Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре

Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре

В.М.Сидельникова ФГУНЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова, Москва

В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии угрозы прерывания беременности у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе эмпиричен, так как нет ни одного крупного рандомизированного исследования разных вариантов терапии при невынашивании беременности.

Тем не менее в ряде исследований показана роль гестагенов в сохранении беременности при угрозе ее прерывания, и этот интерес обусловлен возросшим пониманием иммуномодулирующей роли прогестерона в сохранении беременности.

В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения.

Под влиянием стероидных гормонов при беременности в крови значительно увеличивается уровень естественных киллерных клеток (NK), которые очень быстро мигрируют в эндометрий. Полагают, что их повышенный уровень должен обеспечить иммуносупрессию в месте имплантации, рост и развитие трофобласта. Однако NK-клетки в периферической крови и эндометрии существенно отличаются экспрессией поверхностных антигенов.

В периферической крови NK-клетки составляют около 10-15% лимфоцитов и имеют уникальные функциональные свойства. На основании экспрессии антигена CD56+ на поверхности клетки делят на две популяции. Большинство из них (90%) несет маркеры CD56+16+ и около 10% — CD56+16- [1].

Клетки с маркерами CD56+16+ более цитотоксичные, в то время как CD56+16- являются основным источником регуляторных цитокинов и факторов роста. При беременности под влиянием материнского прогестерона, а возможно, и пролактина уровень клеток CD56+16+ значительно снижается и уменьшается их цитотоксичность [2].

Под влиянием эндогенного прогестерона находятся также и Т-хелперные лимфоциты (CD4+). В середине второй фазы цикла и при беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону, Т-клетки под влиянием прогестерона продуцируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) [3], который ингибирует цитотоксичность NK-клеток [4].

Т-хелперные лимфоциты делятся на Тh1-продуцирующие провоспалительные цитокины (интерлейкины-2 — ИЛ-2, фактор некроза опухоли-α и др.) и участвуют в клеточном иммунном ответе. Th2 продуцирует регуляторные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.) и стимулирует гуморальный иммунитет.

Установлено, что эндогенный материнский прогестерон может прямо воздействовать на дифференциацию Т-клеток, подавляя Тh1-путь и усиливая дифференциацию Т-клеток на Тh2-путь [5]. Полагают, что Тh2-клетки ингибируют NK-клетки, их связывание, цитотоксичность, пролиферацию и направляют их продукцию по Тh2-типу [6, 7]. В эндометрии уровень NK-клеток изменяется по фазам цикла. Они составляют примерно 10% от числа стромальных клеток в I фазу цикла, около 20% — во II фазу и 30% — в ранние сроки беременности [8]. При беременности в эндометрии до 70% лейкоцитов составляют NK-клетки, называемые большими гранулярными лимфоцитами, CD56+16- и имеют отличия в экспрессии некоторых генов: CD69, галестин-1, гликоделин, факторы роста, необходимые для формирования плаценты.

Предполагают, что эндометриальные NK-клетки участвуют в децидуализации эндометрия, в процессах имплантации, росте и развитии трофобласта.

При снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндометрия) увеличиваются агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. При хроническом эндометрите, который определяется у 70% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе, отмечен значительно повышенный уровень цитотоксичных клеток в эндометрии [10-13]. Даже при нормальном уровне прогестерона в крови не всегда удается подавить цитотоксичность и восстановить нормальный баланс иммунных клеток, что и ведет к прерыванию беременности.

Длительное время применение прогестерона не рекомендовалось в ряде стран, так как полагали, что он обладает вирилизирующим действием на плод женского пола (Working Graup WHO, 1984).

Однако исследования последних лет показали, что прогестерон играет исключительную роль при беременности: готовит эндометрий к инвазии трофобласта, обеспечивает покой матки за счет снижения синтеза простагландина и окситоцина, обладает значительным иммуномодулирующим эффектом.

В настоящее время в России применяются два препарата для лечения угрозы прерывания: микронизированный прогестерон и дидрогестерон — Дюфастон®. Оба препарата получены из одного растительного сырья. Дополнительная обработка «натурального» прогестерона повысила биодоступность Дюфастона в 10 раз, поэтому Дюфастон® эффективно сохраняет беременность в минимально низкой дозе. Во время беременности оба препарата не обладают андрогенным действием, так как нет связи с андрогенными рецепторами, не обладают анаболическим действием, не оказывают влияния на липидный профиль, углеводный обмен, артериальное давление, не влияют на гемостаз и не оказывают тромбофилического действия.

