Введение
Внедрение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в практику лечения ревматоидного артрита (РА) позволило значительно улучшить результаты у пациентов, не отвечавших на традиционную базисную терапию. Однако применение этих лекарственных средств связано со значительным возрастанием расходов на лечение. К настоящему времени сроки действия патентов на большинство ГИБП, используемых в ревматологии, истекли, что позволяет воспроизводить эти важные лекарственные средства. Появление воспроизведенных препаратов на рынке, как показывает опыт, приводит к значительному снижению расходов на лечение [1].
Однако воспроизведение ГИБП имеет ряд существенных особенностей. Воспроизведенный низкомолекулярный препарат (дженерик) точно повторяет химическую структуру оригинала. Для белковых молекул, каковыми являются ГИБП, совпадение аминокислотной последовательности не гарантирует сходство трехмерной структуры белка, определяющей его фармакологические свойства. Поэтому при воспроизведении ГИБП от биосимиляра требуется не только доказательство сходства ключевых химических и физико-химических характеристик, но и подтверждение терапевтической эквивалентности. Для этого (в отличие от дженериков) предполагаемые биосимиляры изучаются в значительных по объему рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) III фазы [1].
Первый биосимиляр для лечения РА (инфликсимаб) был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) в 2013 г. [2]. С этого момента число биоаналогов ГИБП стало быстро возрастать, и в настоящее время они играют значительную роль в лечении ревматических заболеваний.
Препарат ритуксимаб, представляющий собой химерное моноклональное антитело к поверхностной молекуле CD20 B-лимфоцитов, был зарегистрирован EMA для лечения РА в 2006 г. В 2022 г. в Российской Федерации для лечения РА и АНЦА-ассоциированного системного васкулита был зарегистрирован первый российский биоаналог препарата Ацеллбия®. Полный цикл разработки препарата, а также его производство осуществляются на территории Российской Федерации компанией BIOCAD. Масштабное 48-недельное исследование III фазы BIORA не выявило различий в клинической эффективности и безопасности биоаналога Ацеллбия® и препарата-оригинатора Мабтера®, выявило отсутствие влияния переключения с одного препарата на другой на параметры эффективности, безопасности и иммуногенности [3]. Тем не менее с учетом биологической природы препаратов наличие таких различий возможно. Поэтому накопление сравнительных данных, особенно в условиях реальной практики, представляет большой интерес.
Цель
исследования: оценить эффективность и безопасность переключения с препарата Мабтера®(оригинальный препарат ритуксимаба) на его биоаналог (Ацеллбия®) у пациентов с РА в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Произведен анализ данных из Московского единого регистра артритов (МЕРА). В регистре наблюдаются пациенты, получающие ГИБП или таргетные синтетические противовоспалительные препараты в счет бюджетных средств, проживающие в г. Москве и давшие информированное согласие на участие в исследовании.
Для анализа отобраны следующие пациенты:
соответствующие критериям РА Американской ревматологической ассоциации (American Rheumatism Association, ARA) 1987 г. или Американского колледжа ревматологии / Европейской лиги против ревматизма (American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism, ACR/EULAR) 2010 г.;
получившие хотя бы один курс лечения оригинальным препаратом ритуксимаба и впоследствии переключенные на лечение биоаналогом;
совершившие хотя бы один визит на фоне лечения оригинальным препаратом ритуксимаба не менее чем через 6 мес. после его начала;
совершившие хотя бы один визит на фоне лечения биоаналогом не менее чем через 6 мес. после его начала.
Ритуксимаб вводился в виде одной или двух (с интервалом в 2 нед.) инфузий с разовой дозой 500–1000 мг и внутривенной премедикацией метилпреднизолоном (100–250 мг).
Оценка эффективности препаратов осуществлялась по данным последнего завершенного визита на фоне лечения соответствующим препаратом. На каждом визите пациенты с помощью анкеты опрашивались обо всех клинически значимых событиях, произошедших с момента предшествовавшего визита. Данные о нежелательных явлениях (НЯ) анализировались за весь период применения соответствующего препарата. Из анализа исключены сообщения об острых респираторных заболеваниях.
