Тиоктацид БВ: анализ последних исследований uMEDp

Тиоктацид БВ: анализ последних исследований

В клинической и экспериментальной диабетологии за последние 20 лет отмечаются значительные успехи, но несмотря на это распространенность сахарного диабета продолжает увеличиваться. По данным экспертов ВОЗ, во всем мире к 2010 г. будет насчитываться более 260 млн человек, а к 2025 г. – 360 млн человек с сахарным диабетом, из которых около 90% составят пациенты с СД 2 типа.

Таблица 1. Значения TSS в начале исследования и через 5 недель

График 1. Понедельное распределение TSS в различных исследуемых группах

Срок жизни больных СД 2 типа снижен на 5-10 лет. Диагноз этим больным, как правило, устанавливается на 5-7 году заболевания. В это время у 20-30% пациентов уже имеются такие осложнения, как ретинопатия, нефропатия, нейропатия и ангиопатии различной локализации (15).

Диабетическая невропатия (ДНП) является одним из наиболее частых и трудно поддающихся лечению поздних осложнений диабета, считается, что она развивается у 30% больных сахарным диабетом. В отличие от других хронических осложнений сахарного диабета (диабетической ретинопатии и нефропатии) диабетическая невропатия может сопровождаться активной клинической симптоматикой, нередко выраженной, например, развитием болевого синдрома, что значительно ухудшает качество жизни больных. Следует особо подчеркнуть, что до сих пор ДНП плохо диагностируется, только 35% врачей устанавливают правильно диагноз ДНП, поэтому около 50% больных с хронической болевой формой невропатии никогда не получали обезболивающего лечения (16).

В ряде исследований (DCCT, UKPDS) показано, что основным фактором профилактики диабетической невропатии является нормогликемия, однако жесткий контроль уровня сахара крови может сопровождаться значительным увеличением частоты тяжелых гипогликемий. Хорошо известно, что диабетическая невропатия характеризуется наличием признаков неврологического дефицита, которые в свою очередь могут являться пусковыми механизмами для развития язвенных поражений стопы с последующей ее ампутацией. Таким образом, современный вариант терапии должен заключаться в ликвидации симптомов болевой невропатии вместе с уменьшением неврологического дефицита (4). В настоящее время для лечения болевой формы невропатии применяются антидепрессанты, антиконвульсанты и другие препараты, однако все они направлены на снятие симптомов боли без влияния на патогенетические механизмы невропатии. Патогенетическая терапия базируется на воздействии на основные патогенетические компоненты ДПН. В частности, ингибиторы альдозоредуктазы замедляют полиоловый путь обмена глюкозы, снижая тем самым повреждающее воздействие побочных продуктов этого вида обмена на течение ДПН (5, 6). Антиоксиданты, такие как тиоктовая кислота, воздействуют на содержание свободных радикалов и оказывают влияние на оксидативный стресс. Факторы роста нерва предотвращают дефицит нейротрофов и аксонального транспорта (7). Аминогуанидин подавляет гликирование белков нервных окончаний и сосудистой стенки (8). В настоящее время большинство исследований по оценке эффективности того или иного вида патогенетической терапии на течение ДПН либо остановлены из-за развития побочных эффектов, либо не завершены (10, 11, 12). Исключение составляют работы по эффективности препаратов тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты. Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота) – естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, катализирующего окисление декарбоксилирование альфа-кетокислот, таких как пируват и альфакетоглюторат. Тиоктовая кислота является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность терапевтического использования. Вводимая в организм тиоктовая кислота восстанавливается в основном до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты, за счет действия в качестве ловушки основного свободного радикала-супероксида, формирующего поздние осложнения сахарного диабета. Сама же дигидролипоевая кислота не используется в качестве лекарственного препарата, т.к. при хранении легко окисляется (14).

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что тиоктовая кислота уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность сепероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек (19, 20).

Альфа-липоевая кислота используется для лечения отравлений металлами и грибами, неалкогольного стеатогепатита, алкогольной полинейропатии, однако наиболее широко и успешно препарат применяется в терапии диабетической полинейропатии (19, 20).

В клинических исследованиях с применением альфа-липоевой кислоты у больных с СД отмечены улучшение состояния микроциркуляции, эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы, уменьшение перекисного окисления липидов и нормализация содержания оксида и стресс-белков (21, 22).

Клиническое применение Тиоктацида для лечения диабетической нейропатии началось в 1950-е гг. и до 1980 г. применялись дозы от 30 до 300 мг (как внутривенно, так и перорально). С 1988 по 1995 г. дозы Тиоктацида были увеличены до 400-600 мг. Полученные результаты противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В. Создавалось впечатление, что эффективно только внутривенное введение Тиоктацида. Кроме того, не были определены сроки лечения. Для решения этих вопросов были проведены несколько плацебоконтролируемых рандомизированных двойных слепых исследований. Впервые широкую известность препараты тиоктовой кислоты получили после исследования ALADIN 1