Однако в связи с высоким уровнем связывающей способности утрожестана с рецепторами к глюкокортикоидам и особенно с рецепторами минералокортикоидов (AWolf, 2002) он обладает выраженным седативным и снотворным эффектами. Синтетические прогестероны (МПА, левоноргестрел, норэтистерон) при беременности не применяются из-за андрогенного эффекта.

Терапию прогестероновыми препаратами целесообразно проводить до 16-й недели беременности. После этого срока плацента синтезирует достаточный уровень прогестерона для поддержания беременности.

Дидрогестерон (Дюфастон®) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как, помимо гестагенного эффекта, оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод аналогично эндогенному прогестерону.

По данным J.Szeheres-Bartho, применение дидрогестерона снижает абортивный эффект за счет снижения синтеза простагландинов путем ингибирования, освобождения арахидоновой кислоты [14]. В работе R.Raghupathy и соавт. применение дидрогестерона увеличивает прогестерониндуцированный блокирующий фактор, снижает уровень провоспалительных цитокинов и обеспечивает более благоприятное течение беременности [15].

В исследованиях M.El-Zibdeh показано, что применение дидрогестерона для поддержания желтого тела значительно снижает частоту потери беременности и более эффективно, чем применение препаратов ХГ, по мнению автора, за счет иммуномодулирующего действия дидрогестерона [16].

В отделении терапии и профилактики невынашивания беременности дидрогестерон (Дюфастон®) применяется более 10 лет. Показаниями для назначения дидрогестерона являются следующие клинические ситуации:

1. Привычная потеря беременности, обусловленная неполноценной лютеиновой фазой гормонального генеза.

По данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечается тонкий эндометрий в середине II фазы цикла, но кровоток в базальных и спиральных артериях не нарушен. При этой патологии до беременности проводится циклическая гормональная терапия Фемостоном 2/10 2-3 цикла, при необходимости стимуляция овуляции и для поддержания желтого тела назначается Дюфастон® по 10 мг 2 раза в сутки со II фазы фертильного цикла. Если на фоне проводимой терапии возникает угроза прерывания беременности, то доза дидрогестерона увеличивается до 30 или 40 мг до устранения угрозы. В том случае, если, по данным УЗИ, отмечена гипоплазия хориона или отставание размеров плодного яйца от срока беременности, то доза дидрогестерона также может быть увеличена до 3-4 таблеток в день и одновременно проводится профилактика плацентарной недостаточности под контролем гемостазиограммы и с применением антиоксидантов (α-токоферол, омега-3 — ПНЖК, карнитин) и актовегина.

2. Привычная потеря беременности, обусловленная наличием хронического эндометрита.

По нашим данным, у 70% женщин с привычным невынашиванием вне беременности диагностируется хронический эндометрит. На этапе подготовки к беременности проводится антибактериальная и иммуномодулирующая терапия для уменьшения цитотоксичной активности NK-клеток в эндометрии и уменьшения уровня провоспалительных цитокинов. На фоне этой терапии назначается дидрогестерон (Дюфастон®) с 16 по 26-й день цикла 2-3 цикла подряд с иммуномодулирующей целью. При нормализации уровня цитотоксичных клеток в периферической крови (CD56+, CD56+16+), снижении уровня γ-интерферона в сыворотке крови может быть разрешена беременность с продолжением приема дидрогестерона по 10 мг 2 раза в день. При появлении угрозы прерывания беременности целесообразно уменьшить уровень цитотоксичных клеток введением иммуноглобулина внутривенно капельно в дозе 2,5 г дважды через день.

3. При невынашивании беременности, обусловленном тромбофилией,

до беременности при трансвагинальном УЗИ нередко определяются тонкий эндометрий с отсутствием кровотока в базальных и спиральных артериях. На этапе подготовки к беременности необходимо улучшить гемодинамику в маточных сосудах с помощью вазоактивных препаратов, которые назначают с учетом причины тромбофилических нарушений.

Назначать эстрогены таким пациентам нецелесообразно в связи с тромбофилией, а назначение до беременности дидрогестерона вполне оправдано для обеспечения вазодилатации, уменьшения синтеза простагландинов. Дюфастон® применяют по 10 мг 2-3 раза в день до 16-й недели беременности.

4. Угроза прерывания беременности с наличием ретрохориальной гематомы.

Для обеспечения покоя матки (снижение синтеза простагландинов), снижения реакции отторжения назначают дидрогестерон (Дюфастон®) в дозе 10 мг 3-4 раза в сутки до остановки кровотечения и организации гематомы. Затем доза дидрогестерона может быть уменьшена до 20 мг/сут.