В ходе визитов всем больным проводилось стандартное обследование, включавшее в том числе определение числа припухших суставов и числа болезненных суставов (ЧБС), исследование скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка. Эффективность лечения оценивалась по композитному индексу DAS28 и показателям опросников HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire disability index), RAPID-3 (Routine Assessment of Patient Index Data 3).
Пациенты с пропущенными данными исключались из анализа. Для обработки данных была использована программа IBM SPSS Statistic 22 (2013). Для оценки значимости различий в количественных показателях до и после переключения использовался Т-критерий для связанных выборок. Оценка значимости динамики качественных показателей проведена с помощью точного критерия Фишера. Значимость изменения дозы препарата оценивалась с помощью метода непараметрической корреляции Пирсона.
Ацеллбия® (Acellbia®)
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто > 10%, часто > 1% — < 10%, нечасто > 0.1%- < 1%.
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто
— бактериальные и вирусные инфекции;
часто —
инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто
— лейкопения, нейтропения;
часто —
тромбоцитопения, анемия;
нечасто
— лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто —
ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке;
нечасто
— гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы:
очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто —
головная боль, лихорадка, озноб, астения;
часто —
боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость;
нечасто —
боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто —
тошнота;
часто —
рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто —
понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*;
нечасто —
левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто —
головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация;
нечасто —
извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто —
нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани»: часто
— миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкоэюных тканей: очень часто —
зуд, сыпь;
часто —
крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто
— нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
: часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто —
снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).
* — частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией
(R—CHOP,R—CVP,R—FC)при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто —
бронхит;
часто —
острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто —
нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения;
часто —
панцитопения, гранулоцитопения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто —
алопеция;
часто —
кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто —
утомляемость, озноб. * — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/ химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
**длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R—CVPпри неходжкинской лимфоме;R—CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкииской лимфоме;R—FCпри хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.
Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R—CVPпри неходжкинской лнмфоме;R—CHOPпри диффузной В-крупиоклеточной неходжкинской лнмфоме;R—FCпри хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R- СНОР составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%
Со стороны системы крови
Монотерапия питуксимабом (в течении 4 недель)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) -у 1,1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R—CVPпри иеходжкинской лимфоме;R—CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;R—FCпри хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения:
у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CHOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропення характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести):
значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у <1%, ишемия миокарда у <1%).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R—CVPпри неходжкипской лимфоме;R—CHOPпри диффузной В-крупноклеточной пеходжкинской лимфоме;R—FCпри хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам:
R—CVPпри неходжкинской лимфоме;R—CHOPпри диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;R—FCпри хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация
IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Пожилой возраст
(>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и
нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст
(от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка
(диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия
: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию;
очень редко
— васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания:
дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы:
обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко
— тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко —
невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (Р11Е8)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко
— сывороточная болезнь.
Инфекции:
реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (PML), вирусом гепатита С.
При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ- положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко —
нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Результаты
В исследование было включено 46 амбулаторных пациентов, которым в начале лечения назначался оригинальный препарат ритуксимаба, а затем пациенты были переключены на биоаналог. Средняя длительность терапии на оригинальном препарате ритуксимаба до переключения составила 36,8±26,8 мес. Средний период наблюдения пациентов на терапии биоаналогом — 12,2±6,18 мес. Объем наблюдения на лечении оригинальным препаратом ритуксимаба и биоаналогом составил 141 и 46 пациенто-лет соответственно (общий объем — 187 пациенто-лет). У 20 пациентов (43,5%) ранее отмечалась неэффективность или непереносимость других ГИБП.
Доля пациентов, получавших сопутствующую терапию глюкокортикоидами, составила 19,6% (9 пациентов), 43,5% (20 пациентов) получали метотрексат в различных дозировках. Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1. Доза ритуксимаба в процессе лечения изменялась: она снижалась в случае устойчивого достижения низкой активности заболевания или ремиссии и могла увеличиваться в случае повышения уровня активности заболевания выше целевого в процессе лечения. В таблице 1 приведены дозы ритуксимаба на момент последнего завершенного визита, на котором оценивалась клиническая эффективность лечения. Выявлено статистически значимое снижение дозы ритуксимаба после переключения (p=0,002).