(
A
lpha-
L
ipoic
A
cid
i
n
D
iabetic
N
europathy). У 328 амбулаторных пациентов СД типа 2 была проведена оценка эффективности и безопасности внутривенного введения Тиоктацида (ТИО). Больные были разделены на 4 группы: получавшие ТИО в дозе 100, 600, 1200 мг и плацебо (14 инфузий в течение 3 недель). Основным критерием оценки нейропатии служила шкала ТSS (Total Symptom Score), которая позволяла оценить интенсивность основных позитивных неврологических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парастезии. Исследование продемонстрировало, что в дозировке 600 мг/сут в виде внутривенных вливаний тиоктовая кислота приводит к достоверному снижению различных симптомов ДПН, включая боль, парестезии, онемение и т. д., по сравнению с плацебо, кроме того были предложены адекватные критерии оценки диабетической нейропатии, которые затем использовались в дальнейших работах, к ним в частности относится шкала ТSS. Побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались на дозе в 1200 мг (13). В исследовании
ALADIN II
оценивались эффективность и безопасность продолжительного приема (в течение двух лет) тиоктовой кислоты в пероральном режиме. Таблетки Тиоктацида получали три группы больных: одна группа (18 человек) получали Тиоктацид в дозе 600 мг 2 раза в день, вторая (27 человек) – в дозе 600 мг 1 раз в день, третья группа (20 человек) – плацебо. В этом исследовании не удалось получить четкого ответа на вопрос об эффективности длительного приема препарата, но была доказана безопасность приема тиоктовой кислоты в дозах 600 и 1200 мг. В скором времени должны быть опубликованы данные исследования
NATHANI
, в котором изучали динамику NIS и семи электрофизиологических тестов у больных с диабетической нейропатией при лечении таблетками Тиоктацида в течение 4 лет с целью предотвращения или замедления диабетической полинейропатии. В исследовании
ALADIN III
у двух амбулаторных групп больных СД 2 типа (167 и 174 пациентов соответственно) на первой стадии применялось внутривенное введение тиоктовой кислоты – 600 мг в течение трех недель по сравнению с плацебо, затем пероральный прием 1800 мг в течение 6 месяцев. В данном исследовании продемонстрированы достоверное снижение выраженности нейропатических симптомов при внутривенном введении тиоктовой кислоты и тенденция к улучшению при ее пероральном приеме. Однако данные, полученные при пероральном применении тиоктовой кислоты, не имели достоверных отличий от группы плацебо. Причиной могли быть выраженная вариабельность между центрами в оценке симптомов нейропатии, большое количество исследовательских центров (n = 70). В целом сделано заключение, что при длительном пероральном применении тиоктовой кислоты необходимо оценивать не воздействие на симптомы ДПН, а способность препарата замедлять прогрессирование нейропатии. В единственном исследовании по оценке эффективности тиоктовой кислоты на течение автономной кардиальной нейропатии
DEKAN
(73 пациента) было продемонстрировано, что ее пероральный прием по 800 мг в сутки в течение четырех месяцев приводит к достоверному уменьшению проявлений этого состояния у больных СД 2 типа по сравнению с плацебо. Интересно отметить, что в исследовании
SYDNEY1
(2) было продемонстрировано влияние Тиоктацида 600Т на все 4 главных симптома невропатии, суммированных в шкале ТSS (боль, жжение, парастезии, онемение). Эти результаты имели очень важное значение, потому что такие препараты, как габапентин, карбазепин, трициклические антидепрессанты могут уменьшать либо чувство боли, либо парестезии, но не имеют выраженного эффекта на все 4 главных симптома ДПН. Другим важным моментом в исследовании был факт снижения кардиальных симптомов, а также зафиксировано улучшение признаков неврологического дефицита, оцененного по шкале NIS. Шкала NIS, предложенная профессором П. Диком для клинических исследований, позволяет получить более детальную информацию о виде неврологического нарушения. В этом исследовании принимало участие 120 больных с СД 1 и 2 типа с симптомами нейропатии, которые были разделены на 2 группы: пациенты первой группы получали внутривенно Тиоктацид, вторая группа – плацебо (0,04 мг рибофлавина) в течение 3 недель. Таким образом, было показано, что лечение Тиоктацидом 600Т внутривенно в течение трех недель является эффективным и безопасным. Безопасность препарата была подтверждена отсутствием побочных эффектов по сравнению с плацебо. Затем встал вопрос о продолжительности эффекта от внутривенного введения Тиоктацида 600Т, оказалось, что влияние на неврологические симптомы сохранялось в течение 6 месяцев, а на неврологический дефицит – в течение месяца. Кроме того, известно, что 25% пациентов не отвечают на пероральный препарат, а применение Тиоктацида 600Т внутривенно является более травматичным, чем пероральный прием, и такой вид применения не всегда возможен для работающих диабетиков, пациентов старшей возрастной группы и пациентов с выраженными явлениями ХПН. В связи с этим компания Viatris разработала новую технологию, которая обладает улучшенными параметрами биодоступности таблетированной формы. Эта форма была названа Тиоктацидом БВ, модифицированной лекарственной формой тиоктовой кислоты с улучшенной фармакокинетикой, имеющей ряд преимуществ перед обычной формой. Таблетированная форма Тиоктацида БВ имеет межиндивидуальную вариабельность – всего 22% , по сравнению с предыдущей формой – 59% (18). Перед компанией вновь встал вопрос о возможной эффективной дозировке Тиоктацида БВ, о возможности замены внутривенного введения на таблетированный курс. И, наконец, совсем недавно было проведено исследование SYDNEY II, которое дало ответы на все эти вопросы.
ИсследованиеSYDNEYII
– мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое проводилось в 5 центрах (три центра в России и два центра в Израиле). Всего в исследовании принимал участие 181 пациент (1). Первоначально изучалась эффективность при помощи основных шкал TSS и NIS трех разных доз Тиоктацида БВ-600, 1200 и 1800 мг в течение 5 недель основного приема и одной недели приема плацебо, для выявления плацебозависимых пациентов. 45 пациентов получали Тиоктацид БВ в дозе 600 мг, 47 – 1200 мг, 46 пациентов – 1800 мг и 43 пациента получали плацебо в течение всего исследования. В результате 227 пациентов было скринировано, 40 из них имели гликированный гемоглобин выше 10%, 187 пациентов вошли в фазу приема плацебо в течение одной недели, в конце концов, 181 пациент был рандомизирован, 166 пациентов закончили исследование, 12 – имели побочные эффекты, 1 пациент – в группе плацебо, 5 – в группе 1200 мг и 6 – в группе 1800 мг.