5. По нашим данным, до 42% женщин с привычным невынашиванием имеют антитела к прогестерону, причем у 10% из них определяется высокий уровень антител

. Наличие антител к прогестерону имеет клиническое проявление в виде дисменореи, тонкого эндометрия, а при беременности отмечается гипоплазия хориона с последующим развитием плацентарной недостаточности. Назначать микронизированный прогестерон этой категории беременных не целесообразно, так как, кроме усиления сенсибилизации эффекта от лечения не наблюдается. Изменение молекулы прогестерона после дополнительной обработки в ходе синтеза дидрогестерона (Дюфастона) позволяет проводить лечение этим гестагенным препаратом с хорошим клиническим эффектом.

6. Среди причин ранних потерь беременности существенное место принадлежит аллоиммунным нарушениям,

при которых в периферической крови определяется повышенный уровень NK-клеток с цитотоксичной активностью (CD16+, CD56+16+, CD56+16+3+) наряду с совместимостью супругов по трем и более локусам системы HLA. В комплекс подготовки к беременности, кроме лимфоцитоиммунотерапии, дополнительно назначают Дюфастон® с 16-го дня фертильного цикла, и терапия продолжается в дозе 20 мг/сут до 16-й недели беременности с очень хорошим клиническим эффектом.

Таким образом, наш опыт применения Дюфастона в течение 10 лет показал высокую эффективность этого препарата по сохранению беременности при угрозе ее прерывания.

Литература

1. Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol 2001; 22: 633-40. 2. Baral E, Nagy F, Berczi I. Modulation of natural killer cell-mediated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol. Cancer. 1995; 75:591-9. 3. Szekeres-Bartho J, Barakony A PolgarB et al. The role of T-cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review. Am J Reprod Immunol 1999; 42:44-8. 4. Polgar B, Kispal G, Lachmann M et al. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone-induced blocking factor. J Immunol 2003; 171:5956-63. 5. Miyaura H, Iwata M. Direct and indirect inhibition of Th-1 development by progesterone and glucocorticois. J Immunol 2002. 168. 1087-94. 6. Deniz G, AkdisM, Aktas F et al. Human NKI andNK2 subsets determined by purification of IFN-secreting and IFN-nonsecreting NK cells. Eur J Immunol 2002; 32: 879-84. 7. Loza MJ, Peters SP, Zangrilli JG, Perussja B. Distinction between IL-13+ and IFN-+ natural killer cells and regulation of their pool size by IL-4. Eur J Immunol 2002; 32:413-23. 8. Bulmer JN, Morrison L, LonglellowM et al. Granulated lymphocytes in human endometrium: histochemical and immunohistochemical studies. Hum. Reprod. 1991; 6: 791-8. 9. Dision Ch, Giudice L. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immunology perspectives. Endocrine Reviews 2004; 26 (1): 44-62. 10. Гладкова К.А Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности. Автореф. дис…. канд. мед. наук. М., 2008. 11. Гнипова В.В. Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычным невынашиванием беременности I триместра на основании исследования состояния эндометрия. Автореф. дис…. канд. мед. наук. М., 2003. 12. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии). Автореф. дис…. доктора мед. наук. М., 2008. 13. Шуршалина АВ. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции. Автореф. дис…. доктора мед. наук. М., 2007. 14. Szekeres-Bartho J, Barakonyi A Par G et al. Progesterone as an immunodulatory molecule. IntImmunopharmacol 2001; 1 (6): 1037-48. 15. Raghupathy R. Progesteron-receptor mediated immunomodulation and antiabortive effects (II). The role of a protective Th-2 bias. Inter. Soc. Gynecol. Endocrin. Congress. Hong-Kong, 2001. 16. EL-Zibdeh M. Randomised clinical trial comparing the efficacy of dydrogesterone, human chorionic gonadotropin or no treatment in the reduction of spontaneous abortion. Inter Soc Endocrin Congress. Hong Kong, 2001.

Согласно данным последних лет, важную роль в предупреждении самопроизвольных абортов и поддержании беременности на ранних сроках играет прогестерон и его воздействие на рецепторы прогестерона в эндометрии [1].

На ранних сроках гестации прогестерон, продуцируемый желтым телом, играет роль в подготовке эндометрия к имплантации, а позднее в поддержании роста и развития эмбриона.

В связи с этим препараты прогестерона широко используются в терапии невынашивания беременности. На сегодняшний день активно изучается роль прогестерона в поддержании беременности во II и III триместрах [1]. Установлено, что прогестерон оказывает влияние не только на миометрий и амниотическую мембрану, но и на состояние шейки матки, контролируя ее созревание [2].

