Инструкция по применению БЕТАФЕРОН (BETAFERON)
Больных необходимо информировать о том, что побочным эффектом препарата могут быть депрессия и суицидальные мысли, при появлении которых следует немедленно обратиться к врачу. В редких случаях эти состояния могут привести к попыткам самоубийства. При наличии депрессии и суицидальных мыслей следует немедленно прекратить терапию.
У пациентов с указаниями в анамнезе на депрессивные реакции или судороги, а также у пациентов, получающих противоэпилептические средства, препарат следует применять с осторожностью.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, в частности у больных с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, у больных кардиомиопатиями.
До назначения Бетаферона и на фоне его применения следует регулярно проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, а также определять активность ACT, AЛT и ГГТ. В случае повышения активности трансаминаз сыворотки следует проводить тщательное наблюдение и обследование больного. Препарат необходимо отменить при значительном повышении активности печеночных ферментов или появлении симптомов гепатита. При отсутствии клинических признаков повреждения печени после нормализации уровня печеночных ферментов можно попытаться возобновить терапию под тщательным контролем функции печени.
Сведений о применении препарата у больных с нарушениями функции почек или печени нет.
В клинических исследованиях у 41% больных ремиттирующим рассеянным склерозом отмечалось появление сывороточных антител, нейтрализующих интерферон бета-1b (два последовательных титра >20). В исследовании у больных вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом появление нейтрализующих антител выявлено в 28% случаев. Влияние образования антител на клиническую эффективность препарата в настоящее время изучается. Имеющиеся результаты противоречивы и не позволяют сделать однозначный вывод. Признаков отрицательного влияния нейтрализующих антител на течение болезни при вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе не обнаружено.
In vitro было показано, что нейтрализующие антитела против рекомбинантного интерферона бета-1b взаимодействуют также с природным интерфероном бета, хотя и в меньшей степени. In vivo этот эффект не изучался, а клиническое его значение неизвестно.
Сведения о больных, завершивших терапию препаратом, несмотря на появление нейтрализующих антител, немногочисленны и неубедительны.
Описаны случаи некроза в месте инъекции препарата у ряда пациентов. При появлении множественных очагов некроза лечение препаратом следует прекратить до их полного заживления, которое может продолжаться до 6 мес. При наличии одного очага и отсутствии обширного некроза лечение препаратом может быть продолжено.
Для уменьшения риска развития некроза в месте инъекции пациентам следует рекомендовать соблюдать правила асептики при выполнении инъекций; постоянно менять места инъекции. Врачу следует периодически контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.
Необходимо соблюдать осторожность при лечении препаратом пациентов с нарушением костномозгового кроветворения (в т.ч. с анемией или тромбоцитопенией).
Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Это влияние не изучалось. Побочные эффекты, наблюдаемые со стороны ЦНС на фоне применения препарата, у предрасположенных пациентов могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Бетаферон® (Betaferon®)
Иммунные нарушения
Применение цитокинов у больных с моноклональной гаммапатией иногда сопровождалось системным повышением проницаемости капилляров с развитием шока и летальным исходом.
Желудочно-кишечные нарушения
В редких случаях на фоне применения препарата Бетаферон наблюдалось развитие панкреатита, в большинстве случаев связанное с наличием гипертриглицеридемии.
Заболевания нервной системы
Следует проявлять осторожность при назначении препарата Бетаферон больным с депрессивными расстройствами в настоящее время или в анамнезе, в особенности пациентам с суицидальными мыслями в анамнезе. Депрессии и суицидальные мысли чаще встречаются у пациентов с рассеянным склерозом, чем в общей популяции, и связаны с применением интерферона.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения депрессии и суицидальных мыслей они должны сообщать об этом лечащему врачу немедленно. Пациенты, проявляющие депрессию должны находиться под тщательным наблюдением, а терапию препаратом Бетаферон следует соответствующим образом корректировать. Необходимость продолжения лечения препаратом Бетаферон должна быть пересмотрена. Препарат Бетаферон необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе и у пациентов, принимающих противосудорожные препараты, в особенности, если контролировать эпилепсию данными препаратами не удается (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).
Данный препарат содержит человеческий альбумин, и по этой причине существует весьма незначительный риск передачи вирусных заболеваний. Нельзя исключить риск передачи болезни Крейтцфельдта-Якоба.
Изменения лабораторных показателей
Пациентам с дисфункцией щитовидной железы рекомендуется проверять функцию щитовидной железы регулярно, а в остальных случаях — по клиническим показаниям.