При оценке динамики показателей DAS28, HAQ-DI и RAPID3 установлено, что переключение с оригинального препарата ритуксимаба на биоаналог не сопровождалось снижением эффективности лечения (табл. 2). Более того, численно средние значения указанных индексов активности и функциональной способности были несколько меньше на фоне продолжающейся терапии биоаналогом. Однако достоверных различий зарегистрировано не было. Отмечено статистически значимое увеличение числа пациентов с низкой активностью заболевания (DAS28 <3,2) и ремиссией (DAS28 <2,6). Доля лиц с низкой активностью болезни после переключения возросла с 39,1% до 52,2%, а процент больных в ремиссии — с 17,4% до 23,9% (см. табл. 2). Увеличение частоты положительного ответа на проводимое лечение, очевидно, связано с длительностью использования ритуксимаба в целом, а не с переключением с одного препарата на другой.
Ни у одного пациента биоаналог не был отменен по причине недостаточной эффективности.
Краткое описание наблюдавшихся НЯ приведено в таблице 3. В период применения оригинального препарата ритуксимаба у анализируемых пациентов было зарегистрировано 13 НЯ (встречаемость — 9,22 на 100 пациенто-лет) у 5 пациентов (10,9%), из которых 2 были расценены как серьезные. За время лечения биоаналогом было отмечено 5 НЯ (10,9 на 100 пациенто-лет) у 4 пациентов (8,7%), ни одно из них не было расценено как серьезное. Не было зарегистрировано значимых инфузионных реакций, НЯ, потребовавших прекращения лечения, и летальных исходов.
Ацеллбия
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто >10%, часто >1% — 0.1% —
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринит, бропхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Нарушения психики: нечасто — нервозность, депрессия.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG).
* — частота указана только для побочных реакций 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость, озноб.
* — частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
** — длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC у ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, СHОР или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по cледующим схемам: K-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лнмфоме: R-FC при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных.
Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрация иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (вес, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55.4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CНОР составила 45,5%. Частота грибковых инфекции 2-4 степени тяжести в группе R-CНOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP, чем в группе CHOP и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%.
Со стороны системы крови
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) — у 1,1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3 и 4 степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой и составила
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения: у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% у пациентов, получавших R-CНOP, и 23% у пациентов, получавших R-FC. Частота тяжелой нейтропении составила 24% в группе R-CVP, 97% в группе R-CHOP и 30% в группе R-FC при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме R-FC в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было. В группе R-FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 7% пациентов. В группе R-FC при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Moнoтерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная повышение и понижение артериального давления. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб, и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия у 1%, инфаркт миокарда у 1%, левожелудочковая недостаточность у
Ритуксимаб и комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-СНОР при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CНOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе CHOP, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболии отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 недель)
Пожилой возраст (>65 лет): частота и степень тяжести всех нежелательный реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше): при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см): повышена частота нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести.
Повторная терапия: частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков: редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышение артериального давления, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: редко — сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC(PML), вирусом гепатита С.
При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных но безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузий, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.
Обсуждение
В настоящем исследовании на основании анализа данных из регистра пациентов с РА было продемонстрировано сохранение клинического эффекта после переключения больных с терапии оригинальным препаратом ритуксимаба на биоаналог. Показатели активности заболевания и функциональной способности по крайней мере не ухудшились после переключения.
Более того, возросли доли пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии по критерию DAS28. Такая динамика не может рассматриваться как превосходство биоаналога над оригинальным препаратом ритуксимаба. Следует иметь в виду, что во всех случаях биоаналог применялся после оригинального препарата. В различных когортах отмечались снижение активности заболевания и возрастание доли пациентов, достигающих целевой активности по мере наблюдения [3]. Такие изменения наблюдались ранее и по регистру МЕРА в целом [4].
