Данные об использование урокиназы и проурокиназы в офтальмологии стали появляться в отечественной литературе после 1993 года. Их применяли при кровоизлияниях внутрь глаза и фибриноидном синдроме, возникающем после операции ленсвитрэктомии.
Позже для этих целей было предложено использовать рекомбинантную проурокиназу, препарат которой был разработан в НПП «Техноген» в сотрудничестве с кардиологическим НПП Минздрава РФ. Применение препарата не ограничивалось только гемофтальмами, его назначали и при остальных кровоизлияниях внутрь глаза — гифеме, интраретинальных, преретинальных и субретинальных кровоизлияниях. Официально в 1999 году новый препарат получил название «Гемаза».
Разработчики Гемазы создавали препарат для лечения сердечно-сосудистых патологий, в частности, для растворения тромбов. Правда, исследования отечественных ученых помогли открыть и другие точки приложения нового средства, например, в офтальмологии. На данный момент Гемазу повсеместно используют в случаях острого нарушения кровообращения в сосудах сетчатки, при кровоизлияниях внутрь глаза (травматических в том числе), для лечения послеоперационного фибриноидного синдрома, гемофтальма при диабетической ретинопатии. Ее используют также в случае хирургического лечения субмакулярных кровоизлияний и пролиферативной диабетической ретинопатии.
Подробное описание исследования
Цитокины — это белки, которые образуются в клетках иммунной системы (лимфоциты, макрофаги), в фибробластах, эндотелиальных и других клетках. Они действуют на клетки-мишени для того, чтобы изменить (модулировать) их функции. Изменение функций может нести позитивное воздействие (увеличивать рост, выживаемость клетки) или негативное (останавливать рост, запускать запрограммированную смерть клетки).
Цитокины подразделяются на три основных типа:
- Провоспалительные (усиливающие воспаление в организме);
- Противоспалительные (ограничивающие воспаление в организме);
- Колониестимулирующие (увеличивающие образование лейкоцитов во время иммунного или воспалительного ответа).
Цитокины, которые воздействуют на лейкоциты, называют интерлейкинами. В данном исследовании определяется уровень интерлейкина-6. Интерлейкин-6 (ИЛ-6, IL-6) — это белок, относящийся к группе провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является медиатором острого воспаления — он помогает активировать белки острой фазы (С-реактивный белок, гаптоглобин и др.) в печени и лимфоциты в крови. Благодаря этим функциям система иммунной защиты человека в норме может противодействовать микробам, опухолевым клеткам и другим чужеродным агентам.
Важное место интерлейкин-6 занимает в жизнедеятельности циркулирующих в кровотоке CD4+Т-лимфоцитов (Т-хелперов). Эти клетки активно участвуют во всех типах иммунной защиты организма. Например, при гуморальном иммунном ответе активированные Т-хелперы продуцируют IL-6, которые стимулируют плазматические клетки (активированные B-лимфоциты), тем самым способствуя выработке необходимых в данный момент антител (иммуноглобулинов).
ИЛ-6 совместно с С-реактивным белком (белком острой фазы) используется как маркер воспаления, особенно при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях.
Показатель IL-6 повышается у пациентов с сепсисом (тяжелая системная инфекция) и может отражать его тяжесть. Помимо этого, концентрация интерлейкина-6 может увеличиваться при локальных инфекционных патологиях, например инфекциях протезированного сустава. Установлено, что уровень ИЛ-6 при данной инфекции имеет более высокую диагностическую точность по сравнению с показателями СРБ, СОЭ и количеством лейкоцитов.
К основным аутоиммунным патологиям, для которых характерно повышение ИЛ-6, относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Бехтерева, болезнь Крона и язвенный колит. Ввиду того, что интерлейкин-6 усиливает в организме воспаление и иммунный ответ, были разработаны специальные препараты — блокаторы ИЛ-6, которые нарушают взаимодействие интерлейкина с его рецептором.
Также интерес к интерлейкину-6 проявляют и в онкологической практике. Он основан на том, что опухолевые клетки умеют синтезировать данный интерлейкин самостоятельно, что может способствовать росту новообразования. Исследование ИЛ-6 при злокачественных новообразованиях проводят совместно с традиционными тестами как дополнительный биомаркер в диагностике злокачественной опухоли яичников.
В лаборатории «Гемотест» Вы можете узнать показатель интерлейкина-6 в крови в количественном эквиваленте с максимальной точностью до сотых.
Свойства Гемазы
Активный компонент препарата, рекомбинантный фибринолитический профермент проурокиназа, формируется при генетической трансформации бактерии Escherichia coli. Он действует следующим образом. При соединении с малыми дозами плазмина, проурокиназа принимает форму активатора плазминогена — урокиназы, способной катализировать переход плазминогена в плазмин. Стоит указать, что именно урокиназа является главным активатором плазминогена и без фибрина.
