Ксолар, 150 мг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, в комплекте с растворителем, 1 шт.

Фармакологические свойства препарата Ксолар

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящее из рекомбинантной молекулы ДНК, которая селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgЕ). Под влиянием аллергена запускается каскад аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными Fc RI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это сопровождается дегрануляцией вышеуказанных клеток и высвобождением гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Данные медиаторы играют непосредственную роль в патофизиологии атопической бронхиальной астмы, в том числе в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладких мышц бронхов и нарушении клеточной активности вследствие воспалительного процесса. Они также участвуют в формировании таких симптомов аллергических заболеваний, как бронхоспазм, образование слизи, свистящее дыхание, одышка, ощущение скованности (стеснения) в грудной клетке, заложенность носа, чиханье, зуд, выделения из носа и зуд в носу, зуд в глазах и слезотечение. Омализумаб, связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным Fc RI-рецептором, таким образом происходит уменьшение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При лечении препаратом пациентов с атопической БА отмечается заметное уменьшение количества Fc RI-рецепторов на поверхности базофилов. Кроме того, in vitro в базофилах, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, наблюдалось выраженное снижение (приблизительно на 90%) выброса гистамина после стимуляции аллергеном по сравнению с данными, полученными до лечения. В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо снижалось в течение 1 ч после введения первой дозы Ксолара и поддерживалось на достигнутом уровне в период между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб — IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены Ксолара обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не отмечалось повышения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены Ксолара. Фармакокинетика. После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с БА всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7–8 дней. При применении в дозах 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы. In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн Да. После п/к введения препарата кажущийся объем распределения составлял 78±32 мл/кг. В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях. Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с БА средний период полувыведения омализумаба из сыворотки крови составлял в среднем 26 дней при среднем клиренсе — 2,4±1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Опыт применения омализумаба при хронической спонтанной крапивнице

В статье рассмотрены патогенез, этиология, клинические симптомы хронической крапивницы и подходы к ее лечению. На примерах из клинической практики показаны эффективность и хороший профиль безопасности омализумаба в терапии рефрактерной хронической идиопатической крапивницы.

Таблица. Оценка активности крапивницы (UAS7)

Введение

Терапия хронической крапивницы (ХК) по-прежнему остается значительной медико-социальной проблемой, поскольку заболевание проявляется чаще у людей трудоспособного возраста и характеризуется выраженным снижением качества жизни [1, 2]. Пациенты страдают от изнуряющего зуда и кожных уртикарных высыпаний, что не может не отражаться на их психологическом статусе [1]. В тяжелых случаях симптомы сопровождаются отечным компонентом. Кожные высыпания возникают не реже трех раз в неделю и исчезают бесследно в течение 24 часов, что затрудняет прогноз ремиссий и выздоровления. Широкая распространенность (0,1–1% в популяции) и сложный контингент пациентов требуют дальнейшего усовершенствования схем лечения и гибкого индивидуального подхода в рамках развития персонализированной терапии. Это нашло отражение в российских и международных рекомендациях по лечению ХК [3].

ХК может быть спонтанной (ХСК) и идиопатической (индуцированной) (ХИК).

ХСК характеризуется спонтанным появлением волдырей, ангиоотеков или и тех и других в течение шести недель и более вследствие известных или неизвестных причин [1].

К ХИК относятся:

• симптоматический дермографизм (искусственная, дермографическая крапивница);
• холодовая крапивница (холодовая контактная);
• замедленная крапивница от давления (крапивница от давления);
• тепловая крапивница (тепловая контактная крапивница);
• солнечная крапивница;
• вибрационный ангиоотек;
• холинергическая крапивница;
• контактная крапивница;
• аквагенная крапивница.