Существует мнение, будто применение препаратов прогестерона и его аналогов является одним из перспективных методов сохранения беременности у женщин, имеющих как гормональные, так и иммунологические проблемы невынашивания [1]. Физиологические эффекты гестагенов заключаются в секреторной трансформации эндометрия, торможении вызванной эстрогенами пролиферации слизистой оболочки матки и подготовке ее к имплантации бластоцисты, обеспечении «покоя» эндометрию посредством понижения его чувствительности

к окситоцину. Биологические эффекты прогестерона также весьма многообразны. При беременности – это торможение продукции фолликулостимулирующего гормона, блокирующего рост новых «уже ненужных» фолликулов; усиление васкуляризации, пролиферации и секреторной деятельности желез эндометрия; ингибирование опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения тканей; задержка в организме натрия и воды; снижение в I триместре порога возбудимости мышечных волокон, что способствует вынашиванию беременности; торможение (во II и III триместре сократительной деятельности матки) и т.д. [3].

Существуют три пути введения препаратов прогестерона в организм: пероральный, интравагинальный, внутримышечный. Пероральное применение прогестерона гарантирует высокую комплаентность у пациенток, но ограничивается различием концентрации в плазме крови в зависимости индивидуальных различий функционирования желудочно-кишечного тракта. При пероральном приеме, однако, возможно возникновение побочных явлений, таких как тошнота, головная боль, сонливость. При интравагинальном применении прогестерона в матке достигается более высокая его концентрация, что позволяет получать ожидаемый эффект при минимальном системном воздействии. Однако при интравагинальном введении концентрация прогестерона в крови ниже, чем при пероральном применении. При внутримышечном введении препарата достигается его оптимальная концентрация в плазме крови по сравнению с пероральным и интравагинальным введением, однако побочными эффектами данного способа применения являются локальный дискомфорт и возникающие абсцессы на месте введения, что ограничивает его использование [4].

Прогестагены подразделяются на синтетические и микронизированные. Микронизированный прогестерон (Утрожестан) был разработан в 1980-е гг. с целью улучшить характеристики препаратов прогестерона. Утрожестан ─ препарат, изготовленный из растительного сырья, а молекула прогестерона в нем идентична натуральному. Микронизация активного вещества обеспечила его лучшую растворимость в воде и абсорбцию в кишечнике благодаря упаковке в желатиновую капсулу масляной суспензии. Высокая эффективность интравагинального применения микронизированного прогестерона при угрожающем самопроизвольном аборте была доказана в многочисленных исследованиях [5–7]. Высокая биодоступность прогестерона в составе Утрожестана достигнута благодаря использованию оригинальной технологии микронизации и использованию липофильного растворителя прогестерона − арахисового масла с соевым лецитином. Полупериод нахождения прогестерона в крови во второй (медленной) фазе выведения равен 16–18 часам и не зависит от дозы. Кроме того, хроматографический анализ показал повышение содержания естественных метаболитов прогестерона в плазме, среди которых преобладали прегнандиол, прегнанолон, 17α-гидроксипрогестерон, 20α-дигидропрогестерон. Последний сам имеет достаточно высокую прогестиновую активность, что пролонгирует гормональные эффекты введенного прогестерона. Максимальная концентрация препарата в крови сохраняется в течение 2−6 часов. Основным метаболитом прогестерона при интравагинальном применении является прегнандиол. Важно отметить, что при разных путях введения микронизированного прогестерона особенности его метаболизма могут обусловливать некоторое различие его эффектов. Так, образующиеся при пероральном приеме метаболиты 5α- и 5β-прегнанолон взаимодействуют с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и обусловливают развитие гипнотического, анксиолитического и противосудорожного эффектов, в связи с чем данный способ введения препарата запрещен к применению. В то же время при вагинальном применении уровни прегнанолонов подвергаются минимальным изменениям, и эти эффекты выражены не будут [7].

