеров одной из полостей справа в S6. Верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме за счет фиброателектаза, на фоне которого сохраняется каверна 4,5×4,0 см. В проекции S6 на фоне фиброза полости распада 2,7×2,0 см.,2,0×1,3 см., 2,5×2,5 см. с толщиной стенок до 0,3 см. В прилежащей легочной ткани очаги.
Учитывая неуклонное прогрессирование туберкулеза, сохранение бактериовыделения в мокроте всеми методами, ШЛУ МБТ (HRSКOflCapE) к лечению было решено добавить препараты 3 ряда. Таким образом, терапия проводилась следующим набором лекарственных средств: ZPtLfxPas, бедаквилин (Bq) 400 мг 1 р/сут первые 14 дней, затем по 200 мг 3 р/нед per os +кларитромицин (Clr) 500 мг 1 р/сут per os.
На фоне изменения схемы ХТ в течении месяца наблюдалось клиническое улучшение состояния: значительное уменьшение симптомов интоксикации, кашля, повышение аппетита, улучшение самочувствия. В июле впервые за несколько месяцев методом микроскопии получен отрицательный результат исследования мокроты на МБТ, которое в последующем подтверждено многократным исследованием мокроты методом Циля-Нельсена. В общем анализе крови СОЭ снизилось с 26 до 15 мм/час, лейкоцитоз с 11,7 до 7,8×109/л. Произошло восстановление функции внешнего дыхания по данным спирографии (Табл.).
При проведении рентгенологического обследования в августе 2014 г. через 2 месяца лечения Бедаквилином зафиксировано значительное уменьшение инфильтрации и полостей распада в S1,2,6 правого легкого в 2 раза.
Переносимость препаратов в схеме лечения с Бедаквилином – удовлетворительная. Для динамического контроля за интервалом QT больному выполнено ЭКГ-исследование на момент поступления, через 2, 4, 8 недель от начала лечения. Отклонений не выявлено.
В связи со стабилизацией туберкулезного процесса больной с диагнозом: Фиброзно – кавернозный туберкулез правого легкого МБТ(+) ШЛУ(H,S,K,R,Ofl,Cap,E), фиброателектаз верхней доли правого легкого был направлен на хирургическое лечение в клиническую больницу фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова, где 19.09.14 г. выполнена операция: видеоассистированная (ВАТС) верхняя лобэктомия с резекцией S6,10 правого легкого. Гистологически: фиброзно-кавернозный туберкулез правого легкого. 10.10.14 выполнена ВАТС 3-х реберная торакопластика справа.
В настоящее время больной получает терапию в условиях санатория. Клинико-рентгенологическая картина стабильна на протяжении 4 месяцев.
Заключение.
Таким образом, представленное клиническое наблюдение демонстрирует, что добавление в схему противотуберкулезной терапии препарата «Бедаквилин» способствует клиническому улучшению и прекращению бактеривыделения в достаточно короткие сроки, приводит к инволюции специфических изменений в легочной ткани, что позволяет добиться стабилизации процесса у больных туберкулезом с подтвержденной ШЛУ возбудителя, в последующем использовать оперативное вмешательство и увеличивает шансы пациентов на положительный витальный и социальный прогноз.
Сиртуро таблетки по 100 мг, 188 шт.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Вывод бедаквилину in vivo не было полностью определено. CYP3A4 является основным изоферментом CYP. участвующий в метаболизме бедаквилину и образовании метаболита .V-монодезметил (М2) in vitro. Вывод бедаквилину с мочой незначительно. Бедаквилин и М2 не является субстратами или ингибиторами Р гликопротеина.
Индукторы CYP3A4
Экспозиция бедаквилину может уменьшаться при одновременном применении с индукторами CYP3A4.
В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилину и рифампицина 1 раз в сутки (что является сильным индуктором) у здоровых добровольцев, экспозиция (AUC) бедаквилину уменьшалась на 52% [90% ДИ (-57; -46)]. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилину из-за уменьшения системного воздействия следует избегать одновременного применения бедаквилину и умеренных или сильных индукторов CYP3A4 (например, эфавиренца, етравирнну, рифамицинам включая рифампицин, рифапентин и рифабутином, карбамазепина, фенитоина, зверобоя {Hypericum perforatum) ) для системного применения.