Данные значений TSS в начале исследования и через 5 недель исследования представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, статистически достоверные различия в группах наблюдаются по сравнению с плацебо, общий счет был снижен за счет уменьшения боли и жжения, однако различий между группами нет. Это же подтверждают данные графика 1.

График 1 свидетельствует о том, что было отмечено достоверное снижение TSS во всех группах по сравнению с плацебо, начиная со второй недели, только в группе, принимающей Тиоктацид в дозе 1800 мг, было отмечено снижение TSS уже с первой недели приема. Кроме того, следует отметить, что в ходе исследования было отмечено достоверное снижение значений шкал, отвечающих за неврологический дефицит. Улучшение неврологического статуса было отмечено во всех трех группах, получающих Тиоктацид. Однако, как было отмечено выше, у 11 пациентов, получающих Тиоктацид, были отмечены побочные явления, наиболее частыми из которых явились тошнота и рвота, эти побочные эффекты оказались дозозависимыми (21% – у пациентов на дозе 1200 мг и 48% – на дозе 1800 мг). В этой связи хотелось упомянуть исследование, проведенное в Московском эндокринологическом диспансере

. Исследование было открытым рандомизированным с наличием групп сравнения. Первую группу составили 15 больных ДПН, получавших Тиоктацид БВ внутрь по 600 мг три раза в сутки в течение четырех недель; вторую – 15 больных ДПН, получавших Тиоктацид БВ внутрь по 600 мг в сутки в течение трех месяцев. Прием препарата тиоктовой кислоты быстрого высвобождения (Тиоктацид БВ) по 1800 мг в сутки в течение четырех недель или по 600 мг в сутки в течение трех месяцев приводил к достоверному снижению выраженности нейропатических жалоб у больных СД. И прием Тиоктацида БВ по 600 мг три раза в день не приводил к возникновению побочных эффектов (17).

Это исследование продемонстрировало положительный эффект однократного приема Тиоктацида БВ в дозе 600-1800 мг в течение 5 недель. Использование дозы 600 мг в сутки приводит к снижению неврологической симптоматики через 3 недели приема (3), при применении более высоких доз препарата эффект может быть достигнут уже через 1-2 недели приема. Неврологический дефицит снижается при применении как доз 600 мг, так и 1200 мг и 1800 мг.

Остается открытым вопрос о возможности применения Тиоктацида при других осложнениях сахарного диабета. Плацебоконтролируемые исследования о влиянии Тиоктацида на диабетическую ретинопатию и нефропатию отсутствуют. Однако пилотные исследования продолжают проводиться. Такое исследование о влиянии Тиоктацида на диабетическую ретинопатию

было проведено в МНТК «Микрохирургии глаза» им. академика С.Н. Федорова. Обследовано 17 пациентов с сахарным диабетом 2 и 1 типа (15/2), в возрасте от 22 до 71 года с длительностью диабета до 15 лет, с уровнем HbAlC 7,5±1,4. У всех пациентов было обследовано не только состояние глазного дна, но и периферическая нейропатия при помощи Шкалы TSS и Thio-Term теста. Все пациенты имели болевую периферическую нейропатию с TSS 8,66±1,2 балла и пролиферативную диабетическую ретинопатию. Обследуемые пациенты получали 1800 мг Тиоктацида БВ в течение 3-х недель. В результате все больные с диабетической пролиферативной ретинопатией не имели ухудшения течения диабетической ретинопатии, при этом был выявлен минимальный относительный риск (1,01) для прогрессирования пролиферативной диабетической ретинопатии на фоне применения Тиоктацида БВ в дозировке 1800 мг в сутки. Состояние нейропатии улучшилось значительно, шкала TSS снизилась до 5,4б±1,4 (р

В проведенном исследовании были сделаны следующие выводы.

1. Тиоктацид БВ 1800 мг в сутки в течение 3 недель эффективен для лечения диабетической периферической нейропатии.