В соответствии с терапевтическим алгоритмом ХК, закрепленным в согласительных документах, первый этап предполагает применение антигистаминных препаратов (АГП) второго поколения с двухнедельным курсом в стандартной дозировке. В ряде случаев рекомендуется повышение дозы в четыре раза, что не всегда эффективно, но отягощает больного в финансовом отношении. В дальнейшем при отсутствии эффекта предлагается выбор медикаментов третьей линии: омализумаб, антагонист лейкотриеновых рецепторов, циклоспорин А. Следует отметить, что омализумаб – единственный из этой группы препарат, официально зарегистрированный для лечения ХСК [4]. Назначение препарата не по официальным показаниям имеет ряд ограничений ввиду недостаточной доказательной базы эффективности и потенциального риска развития серьезных нежелательных явлений. При лечении ХИК очень важно избегать воздействия триггерных факторов. Отдельно рассматривается терапия обострений, в большинстве случаев предусматривающая назначение короткого курса системных глюкокортикостероидов (сГКС) – три – семь дней.

Для объективного анализа тяжести и бремени заболевания разработан ряд валидизированных опросников и тестов, рекомендованных ведущими экспертами в качестве простых вспомогательных инструментов на этапе назначения терапии и мониторирования ответа на нее [5, 6].

С 2014 г. в официальную инструкцию по применению омализумаба (Ксолар, компания-производитель Novartis) на территории РФ включили показание: терапия хронической идиопатической крапивницы. Препарат, представляющий собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, более десяти лет используется в отечественной клинической практике при персистирующей атопической бронхиальной астме (БА). Однако критерии подбора доз и режима лечения омализумабом ХСК не совпадают с таковыми при БА. Показатели уровня общего IgE и масса тела не учитываются при назначении препарата, а также не являются критериями эффективности. Ключевым ориентиром остаются клинические показатели.

Рекомендованный режим дозирования был разработан на основании результатов многочисленных клинических исследований фазы III, проводимых с ранжированием доз и анализом спектра безопасности. Доза омализумаба при ХСК составляет 300 мг один раз в четыре недели. Вопрос о продолжении лечения свыше установленного срока решается индивидуально перед каждой последующей инъекцией. Определенные особенности в зависимости от нозологии прослеживаются и при описании нежелательных явлений, связанных с введением препарата, в том числе анафилаксии как наиболее опасной. В среднем частота встречаемости проявлений анафилаксии у пациентов с БА составляла 0,14% из всех получавших омализумаб. Однако среди пациентов, принимавших омализумаб по поводу ХСК, случаев анафилаксии не зарегистрировано [7, 8]. Вид и общее число нежелательных явлений среди пациентов с ХСК, получавших омализумаб, не отличались от таковых в группе плацебо, что свидетельствовало о хорошем профиле безопасности препарата [7, 8]. Однако поскольку омализумаб является препаратом биологической терапии, пациенты должны находиться под наблюдением специалиста в течение 30 минут после введения препарата.

Механизмы патогенеза, объясняющие эффективность омализумаба при БА и ХИК/ХСК, не совпадают. В настоящий момент точный механизм эффективности препарата при ХИК/ХСК не установлен. Существуют различные гипотезы эффективности исходя из вероятных механизмов развития воспаления в коже при ХИК/ХСК и точек приложения действия препарата.

Омализумаб изолирует моноклональные IgE, циркулирующие в крови, и тем самым уменьшает вероятность их взаимодействия с тучными клетками.

У пациентов с IgG-аутоантителами к IgE или FcεRI за счет связывания омализумабом IgE уменьшается плотность рецепторов на поверхности тучных клеток и базофилов, что приводит к истощению рецепторного поля и, как следствие, снижает вероятность их активации.

При ХК могут выявляться аутореактивные IgG- и IgE-антитела против FcεRI или их сочетание, аутореактивные IgE-антитела против аутоаллергенов, которые скорее всего формируют механизм воспалительной реакции при ХК [9, 10].