Гемаза практически не аллергенна и имеет высокую специфичность действия. Направленность модификации N-концевого рецептор-связывающего домена РПУ подавляет ее взаимодействие с рецептором урокиназы, поэтому ее системное введение исключает любые потенциальные побочные эффекты, обусловленные стимуляцией регуляторных процессов, осуществляющих контроль за миграциями клеток и ремоделированием тканей. Для препарата характерно повышенное сродство к фибрину, отмечается ее полная резистентность к ингибиторам активаторов плазминогена.
Использованная литература
- Титов, В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы). Kлиническая лабораторная диагностика, 2003. — №12. — С. 3-12.
- Гистология (введение в патологию) / под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева,1997. — С. 527-545.
- Kumar, V., Abbas, A., Aster, J. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 2014. — 1408 p.
- Viedma, J., Pérez-Mateo, M., Domínguez, J. et al. Role of interleukin-6 in acute pancreatitis. Comparison with C-reactive protein and phospholipase A, 1992. — Vol. 33. — P. 1264-1267.
Применение препарата
В клинической практике Гемазу сегодня повсеместно применяют с целью более эффективнго лечения различной природы гемофтальмов и гифем, осложнения экстракции катаракты и операции ленсвитрэктомии — выпота фибрина, тромбозов и претромботических состояний вен сетчатки, а также для улучшении местного кровообращения при диабетической ретинопатии, с целью лечения геморрагических осложнений. Гемазу назначают после антиглаукоматозных вмешательств для профилактики возникновения спаечного процесса, как и при возникновении блока фильтрационного отверстия. Клинический опыт доказал высокую результативность и безопасность препарата с отсутствием побочных эффектов.
Способы введения Гемазы очень различны: под конъюнктиву, в переднюю камеру глаза, парабульбарно или интравитреально по 5000 МЕ, либо имплантацией субтеноновой инфузионной системы. Отмечается, что наибольшая концентрация активного вещества в СТ выявляется при этом в случае его интравитреальной доставки.
Изучая в 2003 году фармакокинетику Гемазы на глазах животных, исследователи вводили меченый препарат всеми указанными выше способами. В ходе экспериментов, было выявлено, что максимальную концентрацию активного вещества в глазной полости показывало интравитреальное введении — 92% от исходной дозы, через час после инъекции в СТ, к 12 часу, этот показатель составлял менее 1%. Таким образом, терапевтическую концентрацию активного вещества в СТ, создает именно интравитреальное введение Гемазы, а накопления вещества, способного вызывать нежелательные побочные эффекты, не происходит.
Интравитриальные инъекции
При назначении внутриглазных инъекций препарата Гемаза их выполняет специалист с необходимым опытом подобных процедур, либо практикующий хирург, в специально оборудованном для этого кабинете или в условиях стерильной операционной. Перед внутриглазным введением препарата проводится местная капельная анестезия. После выполнения интравитреальной инъекции в глаз закапывают антимикробный препарат.
Для выполнения парабульбарных и субконъюнктивальных инъекций, ампулу лиофилизата Гемза разводят с 0,5 мл 0,9% натрия хлорида с целью получения дозы соответствующей 5000 МЕ.
Для выполнения интравитреальных инъекций лиофилизат Гемаза разводят в 1 мл 0,9% натрия хлорида и вводят в дозе 0,2-0,3 мг полученного раствора.
Как правило, парабульбарные и субконъюнктивальные введения препарата включают от 1 до 10 инъекций на курс. Интравитреальное введение проводится однократно.
Побочные эффекты и противопоказания
Внутриглазные инъекции препарата Гемаза – наиболее эффективный путь доставки лекарственного вещества к месту поражения. Однако нередко они сопровождаются аллергическими реакциями с отеком и покраснением лица, явлениями хемоза и снижением подвижности глаза.
Одним из осложнений введения высоких доз препарата является возникновение кровоизлияния в глаз. С целью его предотвращения, при необходимости, врач может назначить внутримышечные инъекции этамзилата.
Инъекции препарата Гемаза не назначаются в случае:
- Индивидуальной непереносимости компонентов раствора;
- Высокого риска возникновения ЖК кровотечения;
- Геморрагических диатезов;
- Бактериального эндокардита;
- Туберкулезе в активной фазе;
- Пролиферативной диабетической ретинопати высокой степени с глиозом;
- Повышении диастолического артериального давлением выше 105 мм рт. ст. при артериальной гипертензии;
- Гипертонического криза;
- Хронической почечной недостаточности;
- Тяжелых заболеваний печени.