В 1950 г. был получен дидрогестерон (Дюфастон) – стереоизомер прогестерона (ретропрогестерон). Молекула прогестерона – почти полностью «плоская», в то время как молекула ретропрогестерона (Дюфастон) изогнута за счет изменения положения метиловой группы на атоме углерода 10 из β-положения в α-положение, и водорода на атоме углерода С9 из положения α в положение β. Также существует дополнительная двойная связь между атомами углерода С6 и С7. В результате метаболизма образуется фармакологически активный метаболит, обладающий исключительно прогестагенной активностью. Биодоступность дидрогестерона ─ 28% (биодоступность эстрогенов составляет около 10%). Концентрация препарата в плазме крови линейно зависит от принятой дозы в диапазоне от 5 до 20 мг. Равновесная концентрация достигается через три дня приема препарата. Все три фармакологически активных метаболита дидрогестерона имеют ретростероидную структуру и сходный профиль с дидрогестероном. Основной метаболит дидрогестерона — 20-дигидродидрогестерон обладает более высокой, чем прогестерон (в 20 раз), прогестагенной активностью, что позволяет существенно снижать используемую для лечения пациенток дозу препарата и избегать значительной стероидной нагрузки на печень.

В процессе метаболизма дидрогестерон не подвергается ароматизации, в связи с чем у него отсутствуют эстрогенные свойства и не происходит гидроксилирование, что обусловливает отсутствие андрогенных свойств. Биологические эффекты на клеточном уровне опосредованы внутриклеточными стероидными рецепторами. Способность того или иного прогестина связываться с прогестероновым рецептором сильно различается у разных соединений, что влияет на биологический эффект, оказываемый этим прогестином [8].

Дидрогестерон (Дюфастон®) среди всех гестагенов обладает самой высокой селективностью в отношении прогестероновых рецепторов, что повышает эффективность препарата, особенно для пациенток, имеющих на момент проведения лечения сниженную чувствительность к этим рецепторам. Высокая селективность дидрогестерона (тропен исключительно к рецепторам прогестерона) обеспечивает хороший профиль безопасности препарата. Отсутствие связи у дидрогестерона (Дюфастон®) с андрогеновыми, глюкокортикоидными и минералокортикоидными рецепторами обусловливает отсутствие у этого препарата группы нежелательных реакций, ограничивающих применение других препаратов прогестерона у женщин [9]. Установлено, что Дюфастон модулирует иммунный ответ беременной женщины от отторжения плода к его защите путем обеспечения достаточной активации прогестероновых рецепторов и последующей индукцией

прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора (PIBF). PIBF представляет собой протеин массой 35 килодальтон, продуцируемый CD56-клетками и мононуклеарами периферической крови после активации рецепторов к прогестерону. PIBF в свою очередь определяет снижение активности аллоиммунных реакций, в т.ч. подавление естественных киллеров, и обеспечение иммунного ответа по типу превалирования Т-хелперов 2-го типа. Таким образом, назначение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки на ранних этапах гестации оказывает иммуномодулирующее воздействие и предотвращает реакции отторжения эмбриона [10]. Пациентки с привычным невынашиванием беременности представляют собой группу риска по развитию фетоплацентарной недостаточности, гипотрофии плода, хронической внутриутробной гипоксии плода. В связи с этим с ранних сроков беременности целесообразно помимо патогенетической и симптоматической терапии проводить комплекс мер, направленных на профилактику плацентарной недостаточности, а также оценку функционирования фетоплацентарного комплекса [11].

Сравнительные исследования по оценке эффективности терапии самопроизвольного аборта микронизированным прогестероном и дидрогестероном не выявили значимых различий, однако применение более высоких доз микронизированного прогестерона повышает риск развития внутрипеченочного холестаза [10]. Доказана более высокая эффективность препаратов дидрогестерона по сравнению с препаратами микронизированного прогестерона у женщин с выявленной клинически и с помощью ультразвукового исследования ретрохориальной гематомой. Установлено, что применение дидрогестерона имеет исключительное значение в профилактике и лечении субхорионического кровотечения. Его механизм действия связан с изменением баланса Т-хелперов 1-го и 2-го типов, увеличением числа рецепторов прогестерона на периферических и децидуальных лимфоцитах (CD56+), а также стимуляцией синтеза прогестерониндуцированного блокирующего фактора, что в целом позволяет изменять иммунологическую регуляцию в пользу T-хелперов 2-го типа. Основанием для этого служит тот факт, что ампутация децидуальных сосудов, приводящая к субхорионическому кровотечению и появлению гематомы, является по сути иммунным механизмом, зависящим от активности T-хелперов 1-го типа. В то же время механизмы, противодействующие внутрисосудистой коагуляции крови в децидуальных сосудах, регулируются активностью T-хелперов 2-го типа. Первичным фактором в патогенезе этого состояния является недостаточность секреции прогестерона желтым телом [12]. Данные исследования Г.К. Садыковой и соавт. (2011) выявили отсутствие тяжелых форм преэклампсии, а также уменьшение числа беременных с отечным синдромом, получавших дидрогестерон в дозировке 30 мг до 14 недели беременности по поводу угрозы прерывания в I триместре, по сравнению с контрольной группой, не получавшей терапию прогестагенами [13]. Результаты последних исследований свидетельствуют об отсутствии влияния дидрогестерона на активацию коагуляционного потенциала гемостаза при беременности. При применении дидрогестерона отмечено снижение риска образования тромбоцитарных агрегатов и иных сосудистых нарушений в системе мать–плацента–плод, лежащих в основе патогенеза гестоза. Гормональная поддержка на ранних сроках беременности не меняет количественный потенциал тромбоцитов и не влияет на показатель «время свертывания крови» [14].