Таким образом, аутореактивные IgE-антитела играют важную роль в развитии ХК. Кроме того, выявление антител к двух- и одноцепочечной ДНК и антител к тиреопероксидазе у таких пациентов подтверждает аутоиммунную и аутореактивную теорию развития крапивницы. Омализумаб, связывая свободно циркулирующий IgE, будет изолировать его от эндогенных аутоантигенов, таких как антитела к тиреопероксидазе и антитела к ДНК [11].

Перечисленные теории патогенетически обосновывают терапию омализумабом при ХИК. В дополнение к этим эффектам связывание омализумаба с IgE на поверхности В-лимфоцитов и клеток памяти уменьшает непрерывное образование IgE-продуцирующих клеток и, следовательно, тормозит синтез IgE [12].

Применение омализумаба в реальных клинических условиях

С позиции обмена опытом и разработки новых алгоритмов в рамках персонализированной медицины интерес представляют не только мультицентровые клинические исследования, но и опыт применения в реальных клинических условиях – детальный анализ лечения каждого пациента.

На базе нашего отделения с момента регистрации показаний для ХИК/ХСК омализумаб был назначен тринадцати пациентам. В группу вошли десять женщин и трое мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет. Стаж ХИК/ХСК варьировал от трех месяцев до семи лет. Наиболее широко обсуждался вопрос целесообразности терапии пациентов с трехмесячной продолжительностью заболевания из-за высокой вероятности самопроизвольной ремиссии ХК в течение года у 10–30% больных [13]. Все пациенты имели тяжелую или среднюю степень ХИК/ХСК и потерпели неудачу на первой и второй ступенях терапии.

Перед началом терапии омализумабом использовались высокие дозы АГП (четырехкратное увеличение дозы) в сочетании с Н2-гистаминоблокаторами (пять пациентов) и антилейкотриеновыми препаратами (четыре пациента). Все больные ранее получали курсы сГКС, в том числе депо-препараты (Дипроспан, Кеналог).

Кандидатов для терапии омализумабом оценивали с учетом валидизированных опросников, таких как календарь крапивницы, оценка качества жизни пациента с дерматологическим заболеванием, шкала тяжести течения крапивницы UAS7 (Urticaria Activity Score 7 – Индекс активности крапивницы для оценки тяжести заболевания и результатов лечения спонтанной крапивницы). UAS7 предполагает суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество высыпаний и интенсивность зуда) самим пациентом каждые 24 часа за семь последовательных дней (см. таблицу) [1].

На фоне терапии омализумабом улучшение симптомов отмечалось у всех пациентов указанной группы. У четверых (один мужчина и три женщины) удалось достичь полной ремиссии заболевания за четырехмесячный курс терапии. Это подтверждает предположение, что минимальный цикл, необходимый для истощения рецепторного поля к IgE на фоне анти-IgE-терапии, составляет четыре месяца. Остальные пациенты отметили уменьшение интенсивности симптомов, улучшение качества жизни, а также увеличение эффекта от применения АГП.

Клинический случай 1

Пациент К., 21 год. Обратился в отделение аллергологии ГКБ № 52 г. Москвы в ноябре 2014 г. в связи с обострением хронической крапивницы.

Из анамнеза: уртикарные высыпания и ангиоотеки с четырех лет. Пациент наблюдался с диагнозом «крапивница и отек Квинке». С 16 лет имела место спонтанная ремиссия. Больной обращался за медицинской помощью. Было проведено аллергологическое обследование, причин крапивницы не установлено. Обострение началось с сентября 2014 г., когда появился отек в области верхней губы. При самостоятельном назначении цетиризина отек был купирован в течение суток. Спустя две недели отек повторился, пациент снова начал принимать цетиризин. С того момента больной стал отмечать рецидивирование ангиоотеков и появление уртикарных высыпаний на теле, преимущественно в вечернее время. Тем не менее их удавалось купировать менее чем за сутки. Связи с внешними триггерными факторами пациент не отмечал. На фоне терапии АГП имел место умеренный эффект. Высыпания беспокоили ежедневно в количестве 30–50 элементов на теле, отеки с частотой до двух-трех раз в неделю, преимущественной локализацией в области лица и кистей рук. В октябре пациент обратился за медицинской помощью. Были назначены сГКС. Однако даже на фоне приема преднизолона (две таблетки (10 мг) в сутки в течение недели) сохранялись высыпания в умеренном количестве (20–30 элементов на теле за сутки). При использовании дезлоратадина в дозе 20 мг/сут интенсивность зуда уменьшилась, но высыпания на теле сохранялись (не менее 20 элементов), отеки отмечались один-два раза в неделю, чаще в области губ и кистей рук. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, щитовидной железы – без патологии. Антител к Helicоbacter pylori