Кроме того, инъекции Гемазы противопоказаны пациентам не достигшим 18 лет, а также женщинам во время беременности и в период грудного вскармливания.
Газета «Новости медицины и фармации» Офтальмология (417) 2012 (тематический номер)
Одной из причин резкой потери остроты зрения у больных сахарным диабетом (СД) являются внутриглазные кровоизлияния, часто рецидивирующие, токсически действующие на сетчатку и во многих случаях трудно поддающиеся лечению. При гемофтальме происходит перестройка коллоидной структуры стекловидного тела, ее разжижение и швартообразование, сочетающееся с токсическим повреждением сетчатки продуктами перекисного окисления липидов (синдром радикального поражения сетчатки). Такая патогенетическая цепь достаточно условна и описывается в литературе как наиболее неблагоприятный вариант развития и прогноза заболевания [1].
Исходя из этого существенное значение в лечении гемофтальма имеет применение лекарственных средств, направленных на остановку кровотечений и последующую резорбцию излившейся крови с восстановлением прозрачности стекловидного тела. Используемые для этой цели на сегодняшний день гемостатические, фибринолитические, протеолитические и гиперосмотические средства далеко не всегда позволяют достичь положительного результата, а применение некоторых из них вызывает выраженные аллергические реакции. Поэтому поиск новых эффективных препаратов, способствующих более быстрой резорбции внутриглазных кровоизлияний, является актуальной задачей [1, 2].
Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности препарата Гемаза в лечении гемофтальмов у больных СД.
Материал и методы
Объектом исследования явились 75 пациентов (78 глаз) с различной степенью и локализацией гемофтальма, страдающих СД.
Среди обследованных мужчин было 38, женщин — 37. Методы исследования включали визометрию, периметрию, тонометрию 10-граммовым грузом по Маклакову, А/В-сканирование глаз. Больные, согласно общепринятой классификации, были разделены на 3 группы в зависимости от степени гемофтальма: 1-я группа — частичный гемофтальм (до 1/3 стекловидного тела), 2-я группа — субтотальный (от 1/3 до 2/3), 3-я группа — тотальный гемофтальм (до 2/3 стекловидного тела).
Одним из современных, высокоэффективных препаратов для лечения гемофтальма является Гемаза, представляющая собой лиофилизированный ферментный препарат, содержащий смесь рекомбинантной проурокиназы (РПУ) с декстраном и хлоридом натрия. Действующей субстанцией препарата является РПУ, декстран и хлорид натрия, которые создают инертную матрицу фермента. Гемаза катализирует превращение плазминогена в плазмин-сериновую протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки, и обладает высокой специфичностью действия, так как активизирует плазминоген преимущественно в области тромба, что снижает риск возникновения возможных кровотечений и геморрагий. Специфическая активность гемазы — 80 000–100 000 МЕ на 1 мг белка. Гемаза хорошо растворима в воде и физиологическом растворе, обладает низкой токсичностью и хорошей переносимостью. Фармакологическое изучение препарата показало его высокую тромболитическую и фибринолитическую активность [3, 4].
Лечение включало парабульбарное введение Гемазы в дозе 5000 МЕ после предварительного разведения в 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия в пораженный глаз ежедневно, 10 инъекций на курс лечения. Лечение проводилось на фоне базисной сахароснижающей терапии на базе РНПМЦ эндокринологии Минздрава Республики Узбекистан. Контрольную группу составили 20 пациентов (20 глаз) с гемофтальмом, получавшие традиционную симптоматическую медикаментозную терапию (эмоксипин, дицинон, аскорутин, актовегин).
Исследование глаз проводили до начала лечения, через 5 и 10 дней в динамике лечения и через 1 месяц после его окончания.
Результаты и их обсуждение
Наше исследование доказало, что эффективность лечения гемофтальма напрямую зависит от локализации, объема и давности кровоизлияния в стекловидное тело. Во время проведения исследования препарат Гемаза больные переносили удовлетворительно, безболезненно, при этом аллергических реакций местного или общего плана нами не наблюдалось. Высокая терапевтическая эффективность Гемазы отмечена при лечении относительно небольших кровоизлияний, особенно располагающихся в передних отделах стекловидного тела. Острота зрения с коррекцией в этих случаях повысилась в среднем с 0,10 ± 0,03 до 0,60 ± 0,02 (р < 0,001) уже через один месяц после начала лечения (табл. 1). При А/В-сканировании глаз отмечено уменьшение характерных для гемофтальма затемнений вплоть до полной акустической прозрачности стекловидного тела. В контрольной группе резорбция гемофтальма в течение первого месяца практически не наблюдалась. При субтотальных гемофтальмах рассасывание с повышением остроты зрения наблюдалось у 43,3 % пациентов. У больных с рецидивирующими кровоизлияниями в стекловидное тело и сетчатку рассасывание гемофтальма с дальнейшим восстановлением остроты зрения отмечалось только в 21,5 % случаев. При этом резорбция кровоизлияний в стекловидном теле протекала более активно по сравнению с таковой при ретинальных геморрагиях. На наш взгляд, низкая острота зрения отчасти объяснялась экссудативными и пролиферативными изменениями сетчатой оболочки при СД.