Кроме стандартных лабораторных анализов, назначаемых при ведении пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии препаратом Бетаферон, а также регулярно во время проведения лечения рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы, числа тромбоцитов и биохимического анализа крови, а также проверять функцию печени (например, активность аспартатаминотрансферазы (ACT), аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и гамма- глутамилтрансферазы (у-ГТ)).
При ведении пациентов с анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией (по отдельности или в комбинации) может потребоваться более тщательный мониторинг развернутого анализа крови, включая определение количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулы. Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет повышения температуры или развития инфекции. Имеются сообщения о случаях тромбоцитопении с выраженным снижением числа тромбоцитов.
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей
Клинические исследования показали, что терапия препаратом Бетаферон часто может приводить к бессимптомному повышению активности печеночных трансаминаз, которое в большинстве случаев выражено незначительно и носит преходящий характер.
Имеются редкие сообщения о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность при применении интерферонов бета. Наиболее тяжелые случаи отмечались у пациентов, подвергшихся воздействию гепатотоксичных лекарственных препаратов или веществ, а также при некоторых сопутствующих заболеваниях (например, злокачественные новообразования с метастазированием, тяжелые инфекции и сепсис, злоупотребление алкоголем).
При лечении препаратом Бетаферон необходимо осуществлять мониторинг функции печени (включая оценку клинической картины). Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови требует тщательного наблюдения и обследования. При значительном повышении активности трансаминаз в плазме крови или появлении признаков поражения печени (например, желтухи) следует отменить препарат. При отсутствии клинических признаков поражения печени или после нормализации активности «печеночных» ферментов возможно возобновление терапии препаратом Бетаферон с наблюдением за функцией печени.
Нарушения функции почек и мочевыводящих путей
Препарат Бетаферон необходимо применять с осторожностью у больных с тяжелой почечной недостаточностью под тщательным наблюдением.
Нефротический синдром
Имеются сообщения о случаях возникновения нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), болезнь минимальных изменений (БМИ), мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) и мембранозную нефропатию (МН), при лечении препаратами, содержащими интерферон бета. Возникновение заболевания отмечалось как в различные периоды во время лечения, так и через несколько лет после начала терапии интерфероном бета. Рекомендуется регулярно проверять появление ранних симптомов, таких как отечность, протеинурия и нарушение функции почек, особенно у пациентов, имеющих высокий риск развития заболевания почек. Лечение нефротического синдрома следует назначать на раннем этапе, а необходимость продолжения лечения препаратом Бетаферон должна быть пересмотрена.
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Препарат Бетаферон необходимо применять с осторожностью у больных с заболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца, в частности, с клинически выраженной хронической сердечной недостаточностью с отчетливой симптоматикой застоя жидкости, ишемической болезнью сердца или аритмией, должны находиться под контролем врача для своевременного выявления возможного ухудшения состояния, особенно в начале лечения.
Хотя доказательства прямого кардиотоксического действия препарата Бетаферон отсутствуют, гриппоподобные симптомы, обычно возникающие при введении интерферонов бета, могут быть провоцирующим фактором у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца.
В период пострегистрационного применения очень редко сообщалось об ухудшении кардиального статуса у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца, связанном с началом применения препарата Бетаферон. Поступали редкие сообщения о случаях развития кардиомиопатии. Если предполагается, что развитие кардиомиопатии связано с применением препарата, то лечение препаратом Бетаферон следует прекратить.
Тромботическая микроангиопатия (ТМАП)
Имеются сообщения о случаях тромботической микроангиопатии, которая проявлялась в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или гемолитического уремического синдрома (ГУС), в том числе с летальным исходом, при лечении препаратами с содержанием интерферона бета. Возникновение заболевания отмечалось как в различные периоды лечения, так и через несколько недель и даже лет после начала терапии интерфероном бета. К первым клиническим признакам относятся тромбоцитопения, новый эпизод артериальной гипертензии, лихорадка, симптомы со стороны центральной нервной системы (например, спутанность сознания, парез) и нарушение функции почек. Лабораторные показатели, такие, как снижение количества тромбоцитов, повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме позволяют предположить возникновение тромботической микроангиопатии (ТМАП) в связи с активацией гемолиза и обнаружение шизоцитов (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. При появлении клинических признаков ТМАП необходимо продолжать тестирование уровня тромбоцитов, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме, мазков крови и функции почек. При диагностировании тромботической микроангиопатии (ТМАП) необходимо начать раннее лечение (в том числе плазмаферез). Терапию препаратом Бетаферон рекомендуется прекратить.