2. Риска прогрессирования пролиферативной диабетической ретинопатии при применении Тиоктацида БВ в дозе от 600-1800 мг не отмечается.

В 2008 г. была защищена диссертация Солуяновой Т.А., основанная на данных исследования с применением Тиоктацида БВ. Было еще раз показано, что уменьшение боли происходило со второй недели приема Тиоктацида в суточной дозе 1800 мг, с четвертой недели приема – в дозе 1200 мг, только к пятой недели приема – в дозе 600 мг. Достоверное уменьшение неврологических симптомов в динамике выявлено в группе, принимающей Тиоктацид 600 мг, в группе, использующей Тиоктацид 1800 мг, отмечена тенденция к положительной динамике неврологической симптоматики (по данным миографии). При наличии боли как преобладающего симптома диабетической нейропатии целесообразно начинать лечение с 1800 мг Тиоктацида БВ, учитывая дозозависимый эффект развития побочных явлений, во всех остальных случаях оптимальной остается доза 600 мг в сутки (23).

Очевидно, что выбор режима терапии ДПН с использованием Тиоктацида БВ должен быть индивидуальным и зависеть от конкретной ситуации. Например, при выраженной болевой симптоматике, изнуряющей больного, отсутствии возможности внутривенного лечения можно назначить более короткий по продолжительности курс с достаточно высокой дозировкой препарата (1800 мг/сут в течение четырех недель). Напротив, при симптомах, выраженных не столь ярко, можно отдать предпочтение более длительному курсу с меньшей суточной дозировкой (600 мг/сут). Кроме того, Тиоктацид БВ может с успехом применяться при других осложнениях сахарного диабета без угрозы их дальнейшего прогрессирования.