Терапевтический эффект Гемазы в еще большей степени зависел от давности кровоизлияния и наличия пролиферативных процессов в стекловидном теле. Кровоизлияния сроком в несколько дней рассасывались полностью или частично с повышением остроты зрения у 51,3 % пациентов, при этом процесс резорбции и повышение остроты зрения отмечали с пятого дня до конца курса лечения. Среди больных с рецидивирующими кровоизлияниями на фоне пролиферативной диабетической ретинопатии (ДР) с наличием швартообразования и тракционной отслойки сетчатки резорбция кровоизлияний отмечалась лишь в 12,7 % случаев, а лизиса или истончения шварт не наблюдалось ни в одном случае. Антиоксидантные свойства препарата способствовали улучшению зрительных функций, особенно у больных с непролиферативной ДР, у которых отмечалось повышение остроты зрения на 0,5–0,9 (табл. 1).
Однако у пациентов с обширными, часто рецидивирующими ретинальными кровоизлияниями и гемофтальмами, особенно при пролиферативной ДР, применение Гемазы из-за ее выраженного фибринолитического и дезагрегирующего действия и риска развития повторных геморрагий было более ограниченным. В этих случаях лечение начинали с кровоостанавливающей терапии и назначали дицинон по 2,0 мл внутримышечно ежедневно 1 раз в день, в течение 10–15 дней и аминокапроновую кислоту, которую вводили парабульбарно по 0,5 мл ежедневно, 3–5 дней. После чего применяли Гемазу в виде парабульбарных введений в указанной выше дозировке.
Таким образом, Гемаза является эффективным средством для резорбции гемофтальмов, особенно в ранние сроки после кровоизлияния, при наличии пролиферативных процессов в стекловидном теле и сетчатке. Гемазу можно использовать в качестве вспомогательного средства в сочетании с другими препаратами и методами.
Заключение
1. Установлена высокая эффективность лечения гемофтальмов у больных СД препаратом Гемаза, который обладает геморезорбционными и фибринолитическими свойствами, не дает побочных эффектов.
2. Рекомендуется парабульбарное введение Гемазы в дозе 5000 МЕ на 0,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия в офтальмологических клиниках и поликлиниках при гемофтальмах различной этиологии и ДР.
Впервые опубликовано в журнале «Сахарный диабет», 2010, № 2
Комментарий терапевта-эндокринолога ФГУ «Эндокринологический научный центр», профессора О.М. Смирновой к статье Н.М. Норматовой «Результаты использования препарата Гемаза при лечении гемофтальма у больных с диабетической ретинопатией»
Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет огромную проблему как для врача-эндокринолога, так и для врача-офтальмолога. Возникающий при ДР гемофтальм представляет собой серьезную угрозу необратимой потери зрения и, с другой стороны, осложняет возможность проведения патогенетического лечения — фотокоагуляции сетчатки. В статье автор приводит собственный опыт, сравнивая эффективность лечения гемофтальма путем парабульбарного введения препарата Гемаза c «традиционной медикаментозной терапией (эмоксипин, дицинон, аскорутин, актовегин)». Прежде всего хотелось бы возразить автору, что главной задачей является все же достижение целевых значений гликемии, артериального давления и липидного спектра. Именно на это необходимо обратить внимание врача, поскольку при высокой гликемии, частых гипогликемиях, повышении АД гемофтальм будет бесконечно рецидивировать. Кровоостанавливающую терапию в виде введения дицинона по 2,0 мл внутримышечно в течение 10 дней и уж тем более актовегина считаю неверным и противоречащей современным международным рекомендациям. Действительно, Гемаза используется офтальмологами с целью ускорения рассасывания гемофтальма для обеспечения восстановления прозрачности сред глаза для последующего выполнения фотокоагуляции сетчатки. При этом препарат вводят не парабульбарно, а интравитреально, что можно считать вполне оправданным. К сожалению, в настоящее время нет надежных и патогенетически оправданных средств для консервативного лечения ДР. Но Гемаза и ряд других препаратов могут быть использованы не в качестве основного, а только как симптоматическое лечение, в том числе и для ликвидации гемофтальма.