Установлено, что применение прогестерона на ранних сроках беременности ассоциируется с более низким риском развития поздних осложнений беременности, таких как преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода.

В то же время существуют исследования, проведенные в III триместре беременности, доказывающие отсутствие достоверных различий в значении артериального давления у женщин, получавших прогестерон (дидрогестерон) в I триместре беременности, по сравнению с контрольной группой. Своевременная коррекция с помощью дидрогестерона прогестерондефицитных состояний в течение гестации позволяет предупреждать задержку внутриутробного развития плода, улучшать постнатальную адаптацию и снижать частоту возникновения гипоксически-ишемических нарушений центральной нервной системы у новорожденных.

Дидрогестерон применяется при лечении бесплодия с целью поддержки лютеиновой фазы, а также при угрозе самопроизвольного выкидыша. Использование дидрогестерона позволяет поддерживать многоплодную беременность и беременность при первичной гипофункции гипофиза, что свидетельствует о высокой степени надежности создаваемого им гормонального фона [8]. Широкое применение дидрогестерон нашел в программах экстракорпорального оплодотворения. Препарат увеличивает степень имплантации и коэффициент рождаемости на единицу перенесенных эмбрионов, превосходя по этому показателю практически все известные лекарственные средства, и поэтому входит в стандартные протоколы экстракорпорального оплодотворения большинства стран.

В заключение следует отметить, что своевременная патогенетически обоснованная терапия невынашивания беременности и применение препаратов прогестерона позволяют значительно снижать риск угрозы прерывания беременности и проводить эффективную профилактику ее поздних осложнений.

Главный «антистрессовый» гормон организма

Дегидроэпиандростерон или ДГЭА

— является гормоном с андрогенной активностью. ДГЭА отвечает за развитие вторичных половых признаков, поддержание половой функции, а также обладает анаболическим действием. 90% гормона образуется в коре надпочечников, остальные 10% синтезируется у мужчин в семенниках, у женщин в яичниках. Предшественником ДГЭА является холестерин. В свою очередь, ДГЭА преобразуется в другие стероидные гормоны. В организме мужчин ДГЭА конвертируется в более сильные андрогены: тестостерон и андростендион; у женщин — эстроген и прогестерон. Производство гормона происходит под контролем АКТГ.

Уровни ДГЭА достигают пика в юношеском возрасте, а затем постепенно снижаются. В 70–80 лет значения ДГЭА составляют лишь 10–20% от пикового значения в пубертатном периоде.

В классическом варианте анализ на ДГЭА назначают, чтобы:

• оценить функцию надпочечников;
• выявить причину избытка мужских гормонов у женщин (избыточное оволосение, снижение либидо, отсутствие менструации, бесплодие и т.д);
• понять причину преждевременного полового созревания у мальчиков.

Повышенные значения гормона указывают на избыточный синтез андрогенов. Такие уровни связывают с опухолями коры надпочечников; эктопическими опухолями, продуцирующими АКТГ; болезнью Иценко-Кушинга; синдромом поликистозных яичников, фетоплацентарной недостаточностью и ВДКН. Низкие значения ДГЭА чаще ассоциированы с недостаточной функцией надпочечников. Хронический стресс и болезни могут приводить к снижению ДГЭА, указывая на синдром стресса надпочечников.
ДГЭА во многом работает как синергетический близнец другого гормона стресса — кортизола. Это помогает организму более эффективно адаптироваться к стрессовому воздействию. Стресс может быть любым: физическим, психическим и эмоциональным, но его воздействие всегда происходит длительно. Например, учеба, которая дается человеку с трудом или изнуряющие условия на работе — могут стать источником серьезных проблем для здоровья.

Исследования показали, что снижение уровня ДГЭА связано с аллергией, воспалением, усталостью, аутоиммунными проблемами, сексуальной дисфункцией, инфекциями, бессонницей, снижением когнитивных функций, сердечно-сосудистыми заболеваниями, потерей массы костной ткани, депрессией и раком.