, аскаридам и лямблиям не выявлено. Не обнаружено антител к тирео­глобулину и тиреопероксидазе. Уровень гормонов щитовидной железы в рамках допустимых значений. Тест с аутологичной сывороткой положительный.

В аллергологическом отделении пациенту установлен диагноз «хроническая идиопатическая крапивница средней степени тяжести. Рецидивирующие ангиоотеки». После подписания информированного согласия по решению врачебной комиссии пациенту была начата терапия высокими дозами АГП (фексофенадин 180 мг по четыре таблетки в сутки) в сочетании с Н2-гистаминоблокаторами и антилейкотриеновыми препаратами (ранитидин 150 мг и монтелукаст 10 мг). Однако на фоне данной терапии сохранялся зуд кожи – 4–5 баллов, отеки в области лица (два эпизода отека век и щеки за пять дней). Высыпания носили ежедневный характер. Предпринята попытка замены АГП, однако эффекта от терапии не последовало. В связи с выраженным усилением высыпаний на фоне данной терапии пациент в течение трех дней применял Метипред по три таблетки (12 мг) в сутки с умеренным положительным эффектом.

Пациенту была предложена терапия омализумабом. После подписания информированного согласия начато лечение. Начальная доза омализумаба составила 300 мг подкожно в область плеча. Пациент находился под наблюдением медицинского персонала в течение двух часов. Нежелательных реакций, равно как появления местных реакций, и изменений состояния не наблюдалось. Но через четыре часа после введения препарата пациент пожаловался на резкое увеличение числа высыпаний, появление отека в области лица, кистей рук, выраженного зуда. При осмотре зафиксированы обильные уртикарные сливные высыпания, отек в области век, губ, кистей рук. Витальные показатели без особенностей. Отек и высыпания купированы в течение суток за счет применения сГКС и АГП. При дальнейшем наблюдении рецидивов высыпаний и ангиоотеков не наблюдалось и пациент был выписан с рекомендациями продолжить прием АГП (лоратадин в суточной дозе 40 мг). Спустя две недели он самостоятельно уменьшил дозу до 20 мг и через две недели отменил лечение. При контрольном осмотре через четыре недели после первой инъекции омализумаба – кожные покровы чистые, уртикарные высыпания и ангиоотеки не беспокоят. Принято решение о дальнейшем наблюдении и продолжении терапии омализумабом при появлении уртикарных высыпаний. Однако до настоящего времени (более года) у пациента сохраняется ремиссия заболевания.

Остается неясной причина резкого усиления высыпаний спустя четыре часа после инъекции. Видимо, это следует трактовать как спонтанное обострение заболевания. Маловероятно, чтобы подобная реакция укладывалась в рамки анафилаксии.