А.С. Аметов

РМАПО, Москва Дистальная симметричная сенсорная или сенсомоторная полиневропатия (ДПН) представляет собой наиболее важное клиническое проявление диабетической невропатии и развивается приблизительно у 30 % больных сахарным диабетом. Наиболее важными этиологическими факторами, связанными с развитием ДПН, являются плохой гликемический контроль и длительность диабета. В то же время потенциальную роль в развитии ДПН играют артериальная гипертензия, возраст, курение, гипоинсулинемия и дислипидемия. В отечественной и зарубежной литературе появляются данные, позволяющие предположить, что не только такие маркеры микроангиопатии, как альбуминурия, но и те, которые используются для диагностики полиневропатии, такие как скорость проводимости по нерву (СПН) и порог вибрационной чувствительности (ПВЧ), могут предсказать частоту смертности у больных сахарным диабетом. Повышенный порог вибрационной чувствительности также предсказывает развитие невропатического язвенного поражения стопы – одной из наиболее распространенных причин госпитализации и ампутации конечностей у больных сахарным диабетом. Следует особо подчеркнуть, что ДПН до сих пор недостаточно диагностируется. Так, только 35,6 % эндокринологов и 30,7 % врачей других специальностей устанавливают мягкие и средние формы тяжести ДПН правильно. Другой удивительной находкой явился факт, что только 50 % больных с хронической болевой невропатией никогда не получали обезболивающего лечения (Daousi et al., 2004). Кроме того, исследование, выполненное профессором Д. Циглером (2005), показало, что распространенность диабетической невропатии у больных сахарным диабетом, у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и лиц без диабета составила соответственно 27, 13 и 8 %. Эти данные свидетельствуют о том, что дистальная симметричная невропатия развивается очень рано. Хорошо известно, что клиническая картина диабетической невропатии характеризуется наличием симптомов болевой невропатии, которые существенно снижают качество жизни пациентов с сахарным диабетом. Более того, диабетическая невропатия характеризуется наличием признаков невропатического дефицита, которые в свою очередь могут являться пусковыми механизмами для развития язвенных поражений стопы с последующей ее ампутацией. Таким образом, современный вариант терапии ДПН должен заключаться в ликвидации симптомов болевой невропатии наряду с уменьшением невропатического дефицита. Важно подчеркнуть, что для определения клинически значимого эффекта влияния препарата на диабетическую полиневропатию недавно были предложены комбинированные шкалы для оценки невропатических симптомов и дефицитов. Симптомы могут быть подсчитаны по баллам при помощи шкалы TSS, суммирующей интенсивность и частоту основных невропатических симптомов, например боли, парестезии, жжения и онемения. В то время как шкала NIS, предложенная профессором П. Диком именно для клинических исследований, обеспечивает получение более детальной информации – электромиографических показателей, порога вибрационной и температурной чувствительности, вариабельности сердечного ритма при глубоком дыхании. В настоящее время изучаются новые возможные виды терапевтического лечения, основанные на результатах современных исследований, касающихся патогенетических механизмов развития ДПН. До сих пор, за исключением тиоктовой кислоты, ни один из препаратов не был доступен для применения в клинической практике. Тем не менее, нередко у больных с ДПН для снятия болевого синдрома и поддержания качества жизни требуется дополнительное фармакологическое лечение. Хотя лечение боли при помощи антидепрессантов эффективно, однако ценность такой терапии ограничивается частотой побочных эффектов. Другие симптоматические подходы, включая применение антиконвульсантов, трамадола и другое, не были достаточно эффективны или оказывали неполный эффект. Более того, эти препараты были разработаны для снятия симптомов без влияния на лежащую в их основе невропатию. При изучении эффективности тиоктовой кислоты были проанализированы несколько плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследований с одинаковым дизайном. Анализируя результаты таких исследований, как Aladin-I, Aladin-II, Sydney-I и Nathan-II, где все пациенты получали 600 мг тиоктовой кислоты (Тиоктацид 600Т) внутривенно на протяжении трех недель, была показана клиническая эффективность этого препарата как на невропатические симптомы, так и на невропатический дефицит. Важно отметить, что проведенный D. Ziegler (2005) мета-анализ показал схожие с этими исследованиями результаты. Интересно отметить, что в исследовании Sydney было продемонстрировано влияние Тиоктацида 600Т на все четыре главных симптома ДПН, суммированных в Общей шкале симптомов (TSS). В частности, было зафиксировано статистически достоверное снижение показателей TSS в группе Тиоктацида 600Т по сравнению с группой плацебо. Тиоктацид 600Т оказывал существенное влияние на невропатическую боль, жжение, парестезии и чувство онемения. Эти результаты имеют очень важное научно-практическое значение в связи с