ДГЭА и кардиоваскулярная патология

ДГЭА оказывает защитное действие по отношению к заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Результаты исследования, опубликованные в 2014 г в журнале Американского колледжа кардиологов, показали, что низкий уровень ДГЭА в крови связан с риском развития коронарной болезни сердца у пожилых мужчин. Ученые из Гарвардской школы общественного здравоохранения обнаружили связь между низкими уровнями ДГЭА и высоким риском развития инсульта у пожилых женщин.

ДГЭА и остеопороз

ДГЭА улучшает минеральную плотность костной ткани и тормозит остеопороз. Особенно это важно для женщин, которые находится в постменопаузе и страдают от дефицита женских половых гормонов.

ДГЭА и сексуальное поведение

Здоровые уровни ДГЭА поддерживают здоровую сексуальную жизнь. ДГЭА улучшает либидо у мужчин и женщин в равной степени.

ДГЭА и когнитивные функции

Исследования показали, что ДГЭА поддерживает здоровые когнитивные функции и настроение. Гормон поддерживает производство и функционирование нейротрансмиттеров в мозге — химических веществ, которые влияют на память и настроение.

Было обнаружено, что ДГЭА обладает регенеративной активностью по отношению к тканям мозга. Люди, страдающие от болезни Альцгеймера, имеют низкий уровень факторов роста, жизненно необходимых для нервной ткани. ДГЭА может защитить тонкие ткани мозга, сохранив их.

Люди с низким уровнем ДГЭА более восприимчивы к тревоге и депрессии.

ДГЭА и метаболический ответ на инсулин

ДГЭА предотвращает развитие сахарного диабета. Гормон позволяет клеткам более эффективно усваивать глюкозу, тем самым снижая резистентность тканей к инсулину. Как известно, это ведущая причина развития сахарного диабета 2-го типа.

ДГЭА и здоровье иммунной системы

ДГЭА имеет решающее значение для укрепления иммунной системы. При хроническом стрессе уровень кортизола падает, и иммунная система оказывается подавленной. Но здоровые уровни ДГЭА могут уравновесить это состояние.

Некоторыми исследователями было продемонстрировано, что ДГЭА играет определенную роль в борьбе с аутоиммунными состояниями, особенно с красной волчанкой.

Недостаток ДГЭА способствует ряду заболеваний и состояний, поэтому для поддержания оптимального сердечно-сосудистого здоровья и жизнеспособности на протяжении всей жизни важно следить за уровнем ДГЭА. Возможно определение гормона в образцах крови, а также в образцах слюны.

Поскольку для хорошего здоровья имеет значение правильный баланс гормонов, поэтому уровень ДГЭА сопоставляют с уровнем кортизола.

Тестирование уровня ДГЭА и сохранение гормонального баланса между стресс-гормонами является ключом успеха на пути к долголетию. Хороший уровень ДГЭА поможет почувствовать себя моложе, сильнее и увереннее.

Дидрогестерон или микронизированный прогестерон: что предпочесть?

Структура

Структурно микронизированный прогестерон и дидрогестерон очень похожи. Они различаются лишь по положению атома водорода у углерода-9 и метильной группы у углерода-10. Кроме того, дидрогестерон имеет дополнительную двойную связь между углеродом-6 и 7.

Эти на первый взгляд несущественные различия на самом деле обусловливают значительные изменения в геометрии молекул: микронизированный прогестерон — плоская молекула, а дидрогестерон — изогнутая.

Данный факт имеет большое клиническое значение, потому что за счет изогнутой структуры дидрогестерон всасывается значительно эффективнее — его биодоступность в 10-20 раз больше, чем у микронизированного прогестерона. Это позволяет использовать меньшие дозы для достижения сопоставимого терапевтического эффекта.

Кроме того, дидрогестерон обладает повышенной аффинностью (сродством) к прогестероновым рецепторам. Объясняется это тем, что ключевой метаболит дидрогестерона (дигидродидрогестерон) также обладает выраженной прогестиновой активностью. Тогда как основные метаболиты прогестерона (прегнандиолы и прегнанолоны) такой активностью не обладают.

Оба препарата подавляют пролиферацию эндометрия и способствуют его трансформации в секреторную фазу.

Селективность

Помимо стимуляции прогестероновых рецепторов, препараты прогестинов воздействуют и на рецепторы других стероидных гормонов. Это приводит к развитию ряда побочных эффектов. Поэтому клиницисту следует предпочесть тот прогестиновый препарат, который обладает наибольшей селективностью.