Общие нарушения и нарушения в месте инъекции
Могут наблюдаться серьезные аллергические реакции (редкие, но проявляющиеся в острой и тяжелой форме, такие как бронхоспазм, анафилаксия и крапивница). В случае возникновения тяжелой реакции препарат Бетаферон следует отменить и назначить соответствующее лечение.
У пациентов, получавших препарат Бетаферон, наблюдались случаи некроза в месте инъекции (см. раздел «Побочное действие»). Некроз может быть обширным и распространяться на мышечные фасции, а также жировую ткань и, как следствие, приводить к образованию рубцов. В некоторых случаях необходимо удаление омертвевших участков или, реже, пересадка кожи. Процесс заживления при этом может занимать до 6 месяцев.
При появлении признаков повреждения целостности кожи (например, истечения жидкости из места инъекции) пациенту следует обратиться к врачу прежде, чем он продолжит выполнение инъекций препарата Бетаферон.
При появлении множественных очагов некроза лечение препаратом Бетаферон следует прекратить до полного заживления поврежденных участков. При наличии одного очага, если некроз не слишком обширен, применение препарата Бетаферон может быть продолжено, поскольку у некоторых пациентов заживление омертвевшего участка в месте инъекции происходило на фоне применения препарата Бетаферон.
С целью снижения риска развития реакции и некроза в месте инъекции, больным следует рекомендовать:
— проводить инъекции, строго соблюдая правила асептики;
— каждый раз менять место инъекции.
Применение автоинжектора способствует снижению распространенности реакций в месте инъекции. В базовом исследовании, во время которого автоинжектор применяли у большинства пациентов с клинически изолированным синдромом, позволяющим предположить рассеянный склероз, случаи возникновения некроза в месте введения отмечались реже, чем в ходе других базовых исследований. Периодически следует контролировать правильность выполнения самостоятельных инъекций, особенно при появлении местных реакций.
Иммуногенность
Как и при лечении любыми другими белковыми препаратами, при применении препарата Бетаферон существует возможность иммуногенности. В ряде контролируемых клинических исследований производился анализ сыворотки крови каждые 3 месяца для выявления антител к препарату Бетаферон.
Было показано, что нейтрализующие антитела к интерферону бета-lb развивались у 23%- 41% пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом и вторичнопрогрессирующим рассеянным склерозом, что подтверждалось как минимум двумя последующими позитивными результатами лабораторных тестов. У 43%-55% из этих пациентов в последующих лабораторных исследованиях было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-lb, что подтверждалось как минимум двумя последующими отрицательными результатами лабораторных тестов.
В этих исследованиях появление нейтрализующей активности было связано со снижением клинической эффективности только в отношении частоты возникновения рецидивов. Результаты некоторых анализов позволяют предположить большую выраженность данного эффекта у пациентов с более высоким титром нейтрализующих антител.
В исследовании с участием пациентов с клинически изолированным синдромом, позволяющим предположить рассеянный склероз, нейтрализующая активность, которая измерялась каждые 6 месяцев, обнаруживалась, по крайней мере, один раз у 32% (89) получавших препарат Бетаферон пациентов. На основании лабораторных исследований, проведенных в конце 5-летнего периода, у 60% (53) этих пациентов было выявлено стабильное отсутствие антител к интерферону бета-lb. В ходе данного исследования развитие нейтрализующей активности связывалось со значительным увеличением количества вновь обнаруженных очагов и увеличением объема очагов на Т2-вхвешенных изображениях при магнитно-резонансном исследовании. Маловероятно, что развитие нейтрализующей активности связано со снижением клинической эффективности относительно времени до наступления клинически достоверного рассеянного склероза или прогрессирования по шкале EDSS.
С развитием нейтрализующей активности не связано появление каких-либо новых побочных реакций.
В исследованиях in vitro препарат Бетаферон продемонстрировал перекрестную реактивность с нативным интерфероном бета. Однако ввиду отсутствия исследований in vivo, клиническое значение данного факта не подтверждено.
Существуют малочисленные неубедительные данные о пациентах с развившейся нейтрализующей активностью, которые завершили лечение препаратом Бетаферон.
Решение о продолжении или прекращении терапии должно основываться на всех аспектах статуса заболевания, а не только на статусе нейтрализующей активности.