тем, что другие виды лечения, такие как габапентин, карбазепин или трициклические антидепрессанты, могут уменьшать либо чувство боли, либо парестезии, но не имеют такого выраженного терапевтического эффекта на все четыре главных симптома. Принципиально важным моментом в исследовании Sydney был тот факт, что наряду со снижением кардиальных симптомов было зафиксировано сопутствующее улучшение признаков невропатического дефицита, суммированных в шкале NIS, в группе Тиоктацида 600Т по сравнению с группой плацебо. Таким образом, было показано, что лечение тиоктовой кислотой (Тиоктацид 600Т) в дозе 600 мг внутривенно в течение трех недель является эффективным и безопасным. Безопасность данного препарата была подтверждена отсутствием увеличения побочных эффектов по сравнению с группой плацебо. Несомненный практический интерес представляли данные в отношении продолжительности клинического эффекта в группе Тиоктацида 600Т. Было четко показано, что влияние препарата на показатели TSS и NIS сохранялись только в течение одного месяца. В то же время через 6 месяцев после окончания курса лечения было отмечено, что влияние тиоктовой кислоты на невропатические симптомы сохранялось, хотя было не таким эффективным по сравнению с первоначальным результатом, но по-прежнему выраженным по сравнению с группой плацебо. Однако влияние внутривенного введения тиоктовой кислоты на показатели невропатического дефицита сохранялось только в течение месяца после окончания трехнедельного курса внутривенного введения. Однако, фиксируя хорошую эффективность тиоктовой кислоты, одновременно следует особо отметить, что около 20-30 % пациентов не отвечают на пероральный препарат. Анализируя возможные причины нарушения абсорбции тиоктовой кислоты, специалисты пришли к заключению, что это может быть связано с критической биодоступностью препарата. В связи с этим компания Viatris разработала специальную технологию, которая была направлена именно на улучшение параметров биодоступности таблетированной формы препарата. Таким препаратом на сегодняшний день является Тиоктацид БВ (быстрого высвобождения), позволяющий преодолеть повышенную вариабельность абсорбции, свойственную для обычных таблетированных форм тиоктовой кислоты. Тиоктацид БВ обладает предсказуемой фармакокинетикой, обеспечивая необходимую терапевтическую концентрацию действующего вещества в тканях, и имеет более высокую биодоступность, чем таблетки тиоктовой кислоты предыдущего поколения. Основным недостатком обычных форм тиоктовой кислоты являлась высокая вариабельность времени достижения максимальной концентрации в плазме (59 %) даже у одного и того же пациента, в результате чего у отдельных больных уровень препарата в плазме и тканях может быть ниже терапевтического. Таблетированная форма Тиоктацида БВ, благодаря более быстрой и выраженной абсорбции, имеет межиндивидуальную вариабельность всего 22 %. Прием таблеток Тиоктацида БВ через 20-30 минут после еды обеспечивает надежное повышение концентрации тиоктовой кислоты в крови у всех пациентов, что не может быть гарантировано при приеме обычных пероральных форм препарата. Следует отметить, что практически все пациенты быстро и одинаково отвечали на Тиоктацид БВ, что имеет важное значение в реальной практической жизни. И наконец, относительно недавно было закончено исследование Sydney-II, которое было посвящено в первую очередь определению дозы перорального Тиоктацида БВ, которая могла бы по эффективности заменить 600 мг препарата, вводимого внутривенно. Причем при оценке эффективности пероральной формы Тиоктацида БВ изучалось его влияние и на кардиальные симптомы ДПН, и на признаки невропатического дефицита, что подтверждало бы патогенетическую обоснованность концепции применения альфа-липоевой кислоты в принципе. Исследование Sydney-II выполнялось в пяти центрах (три центра в Москве, два центра в Израиле). Первоначально изучалась эффективность трех разных доз Тиоктацида БВ – 600, 1200 и 1800 мг путем определения общего счета симптомов (TSS) и шкалы NIS, позволяющей изучать невропатический дефицит. Следует отметить, что все три дозировки Тиоктацида БВ снижали TSS в среднем на 4,7 пункта. Причем эти результаты статистически достоверно отличались от группы плацебо. К удивлению всех исследователей, наиболее эффективной пероральной дозой Тиоктацида БВ была доза 600 мг, где были получены наилучшие результаты по снижению кардиальных симптомов ДПН. Аналогичные результаты были получены и в отношении невропатического дефицита. Кроме того, была отмечена корреляция в отношении дозы Тиоктацида БВ и побочных эффектов, так как не было зафиксировано статистически достоверных отличий между дозой Тиоктацида БВ 600 мг и группой плацебо. Таким образом, Тиоктацид БВ в дозе 600 мг при пероральном применении показал такой же эффект, как и Тиоктацид 600Т, вводимый внутривенно, что было убедительно продемонстрировано в исследовании Sydney-II и, несомненно, найдет свое место в практике клинического врача, так как внутривенное введение препаратов всегда более травматично для пациентов, чем прием таблетированных форм.