Для оценки безопасности препарата исследования реальной практики являются наиболее ценным источником. С одной стороны, они, как правило, более длительные и вследствие этого могут иметь больший объем наблюдения и могут обнаруживать осложнения, частота которых возрастает при длительном лечении. Так, в нашем исследовании общий объем наблюдения — 187 пациенто-лет (в РКИ III фазы BIORA он составил около 148 пациенто-лет) [5]. С другой стороны, в РКИ, как правило, действуют строгие критерии отбора, исключающие пациентов с повышенным риском НЯ. Поэтому профиль безопасности в реальной практике может несколько отличаться от такового в РКИ. Проведенный анализ безопасности не выявил существенных различий между препаратами исследования. Общая встречаемость НЯ практически была сопоставима.
Ацеллбия, 10 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 50 мл, 1 шт.
Для оценки частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥10%); часто (≥1% — <10%); нечасто (≥0,1% — <1%).
Ритуксимаб при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной — монотерапия/поддерживающая терапия.
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 мес после монотерапии и до 1 мес после поддерживающей терапии ритуксимабом.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
очень часто — бактериальные и вирусные инфекции; часто — инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — лейкопения, нейтропения; часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто — ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто — гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма.
Со стороны иммунной системы:
очень часто — ангионевротический отек; часто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания:
часто — гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто — головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто — боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость; нечасто — боли в месте инъекции.
Со стороны ЖКТ:
очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто — увеличение живота.
Со стороны ССС:
часто — понижение АД, повышение АД, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, кардиальная патология*; нечасто — левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны нервной системы:
часто — головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение, вазодилатация; нечасто — извращение вкуса.
Нарушения психики:
нечасто — нервозность, депрессия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
часто — миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — зуд, сыпь; часто — крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органа зрения:
часто — нарушения слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
часто — боль и шум в ушах.
Лабораторные и инструментальные данные:
очень часто — снижение уровня
IgG
.
* Частота указана только для побочных реакций ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI-СТС
).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (R-CHOP
,
R-CVP
,
R-FC
) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
очень часто — бронхит; часто — острый бронхит, синусит, гепатит В* (обострение и первичная инфекция).
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто — нейтропения**, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто — панцитопения, гранулоцитопения.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто — алопеция; часто — кожные заболевания.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто — утомляемость, озноб.
* Частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC
.
** Длительная и/или отсроченная нейтропения наблюдалась после завершения терапии по схеме R-FC
ранее нелеченых пациентов или у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии ритуксимабом с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, бактериемия, полиорганная недостаточность, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с химиотерапией по схемам MCP
,
CHVP-IFN
не отличается от такового при комбинации препарата с
CVP
,
CHOP
или
FC
в соответствующих популяциях
Инфузионные реакции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто — при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, слабость, одышку, тошноту, сыпь, приливы, снижение АД, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP
— при неходжкинской лимфоме;
R-CHOP
— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R-FC
— при хроническом лимфолейкозе
Инфузионные реакции 3-й и 4-й степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом и к 8-му циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%. Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии ритуксимабом) включали: диспепсию, сыпь, повышение АД, тахикардию, признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях — инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению.
Инфекции
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции без уточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в т.ч. инфекций 3 — 4-й степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML)
с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP
— при неходжкинской лимфоме;
R-CHOP
— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R-FC
— при хроническом лимфолейкозе
При терапии ритуксимабом по схеме R-CVP
не наблюдалось увеличение частоты инфекций или инвазий.
Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP
). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме
R-CVP
; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2–4-й степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе
R-СНОР
составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2–4-й степени тяжести в группе
R-CHOP
составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2–4-й степени тяжести в группе
R-СНОР
была выше, чем в группе
СНОР
, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2–4-й степени тяжести была выше в группе
R-СНОР
, чем в группе
СНОР
и составила 4,5%.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (обострение и первичная инфекция) 3–4-й степени тяжести в группе R-FC
составила 2%.
Со стороны системы крови
Монотерапия ритуксимабом (в течении 4 нед)
Тяжелая тромбоцитопения (3-й и 4-й степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения — у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3-й и 4-й степень тяжести) — у 1,1% больных.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, а нейтропения (3-й и 4-й степени тяжести) — у 10% пациентов, получавших ритуксимаб. Частота возникновения тромбоцитопении (3–4-й степени тяжести) была низкой и составила <1%.
Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии ритуксимабом потребовалось 12 мес и более для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP
— при неходжкинской лимфоме;
R-CHOP
— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R-FC
— при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения и лейкопения:
у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, лейкопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота тяжелой лейкопении составила 88% — у пациентов, получавших
R-CHOP
, и 23% — у пациентов, получавших
R-FC
. Частота тяжелой нейтропении составила 24% — в группе
R-CVP
, 97% — в группе
R-CHOP
и 30% — в группе
R-FC
при ранее нелеченном хроническом лимфолейкозе. Более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб и химиотерапию, не была ассоциирована с повышением частоты инфекций и инвазий по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом после проведения терапии по схеме
R-FC
в отдельных случаях нейтропения характеризовалась длительным течением и более поздними сроками манифестации.
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3-й и 4-й степени тяжести):
значимой разницы в частоте анемии 3-й и 4-й степени тяжести в группах не было. В группе
R-FC
при первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 4% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести — у 7% пациентов. В группе
R-FC
при рецидивирующем или хроническом лимфолейкозе анемия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 12% пациентов, тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести — у 11% пациентов.
Со стороны ССС
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Побочные эффекты со стороны ССС отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются повышение и понижение АД. В единичных случаях наблюдалось нарушение сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести (включая, желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была сходной у больных, получавших ритуксимаб и не получавших его. Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших препарат (мерцательная аритмия — у 1%, инфаркт миокарда — у 1%, левожелудочковая недостаточность — у <1%, ишемия миокарда — у <1%).
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP
— при неходжкинской лимфоме;
R-CHOP
— при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R-FC
— при хроническом лимфолейкозе
Частота нарушений сердечного ритма 3-й и 4-й степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР
была выше и составила 6,9%. Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной системы и ССС. Группы
R-СНОР
и
СНОР
не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC
), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе
R-FC
).
Нервная система
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP
при неходжкинской лимфоме;
R-CHOP
при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме;
R-FC
при хроническом лимфолейкозе
У больных (2%) из группы R-CHOP
с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии, в отличие от пациентов в группе
CHOP
, у которых нарушения мозгового кровообращения развились в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
Общая частота неврологических нарушений 3-й и 4-й степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC
), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе
R-FC
).
Концентрация IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии концентрация IgG
была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня
IgG
последовательно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня
IgG
не изменилась в группе, получавшей ритуксимаб. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень
IgG
оставался ниже нижней границы. В группе без терапии ритуксимабом через 2 года уровень
IgG
остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия ритуксимабом (в течение 4 нед)
Пожилой возраст (≥65 лет):
частота и степень тяжести всех нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
Пожилой возраст (от 65 лет и старше):
при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см):
повышена частота нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести.
Повторная терапия:
частота и степень тяжести нежелательных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Сведения о пострегистрационном применении ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Со стороны ССС:
тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко — васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны органов дыхания:
дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; помимо нежелательных явлений со стороны легких, обусловленных инфузионными реакциями, наблюдалась интерстициальная болезнь легких, в ряде случаев с фатальным исходом.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы:
обратимая острая тромбоцитопения, ассоциированная с инфузионными реакциями.
Со стороны кожи и ее придатков:
редко — тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Со стороны нервной системы:
редко — невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения ритуксимабом. У больных, получивших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (
PRES
)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (
PRLS
). Симптоматика включала нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением АД.
Подтвердить диагноз PRES/PRLS
можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях больные имели факторы риска развития
PRES/PRLS
, такие как основное заболевание, гипертония, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения:
редко — сывороточная болезнь.
Инфекции:
реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации ритуксимаба и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых сопровождались летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом,
Varicella zoster
,
Herpes simplex
, полиомавирусом
JC
(
PML
), вирусом гепатита С.
Со стороны ЖКТ:
перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации ритуксимаба с химиотерапией при неходжкинской лимфоме.
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
редко — нейтропения, возникавшая через 4 нед после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня
IgM
у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 мес.