Клинический случай 2

Пациент А., 58 лет. Обратился в аллергологическое отделение ГКБ № 52 г. Москвы с жалобами на зудящие высыпания на теле. На момент обращения болен три месяца. Первые высыпания на теле появились после нарушения диеты (употребление неспецифических гистаминолибераторов). С того момента высыпания приняли ежедневый характер, усиливались после приема пищи, сопровождаясь интенсивным зудом (7 баллов). Пациент обращался за медицинской помощью к аллергологу: назначены терапия фексофенадином 180 мг с последующим положительным эффектом и гипоаллергенная диета, на фоне которой состояние стабилизировалось. Согласно дневнику самонаблюдения, высыпания отсутствовали две недели, но на фоне нарушения диеты возобновились. Последующий прием фексофенадина эффекта не дал. Проведены фиброгастродуоденоскопия и исследование уровня антител к H. pylori

. Установлен диагноз обострения
H. pylori
-ассоциированного хронического гастрита. Начата эрадикационная терапия (кларитромицин, амоксициллин, омепразол) с выраженным обострением крапивницы, потребовавшим введения сГКС трехдневным курсом. После проведения эрадикации уртикарные высыпания сохранялись, носили ежедневный характер и сопровождались интенсивным зудом. Пациенту назначили терапию фексофенадином 180 мг (четыре таблетки) и монтелукастом 10 мг/сут. Отмечался положительный эффект в виде уменьшения интенсивности зуда до 3 баллов и количества высыпаний до 20 элементов на теле за сутки.

Согласно анализу дневника самонаблюдения, терапевтический эффект от применяемой схемы сохранялся три недели. Отмечалось постепенное нарастание количества высыпаний, эффект от строгой гипоаллергенной диеты отсутствовал. Спустя месяц от начала лечения количество высыпаний достигло не менее 50 элементов за сутки, зуд усилился до 3 баллов за сутки, а общий индекс активности крапивницы за неделю (UAS7) составил 40 баллов. Коллегиально принято решение о назначении омализумаба в дозе 300 мг подкожно. В течение двух часов наблюдения за пациентом после введения препарата отмечались снижение интенсивности окрашивания высыпаний и купирование зуда. Трое суток у пациента сохранялись высыпания в количестве от 20 до 50 элементов на теле в сутки. Затем количество элементов уменьшилось до 20. Пациент продолжал прием фексофенадина в четырехкратной дозе и монтелукаста. Через 21 день повторно введено 300 мг омализумаба. С этого времени пациент на фоне приема фексофенадина отмечал отсутствие высыпаний. Прием монтелукаста отменили. Терапия омализумабом в дозе 150 мг один раз в 21 день продолжалась четыре месяца. На фоне лечения постепенно снижали дозу фексофенадина до 180 мг/сут. При этом попытка полностью отменить антигистаминный препарат приводила к возобновлению высыпаний. Суммарно пациент получал лечение омализумабом в течение шести месяцев. Период наблюдения с момента последней инъекции составил также шесть месяцев. В настоящее время отмечается восстановление чувствительности к антигистаминным препаратам. У пациента сохраняется ремиссия ХСК на фоне приема фексофенадина в терапевтических дозах. При этом существенно расширена диета.

Заключение

Наш опыт применения омализумаба в качестве препарата выбора третьей линии терапии рефрактерной ХИК у небольшой группы пациентов (13 человек) показал эффективность и хороший профиль безопасности. Согласно результатам, две дозы 150 и 300 мг могут быть эффективны.

Подбор схемы и продолжительности терапии, частота инъекций омализумаба различны. Однако большинство исследователей рекомендуют начинать терапию с 300 мг один раз в четыре недели. Последующие дозы и интервалы зависят от достигнутого эффекта и переносимости лечения. По достижении выраженного, но неполного эффекта возможно сокращение дозы до 150 мг каждый 21-й день.

К сожалению, несмотря на доступность международных и российских документов по ХК, процент ошибок на этапе диагностики и лечения остается высоким. Сегодня терапия ХИК/ХСК определена более четко и регламентирована федеральными клиническими рекомендациями. Целесообразно придерживаться схемы использования лекарственных средств, прописанной в данном согласительном документе. Это поможет оптимизировать сроки лечения пациентов с ХИК/ХСК, а также избежать проблем с использованием средств по незарегистрированным показаниям.