Кроме того, имеет значение селективность препарата по отношению к конкретной изоформе прогестероновых рецепторов. Дидрогестерон воздействует преимущественно на изоформу PRB, что обеспечивает его таргетное воздействие на эндометрий.

Безопасность и переносимость

• В отличие от дидрогестерона, препараты микронизированного прогестерона при беременности можно применять только интравагинально, потому что при пероральном приеме они значительно повышают риск холестаза беременных.
• Barbosa et al. (2016) провели мета-анализ, который показал, что лишь 2,5 % женщин выражают неудовлетворение от лечения дидрогестероном, тогда как в отношении микронизированного прогестерона эта цифра достигает 25,6 %.
• В исследовании Tomic et al. (2015) сравнивалось применение дидрогестерона с вагинальными формами прогестерона с целью поддержки лютеиновой фазы. При сопоставимой эффективности препаратов с точки зрения частоты успешных беременностей, в группе прогестерона было отмечено значительно больше побочных эффектов (раздражение промежности, влагалищные выделения, нарушения в сексуальной сфере и так далее).

Дидрогестерон (Dydrogesterone)

Особые указания

Перед началом лечения дигидростероном при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении дигидростерона рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частоту которых определяют индивидуально, но не реже одного раза в 6 мес. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать «прорывные» кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Если «прорывные» кровотечения или мажущие кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема дигидростерона или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии.

ЗГТ следует назначать с целью лечения менопаузальных симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни пациентки. Следует ежегодно оценивать соотношение польза/риск проводимой ЗГТ. Терапию следует продолжать до тех пор, пока потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Медицинское обследование.

Перед началом применения комбинации дидрогестерона и эстрогена (для ЗГТ) следует собрать полный индивидуальный и семейный анамнез. Следует провести объективное обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности.

Во время лечения рекомендуется периодически проводить контроль индивидуальной переносимости ЗГТ.

Гиперплазия и рак эндометрия.

У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия увеличивается при длительной монотерапии эстрогенами. Циклическое применение прогестагенов, в т.ч. дидрогестерона (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или использование последовательного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой могут предотвратить повышенный риск гиперплазии и рака эндометрия при монотерапии эстрогенами.

Рак молочной железы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск возникновения рака молочной железы повышается у женщин, получавших ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами, а также, возможно, при монотерапии эстрогенами. Уровень риска зависит от длительности проведения ЗГТ. На фоне приема препаратов для ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников.

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Имеются данные, свидетельствующие о незначительном повышении риска для женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или комбинированную терапию эстрогенами и прогестагенами. Повышение данного риска становится очевидным при длительности терапии более 5 лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем.

Венозная тромбоэмболия.

ЗГТ связана с 1.3-3-кратным повышением риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность наиболее высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие. У пациентов с диагностированной тромбофилией отмечается повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, и ЗГТ может увеличивать риск. По этой причине ЗГТ противопоказана таким пациентам.

К факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся прием эстрогенов, пожилой возраст, проведение обширного хирургического вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м2), беременность, послеродовой период, системная красная волчанка, рак. Однозначных данных о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии нет.

При необходимости длительной иммобилизации после хирургических вмешательств следует прекратить прием препаратов для ЗГТ за 4-6 недель до операции, возобновление их приема возможно после полного восстановления двигательной активности женщины.

В случае выявления тромбофилии, ассоциированной с тромбозом, у членов семьи или в случае наличия тяжелого дефекта (например, недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S, или комбинация дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо тщательно оценить пользу/риск назначения ЗГТ. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препараты для ЗГТ не назначаются. Если тромбоз развивается после начала терапии, ЗГТ следует отменить.

Необходимо срочно обратиться к врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможной тромбоэмболии (болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в грудной клетке, одышка, нарушение зрения).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Имеются данные, указывающие на отсутствие защитного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с и без наличия ИБС, получающих ЗГТ в виде комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами или монотерапии эстрогенами.

Относительный риск развития ИБС незначительно повышается в ходе проведения комбинированной ЗГТ. Абсолютный риск возникновения ИБС зависит от возраста. Число случаев ИБС на фоне применения ЗГТ меньше у здоровых женщин в возрасте близком к наступлению естественной менопаузы, однако он повышается в последующие годы.

Ишемический инсульт.

Комбинированная терапия эстрогенами и прогестагенами или только эстрогенами связана с 1.5-кратным повышением риска возникновения ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и не зависит от времени наступления менопаузы. Однако частота развития инсульта зависит от возраста, а общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы (легкая сонливость и/или головокружение, особенно в первые часы приема).