Ингибиторы CYP3A4
Экспозиция бедаквилину может увеличиваться при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4.
Краткосрочное одновременное применение бедаквилину и кетоконазола (что является мощным ингибитором CYP3A4) у здоровых добровольцев повышало экспозиции (AUC) бедаквилину на 22% [90% ДИ (12; 32)]. Более выраженное влияние на бедаквилин может наблюдаться при длительном одновременном применении кетоконазола или других ингибиторов CYP3A4.
Данных о безопасности по исследованиям приме ния многократных доз бедаквилину, в ходе которых применялась доза выше указанной, нет. В связи с потенциальным риском возникновения побочных реакций из-за повышения системного воздействия следует избегать длительного одновременного применения бедаквилину и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ципрофлоксацина, эритромицина, флуконазола, кларитромицина, кетоконазола, ритонавира) для системного применения в течение более 14 дней подряд .. Если требуется одновременное применение рекомендуется проводить более частый ЭКГ-мониторинг и мониторинг уровня трансаминаз (см. раздел «Особенности применения»).
Другие противотуберкулезные лекарственные средства
Краткосрочное одновременное применение бедаквилину с изониазидом / пиразинамидом у здоровых добровольцев не приводил к клинически значимых изменений в воздействии (AUC) бедаквилину, изониазида или пиразинамида. При одновременном применении с бедаквилином корректировки дозы изониазида или пиразинамида не нужно.
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с туберкулезом, вызванным мультрезистентною Mycobacterium tuberculosis ни одного значительного влияния одновременного применения бедаквилину на фармакокинетику этамбутолу, канамицину, пиразинамиду, офлоксацина или циклосерина не наблюдалось.
Антиретровирусные лекарственные средства
В исследовании взаимодействия однократной дозы бедаквилину и многократных доз лопинавира / ритонавира экспозиция (AUC) бедаквилину увеличивалась на 22% [90% ДИ (11; 34)]. Более выраженное влияние на содержание бедаквилину в плазме крови может наблюдаться при длительном одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. Опубликованные данные по пациентов, леченных бедаквилином в рамках терапии резистентного ТВ и APT на основе лопинавира / рипонавиру, показали, что экспозиция бедаквилину (AUC) в течение 48 часов увеличивалась примерно в 2 раза. Такое увеличение достоверно связано с ритонавиром. Если польза превышает риск. Сиртуро можно применять с осторожностью при одновременном применении с лопинавир / ритонавиром. При одновременном применении с другими ритонавир-усиленными ингибиторами протеазы ВИЧ ожидается, что содержание бедаквилину в плазме крови увеличится. Следует отметить, что ни одно изменение в дозировке бедаквилину не рекомендуется в случае одновременного применения с лопинавир / ритонавиром или другими ритонавир-усиленными ингибиторами протеазы ВИЧ. Данных, подтверждающих необходимость уменьшения дозы бедаквилину при таких обстоятельствах, нет.
Одновременное применение однократной дозы бедаквилину и многократных доз невирапина не приводил к клинически значимых изменений в экспозиции бедаквилину. Клинических данных относительно одновременного применения бедаквилину и антиретровирусных препаратов у пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека и мультирезистентной Mycobacterium tuberculosis, нет (см. Раздел «Особенности применения»), Эфавиренц является умеренным индуктором активности CYP3A4 и его одновременное применение с бедаквилином может привести к уменьшению влияния бедаквилину и потери активности, а потому их одновременное применение не рекомендуется.
Лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT
Информация о потенциале фармакодинамического взаимодействия между бедаквилином и лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT, ограничено. В исследовании взаимодействия бедаквилину и кетоконазола большее влияние на QTc наблюдался после применения многократных доз бедаквилину и кетоконазола в комбинации, чем после многократных доз каждого из лекарственных средств отдельно. Дополнительный или синергический влияние бедаквилину на удлинение интервала QT при одновременном применении с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT, нельзя исключать; рекомендуется проводить мониторинг более часто (см. раздел «Особенности применения»).