Литература 1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полиневропатия: настоящее и будущее // Российский медицинский вестник. 2001. Т. 6. № 1. С. 35-40. 2. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. Лечение диабетической полиневропатии // РМЖ. 2001. Т. 9. № 7. С. 3145-317. 3. Аметов А.С., Строков И.А., Самигуллин Р.Р. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // РМЖ. 2005. Т. 13. № 6. С. 339-343. 4. Ziegler D. Thioctic acid: A critical review of its effects in patients with symptomatic diabetic polyneuropathy // Treat Endocrinol. 2004. Vol. 3. P. 173-189.

Влияние Тиоктацида на клинические проявления и течение дисциркуляторной энцефалопатии

В настоящем исследовании была предпринята попытка изучить эффективность данного препарата при дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) в аспекте его влияния на выраженность неврологических проявлений, развитие обострений в течении данного заболевания, с проведением фармакоэкономического анализа, что в литературе в достаточной степени не представлено. Целью исследования явился фармакоэкономический анализ эффективности лечения Тиоктацидом БВ больных с разными стадиями хронической церебральной сосудистой недостаточности. В задачи работы входило: изучение клинической эффективности Тиоктацида БВ у больных в сравнении с контрольной группой и выявление особенностей прогрессирования ДЭ и ее исходов у больных основной и контрольной групп. Особенностью работы было проведение сравнительной оценки экономической эффективности применения Тиоктацида по сравнению с группой контроля. Материал и методы Наблюдали 128 пациентов с ДЭ, которые составили основную группу. Этиологическими факторами заболевания были: артериальная гипертония (АГ) – у 52 (40,6%) пациентов, атеросклероз – у 36 (28,1%), сочетание атеросклероза и АГ – у 40 (31,3%). В 13,7% случаев были диагностированы нарушения ритма сердца, сочетавшиеся с тем или иным основным этиологическим фактором. Распределение пациентов по стадиям ДЭ было следующим: ДЭ I – 43, ДЭ II – 51, ДЭ III – 34. Больные основной и контрольной групп лечились амбулаторно. Пациенты исследуемых групп наблюдались в течение года. Они были осмотрены до начала лечения, затем в конце 1–го, 3–го, 6–го, 7–го и 12–го месяцев. Исследование проводилось открыто. При наборе пациентов использовали метод рандомизации. Пациенты как основной, так и контрольной групп получали базовую терапию, которая была максимально унифицирована и включала прием ацетилсалициловой кислоты (100 мг/сут.), дипиридамола (150 мг/сут.), глицина (900 мг/сут.) и эналаприла. Последний назначался в индивидуальной дозе в зависимости от стадии АГ и исходного артериального давления. Коррекция последнего достигала уровня 120/70 – 140/80 мм рт.ст. в зависимости от длительности течения АГ, степени выраженности перфузионных нарушений головного мозга и исходного уровня артериального давления – в начале исследования. При недостаточном эффекте эналаприла в плане снижения артериального давления его комбинировали с индапамидом (2,5 мг/сут.). Изменения стоимости стандарта лечения учитывали в каждом конкретном случае. Тиоктацид БВ назначался перорально в суточной дозе 600 мг 2 раза/сут. в течение 7 дней с переходом на 600 мг 1 раз/cут. в течение 23 дней за 30 мин до еды. В течение года больные получали два курса лечения Тиоктацидом БВ – на 1–й и 6–й месяцы. В группу контроля вошли 118 пациентов с ДЭ, получавшие «базовую» терапию. Основная и контрольная группы были сопоставимы по полу, возрасту, этиологии и тяжести течения болезни. При изучении неврологического статуса применялись следующие шкалы: MFI–20, MCA:FMA (Motor Clab Assessment: Functional Movement Activities), шкала Тиннетти, шкала тревоги Спилбергера, шкала Гамильтона (HAM–D), скрининг–оценка психического состояния по шкале MMSE, опросник «Восстановление локуса контроля», модифицированная шкала Рэнкин для оценки функциональных последствий инсульта. Ввиду разномасштабности и разнонаправленности использованных шкал для удобства изложения и восприятия материала мы сочли удобным описывать динамику балльной оценки упомянутых шкал в относительных процентах, говоря о проценте улучшения/ухудшения соответствующего показателя по отношению к его исходному значению. Помимо перечисленных подходов, при обследовании больных использовали традиционные лабораторные и инструментальные методы, в том числе и нейровизуализационные (КТ, МРТ). Результаты В таблице 1 представлена балльная оценка по исследуемым шкалам у пациентов основной и контрольной групп к концу наблюдения (12–й месяц). У пациентов с ДЭ I стадии при лечении Тиоктацидом БВ оказывало статистически достоверное влияние на регресс астенического синдрома (ДИ 90%), вестибулярной атаксии (ДИ 90%) и аксиальных рефлексов (ДИ 95%). У больных с ДЭ II, получавших Тиоктацид, отмечено увеличение эффективности его влияния на показатели шкалы «движение», атаксии (ДИ 90%) и псевдобульбарного синдрома. Статистически достоверно улучшалась балльная оценка по шкалам тревоги, депрессии и скрининговой оценки когнитивных функций (MMSE) (ДИ 90%). У больных с ДЭ III соответствующее влияние сохранялось в отношении всех шкал. Препарат также положительно влиял на показатели шкалы «движение», атаксии (лобной и мозжечковой) и псевдобульбарного синдрома, которое сохранялось до 12–го месяца наблюдения. При лечении больных с ДЭ III помимо этих воздействий Тиоктацид БВ статистически достоверно положительно влиял на динамику балльной оценки амиостатического синдрома (ДИ 95%). В процессе исследования у больных основной и контрольной групп оценивали риск прогрессирования ДЭ, возникновения ТИА и инсультов. Учитывалось число больных со стабильным и прогрессирующим течением ДЭ. В отношении рисков развития обострений в течении ДЭ – ТИА и инсультов лечение Тиоктацидом БВ оказалось весьма эффективно (табл. 2). При лечении Тиоктацидом БВ отмечено его статистически значимое влияние на прогрессирование заболевания при всех стадиях ДЭ. При этом Тиоктацид БВ оказывал достоверное влияние и на риск развития инсульта и ТИА. Тиоктацид зарекомендовал себя как безопасный препарат при лечении больных с ДЭ. В исследуемой группе (128 человек) у больных, получавших Тиоктацид БВ, побочные эффекты зафиксированы у 9 пациентов (7,03%), которые были представлены в виде желудочно–кишечных расстройств (тошнота, горечь и сухость во рту), при этом у 3 пациентов отмечались тяжесть и боль в правом подреберье. Данные эффекты возникали при приеме препарата в дозе 1200 мг/сут. По степени выраженности побочные эффекты были незначительны. У 6 больных возникшие побочные эффекты не потребовали отмены препарата, а при переходе на прием 600 мг/сут. регрессировали. Одного больной прекратил прием препарата и выбыл из исследования в конце проведения второго курса лечения. Все 128 человек, вошедшие в исследуемую группу, оценили результаты лечения как «положительные»: 27 больных как «отличные», 18 как «хорошие» и 4 пациента как «удовлетворительную». Фармакоэкономический анализ В проведенных фармакоэкономических расчетах учитывались прямые медицинские и немедицинские затраты: на амбулаторное и стационарное лечение – консультации специалистов, обследование, стоимость койко–дня, стоимость проводимого лечения, – а также прямые немедицинские затраты. Межбольничные различия в тарифах лечения не учитывались. При подборе ценовых параметров использованы следующие источники: информационный бюллетень «Медицина (медицинские препараты, оборудования, , «Фармацевтический бюллетень», «Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с Московской городской программой обязательного медицинского страхования» [1]. Стоимость медикаментозного и немедикаментозного лечения взята единым временным срезом на декабрь 2009 г. и переведена в американские доллары по курсу 1 у.