Будущие исследования должны быть направлены на изучение механизмов продолжительности действия омализумаба, оптимальных схем дозирования и создание индивидуальных графиков лечения, необходимого для длительной ремиссии. На сегодняшний день максимальная продолжительность наблюдений составляет 24 месяца [14].

Применение препарата Ксолар

Необходимая доза и частота введения Ксолара определяется концентрацией IgЕ (МЕ/мл), что определяется до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). В зависимости от показателей рекомендуемая суточная доза Ксолара составляет 150–375 мг. Эту дозу можно разделить на 1–3 введения. Относительно определения дозы см. табл. 1 и 2, а для определения количества флаконов для соответствующего дозирования см. табл. 3. Для получения дозы 225 мг или 375 мг необходимо применять Ксолар 150 мг в комбинации с Ксоларом 75 мг. Пациентам, у которых уровень IgЕ или масса тела превышает уровень, указанный в таблице дозирований, Ксолар не назначают. Ксолар применяется только в виде п/к инъекций.

Таблица 1. Дозы Ксолара (мг/доза), которые вводятся в виде п/к инъекции каждые 4 нед.

Таблица 2. Дозы Ксолара (мг/доза), которые вводятся в виде п/к инъекции каждые 2 нед.

Таблица 3. Пересчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции для каждого введения.

а 0,6 мл — максимальный объем забора из флакона (Ксолар 75 мг); в 1,2 мл — максимальный объем забора из флакона (Ксолар 150 мг); сили использовать 0,6 мл из флакона 150 мг.

Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы Ксолар предназначен для длительной терапии. При применении Ксолара в течение первых 16 нед в ходе клинических исследований наблюдалось снижение частоты развития обострений БА, уменьшение количества случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии Ксоларом следует проводить по крайней мере через 12 нед лечения препаратом. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение 1 года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора необходимой дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период ≤1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы Ксолара следует корректировать при значительных изменениях массы тела (см. табл. 1 и 2). Имеется ограниченный опыт применения Ксолара у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет. Специальные указания относительно применения Лиофилизованный продукт растворяется на протяжении 15–20 мин, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более длительным. Полностью растворенный препарат — прозрачный или слегка мутноватый и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку р-р имеет вязкую консистенцию, необходимо усилие для изъятия всего приготовленного р-ра в полном объеме, который составляет 0,6 мл для дозы 75 мг или 1,2 мл для дозы 150 мг соответственно. Правила приготовления и введения р-ра:

1. Для флакона Ксолар 75 мг отобрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг отобрать 1,4 мл воды для инъекций с ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким отверстием (№ 18).
2. Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата.
3. Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращать (не встряхивая) в течение 1 мин.
4. Для растворения смоченного порошка осторожно возвращать флакон в вертикальном положении на протяжении 5–10 с каждые 5 мин. Иногда для полного растворения сухого вещества может потребоваться 20 мин. В этом случае повторить этап 4 до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в р-ре не должно быть видимых гелеподобных частиц, допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. При наличии в р-ре инородных частиц препарат применению не подлежит. После растворения допустимые несколько маленьких пузырьков воздуха или пена на стенках флакона. Приготовленный р-р будет прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц.
5. Перевернуть флакон на 15 с, чтобы дать р-ру возможность перетечь книзу в направлении пробки. Ввести в перевернутый флакон иглу шприца так, чтобы конец иглы находился возле крышки флакона в р-ре. Перед удалением иглы полностью вытянуть поршень шприца, чтобы забрать весь р-р из перевернутого флакона.
6. Заменить иглу № 18 на иглу № 25 для п/к инъекций.
7. Удалить воздух, большие пузырьки и излишек р-ра, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности р-ра в шприце может оставаться тонкий слой маленьких пузырьков. Так как р-р обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5–10 с. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.
8. Инъекции выполняются п/к, в участок дельтовидной мышцы руки или в бедро.