Интервал ОТ и одновременное применение клофазимину
В открытом исследования фазы ИИЬ среднее увеличение QTcF было более значительным у 17 пациентов, одновременно принимающих клофазимин, на неделе 24 (среднее изменение составило 31,9 мс по сравнению с препаратом сравнения), чем у пациентов, которые одновременно не применялись клофазимин, на неделе 24 (среднее изменение составила 12,3 мс по сравнению с препаратом сравнения) (см. раздел «Особенности применения»).
Дети
Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.
Сиртуро
Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.
Штаммы М. tuberculosis выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).
Влияние на летальность
В рандомизированном клиническом исследовании 2 фазы (С208. стадия 2) было отмечено увеличение уровня летальности в группе препарата (10/79), по сравнению с группой плацебо (3/81). Во всех 5 случаях смерти от туберкулеза не достигнута конверсия мокроты при последнем обследовании. В остальных случаях, причины смерти были алкогольное отравление, гепатит/ цирроз печени, септический шок, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие. Один случай смерти из 10 наступил в период первых 24 недель терапии. Остальные 9 случаев летальности у пациентов произошли после окончания приема препарата. Наблюдаемый дисбаланс летальности между двумя группами необъясним. Значимой корреляции между летальностью и конверсией мокроты, рецидивом, данными чувствительности к другим противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-статусом, или тяжестью заболевания не выявлено.
Во время клинического исследования у пациентов, которые умерли, не наблюдалось значительного удлинения интервала QTc или клинически значимых аритмий.
В открытом исследовании 2 фазы (С209) 16 из 233 (6,9%) пациентов умерли, у 9 пациентов причина смерти туберкулез, из них у 8 пациентов имелся риск развития неблагоприятной динамики или рецидив процесса. В остальных случаях смерть была от других причин.
Влияние на удлинение интервала ОТ
В контролируемом исследовании 2 фазы наблюдалось среднее увеличение QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 недели терапии. Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24 недель терапии наблюдалось на 18-й неделе и составило 15,7 мс в группе приема препарата в сравнении с 6.2 мс в группе плацебо. После окончания приема препарата (т.е. после 24-й педели) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе.
В открытом исследовании 2 фазы (С 209) у пациентов, в схеме лечения которых были другие противотуберкулезные препараты, влияющие на удлинение интервала QTcF, включая клофазимин, наблюдается увеличение интервала пропорционально количеству препаратов в схеме лечения.
У пациентов, в схеме лечения которых был только Сиртуро, как препарат влияющий на удлинение интервала QTcF, максимально увеличение интервала составляло 23,7 мс и не превышало 480 мс. У пациентов, имеющих по крайней мере два препарата в схеме лечения с побочным действием на интервал QTcF, отмечалось максимальное увеличение интервала на 30,7 мс, удлинение интервала свыше 500 мс наблюдалось у одного пациента.
Случаи развития полиморфной желудочковой тахикардии ‘torsade de pointes’ не зарегистрированы.
В ходе клинических исследований не отмечено четкой корреляции клинически значимого удлинения интервала QT или нарушений сердечного ритма среди пациентов с летальным исходом.
Перед началом терапии и затем ежемесячно необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTcF.
Перед началом терапии необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Последующий мониторинг электролитов рекомендуется проводить ежемесячно.
Начало терапии не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями, за исключением случаев, когда преимущества применения препарата превышают потенциальные риски:
— интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие ари;
— брадиаритмия, в том числе в анамнезе;
— электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
— гипотиреоз, в том числе в анамнезе.
Отсутствуют данные по применению препарата у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.
Терапию любыми другими препаратами удлиняющими интервал QT следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания, необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.
При совместном применении бедаквилина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, так как нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких лекарственных препаратов с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ.
Влияние на функцию печени
На фоне терапии (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными препаратами без добавления препарата. В связи с этим, следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности ‘печеночных’ ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень щелочной фосфатазы, билирубина) перед началом терапии, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще.
У пациентов, принимающих препарат, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени пли дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, АЛТ и/или билирубина), а также наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо особо тщательное наблюдение за больным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.
Если активность аминотрансфераз (АЛТ, ACT) превышает верхний предел нормы в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием препарата и/или прием гепатотоксичных лекарственных препаратов.
Пациентам различных этнических групп коррекции дозы препарата не требуется.
При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.