е.= 29,0 руб. Рассчитана стоимость каждой единицы лекарственного средства (таблетка, капсула, флакон, ампула и т.д.) для определения расходов препаратов в условиях стационара и при проведении амбулаторного лечения (таблица приложения). Затем стоимость каждой лекарственной единицы умножалась на количество используемых лекарственных единиц, далее стоимость всех лекарственных средств складывалась и делилась на количество больных. Определение стоимости лечения у пациентов с разными стадиями ДЭ, входящих в контрольную группу (без учета лечения расходов на лечение сопутствующей соматической патологии): на 1 больного (законченный случай) считали затраты на проведение базовой терапии, на лечение возникших при назначении «базовой терапии» побочных эффектов, на лечение ТИА, церебрально–сосудистых кризов и инсультов за все время наблюдения, а также прямые немедицинские затраты. Так для пациентов с ДЭ I стадии общая стоимость консультаций на одного больного в год составила 13,6$. Общая стоимость обследований на одного больного год составила 41,1$. Определение стоимости «базовой терапии» у больных контрольной группы с разными стадиями ДЭ показало, что средние затраты на проведение «базовой терапии» составили: 20145,75/118 = 170,7$. В основном курс лечения препаратами, входящими в «базовую терапию», на всем протяжении наблюдения переносился больными хорошо. Побочные реакции во время курса лечения препаратами, входящими в «базовую терапию», возникли у 2 пациентов (1,7%). Побочные эффекты включали в себя возникновение кашля (1 пациент), возникновение гипотонии в начале лечения (1 пациент). Ни в одном случае курс «базовой терапии» не был отменен из–за непереносимости лечения, и больные не были исключены из исследования. При анализе результатов лечения пациентов контрольной группы выяснено, что процент больных, перенесших инсульт в течение года наблюдения, составил 11,9% (14 больных) и перенесших ТИА – 11,9% (14 больных) (табл. 2). Средняя стоимость лечения больных с ТИА равнялась 476,71$, а стоимость лечения пациента с инсультом – 667,0$. Средняя стоимость прямых немедицинских затрат на 1 пациента в год составила: у больных с ТИА – 10,57$, у больных с инсультом – 226,9$. Итого: средняя стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение одного пациента в год с ТИА составила – 487,3, а с инсультом – 893,9$. В таблице 3 представлены стоимость лечения (прямые медицинские и немедицинские затраты) ДЭ у пациентов контрольной группы. Итак, общая стоимость ДЭ разных стадий, включая стоимость консультаций, обследований, базовой терапии, а также стоимость лечения ТИА, инсультов, возникающих в течении заболевания, включая и стоимость прямых немедицинских затрат, составили: ДЭ I – 293,6$; ДЭ II – 380,6$; ДЭ III – 422,8$. После подсчета стоимости лечения у больных с разными стадиями контрольной группы мы можем подсчитать увеличение расходов на лечение больных за счет прогрессирования заболевания, поскольку больные, прогрессируя по стадиям ДЭ требуют больших денежных вложений в проводимое лечение (табл. 4). Итак, общая стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение пациентов с различными стадиями ДЭ контрольной группы с учетом прогрессирования болезни составила: ДЭ I – 293,6 + 167,3 = 460,9$; ДЭ II – 380,6 + 224,5 = 605,1$; ДЭ III – 422,8 + 270,6 = 693,4$. При проведении стоимостно–эффективного анализа лечения пациентов основной группы, необходимо подсчитать стоимость затрат на проведение самой нейропротективной терапии Тиоктацидом, что приведено в таблице 5. Стоимость обследования, консультаций, «базовой терапии» и стоимость лечения Тиоктацидом БВ больных с разными стадиями ДЭ по выбранной схеме в течение 30 дней (2 курса лечения в год) составила 170,7$. Зная число возникших ТИА и инсультов в течение года наблюдения, их стоимость, а также стоимость прямых немедицинских затрат, мы можем рассчитать общую стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение одного пациента в год с различными стадиями ДЭ при лечении Тиоктацидом БВ. Общая стоимость обследований, консультаций, «базовой терапии», стоимость самой терапии солкомерилом, а также с учетом стоимости ТИА и инсультов, возникших за год наблюдения, представлена в таблице 6. Суммируя стоимость консультаций, обследований, базовой терапии и самого Тиоктацида БВ, а также стоимость ЦСК/ТИА и инсультов, возникших за время наблюдения (включая немедицинские затраты) у больных с разными стадиями ДЭ, мы получили стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение одного пациента в год, которые составили: ДЭ I – 362,7$; ДЭ II – 370,9$; ДЭ III – 394,4$. В таблице 7 приведены цифры с учетом стоимости прогрессирования заболевания. Таким образом, можно констатировать, что лечение Тиоктацидом БВ у больных с ДЭ приводит к значительному клиническому улучшению, снижает риск возникновения инсультов в течении заболевания и уменьшает процент прогрессирования заболевания у больных с ДЭ I и II стадий. Препарат имеет незначительный процент возникновения побочных эффектов, хорошо переносится больными, в том числе и пациентами старших возрастных групп. Терапия Тиоктацидом БВ предпочтительна с экономической точки зрения по сравнению со стоимостью лечения пациентов контрольной группы, получавших гипотензивную и антитромботическую терапию, что связано с его высокой эффективностью влияния на риск возникновения ТИА и инсультов и прогрессирование ДЭ, приводящей с значительному уменьшению затрат на лечение пациентов этих групп.

Литература 1. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С. и др. Клинико–экономический анализ. М. «Ньюдиамед»: 2004; 403 с. 2. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга М Медицина 2001, С. 248. 3. Сивоус Г.И. Антиоксидантная терапия диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков с использованием
α–липоевой кислоты // Фрматека.2004. №9/10. С.55–59. 4. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (клиника, диагностика и лечение). Дисс дмн. М. 2004. 5. Goldstein L.B., Adams R., Becker K. et al. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. // Stroke 2001; 32: 280–299. 6. Sands M.L., Shetterly S.M., Frankin G.M., et al. Incidence of distal symmetric (sensory) neuropathy in NIDDM/ The Sun Luis Vallery Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20(3): p/322–29 7. Pepine C., Celermajer D., Drexler H. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. University of Florida 1998; p.42. 8. Plum F. Neuroprotection in acute ischemic stroke. // JAMA, 2001, 285, 1–4.