Препарат необходимо применить непосредственно после разведения. Химическая и физическая стабильность вскрытого препарата сохраняется на протяжении 8 ч при температуре от 2 до 8 °С и на протяжении 4 ч при температуре 30 °С.

Омализумаб (Omalizumabum)

Оценку эффективности терапии омализумабом следует проводить, по крайней мере, через 12 недель лечения.

Омализумаб предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.

Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии омализумабом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение омализумабом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы омализумаба следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

При применении омализумаба, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. О развитии анафилаксии после введения омализумаба сообщалось как в премаркетинговых клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых отчетах. Признаки и симптомы, отмеченные в этих случаях, включали бронхоспазм, гипотензию, крапивницу и/или отек горла или языка. Некоторые из этих случаев носили жизнеугрожающий характер. В премаркетинговых клинических испытаниях частота анафилаксии, связанной с применением омализумаба, была оценена как 0,1 %, в постмаркетинговых — по меньшей мере 0,2 %. Случаи анафилаксии наблюдались как после первой дозы омализумаба, так и спустя год регулярного применения. Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными. В случае развития у пациента выраженной реакции гиперчувствительности применение омализумаба необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы/изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе омализумаба (150 мг) составляет 108 мг.

Омализумаб не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.

Опыт применения омализумаба у пациентов старше 65 лет ограничен. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата.

Побочные эффекты препарата Ксолар

Выявленные в ходе клинических исследований побочные реакции при применении Ксолара классифицированы по органами и системами и частоте: часто (1/100, ≤1/10); иногда (1/1000, ≤1/100); редко (≤1/1000). Инфекции и инвазии: редко — паразитарные инфекции. Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек и другие аллергические состояния. Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, сонливость, парестезии. Сосудистые нарушения: иногда — постуральная гипотензия, приливы. Со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, диарея, диспепсии. Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — крапивница, сыпь, зуд, фоточувствительность, алопеция. Со стороны дыхательной системы: часто — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; иногда — отек гортани, аллергический гранулематозный васкулит. Со стороны крови и лимфатической системы: редко — идиопатическая тяжелая тромбоцитопения. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: иногда — артралгия, миалгия, припухлость суставов. Общие нарушения и местные реакции: часто — боль, отек, эритема, зуд в месте инъекции; иногда — увеличение массы тела, утомлямость, гриппоподобные симптомы, отек верхних конечностей. Изменение количества тромбоцитов крови. При применении Ксолара в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось уменьшение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина. Ни в одном из случаев не было выявлено эпизодов кровотечения или постоянного уменьшения количества тромбоцитов.

Особые указания по применению препарата Ксолар

Общие Ксолар не предназначен для лечения обострений БА, острого бронхоспазма или астматического статуса. Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом или с целью предупреждения анафилактических реакций. На сегодня действие Ксолара недостаточно изучено при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии. Необходимо с осторожностью применять Ксолар в больных с аутоимунными заболеваниями, заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушением функций печени и/или почек. Не рекомендуется внезапно прекращать применение системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы кортикостероидов следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача. Больные сахарным диабетом, пациенты с синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы должны быть предупреждены, что в 1 дозе 150 мг Ксолара содержится 108 мг сахарозы. Аллергические реакции При применении омализумаба, как и других препаратов, содержащих протеин, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилаксию. Поэтому перед введением препарата нужно приготовить лекарственные средства, необходимые для оказания помощи при анафилактических реакциях. Как и в случае со всеми гуманизованными моноклональными антителами, полученными из рекомбинантных ДНК, у пациентов иногда могут образовываться антитела к омализумабу. Паразитарные инфекции IgЕ вовлекается в иммунологический ответ при некоторых инфекциях. У пациентов с высоким риском заражения гельминтными инфекциями необходимо быть осторожным, особенно в эндемически неблагополучных регионах. В плацебо-контролируемом исследовании выявлено некоторое повышение частоты заражения глистной инвазией у пациентов, получавших омализумаб, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение были неизмененными. При неэффективности антигельминтного лечения необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения Ксолара. Применение в период беременности или кормления грудью. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение Ксолара в период беременности и кормления грудью возможно лишь в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка. Дети. Безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 12 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат для этой категории пациентов. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациентов, применяющих препарат Ксолар, необходимо проинформировать, что в случае возникновения в них головокружения, утомленности или сонливости, они не должны управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Ксолар – Xolair (омализумаб)

Владелец регистрационного удостоверения: NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)

Производство, упаковка и выпускающий контроль качества: NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Швейцария)

Производство и упаковка растворителя: TAKEDA AUSTRIA, GmbH (Австрия)

Код ATX: R03DX05 (Omalizumab)

Активное вещество: омализумаб (omalizumab) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ксолар®

Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; приложенный растворитель – прозрачная бесцветная жидкость.

Вспомогательные вещества: сахароза – 108 мг, L-гистидин – 1.3 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 2.1 мг, полисорбат 20 – 0.4 мг.

Растворитель: вода д/и – 2 мл.

Флаконы бесцветного стекла вместимостью 6 мл (1) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 1 шт.) – пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG1)

Фармако-терапевтическая группа: Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей

Фармакологическое действие

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК; селективно связывается с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

При применении омализумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. При применении омализумаба в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции.

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается. Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

Фармакокинетика

После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней.

При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон.

После п/к введения кажущийся Vd составлял 78±32 мл/кг. Распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивнипцей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью – свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. T1/2 омализумаба из плазмы составляет в среднем 24-26 дней, кажущийся клиренс при Css в среднем составлял 2.4-3 мл/кг/сут.

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Показания активных веществ препарата Ксолар®

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами гистаминовых Н1-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Вводят п/к. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели соответствии со схемой лечения. Дозу следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

Побочное действие

Определение категорий частоты развития нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей; редко – паразитарные инвазии.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу; частота неизвестна – анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения омализумаба), сывороточная болезнь (может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию), аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головная боль в области придаточных пазух носа; нечасто – головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – постуральная гипотензия, “приливы”. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение омализумабом, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, аллергический бронхоспазм; редко – отек гортани.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто – тошнота, диарея, диспепсические явления. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет часто – боль в верхнем отделе живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна – тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль; частота неизвестна – отечность суставов.

Общие реакции: часто – повышение температуры тела; нечасто – увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – повышение температуры тела.

Местные реакции: часто – реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность, кровотечение, крапивница.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к омализумабу; пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Следует учитывать, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому омализумаб не следует применять в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения омализумаба грудное вскармливание следует прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у детей

Противопоказния: пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.

Особые указания

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах). При применении омализумаба, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.

Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

В редких случаях наблюдается образование антител к омализумабу.

У пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс), для лечения которых обычно применяют терапию системными ГКС.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические лекарственные препараты, в т.ч. омализумаб, могут проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС.

Врачу следует проявлять настороженность к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения течения легочных симптомов, патологии придаточных пазух носа, осложнений со стороны сердца и/или нефропатии у таких пациентов.

В случае развития вышеуказанных нарушений тяжелой степени со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.

У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в т.ч. омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, что является проявлением отсроченных аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.

Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с омализумабом, снижают постепенно под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное взаимодействие

Омализумаб не следует смешивать с какими-либо лекарственными препаратами или растворами.

Заказать товар

Взаимодействия препарата Ксолар

Поскольку в клиренс омализумаба не вовлеченные ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизм связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами. Специальных исследований взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводились. Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, которые применяют для лечения БА, маловероятно. В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется сочетанно с ингаляционными и оральными кортикостероидами, ингаляционными коротко- и длительнодействующими β-агонистами, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и оральными антигистаминными средствами. Нет данных, что безопасность Ксолара снижалась в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами. Относительно применения Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) существующие данные ограничены.