Аптека №84. Доставка лекарств на дом и в офис.

Доставка в воскресенье и праздничные дни не работает!

Лекарства

Моя корзина

Apteka84.kz — интернет-аптека, предлагает своим клиентам лекарственные средства, лечебную и декоративную косметику, биологически активные пищевые добавки, витамины, детское питание, интим товары для взрослых, медицинскую технику и тысячи других медицинских и косметических изделий по низким ценам. Все данные, представленные на сайте Apteka84.kz, имеют исключительно информационный характер и не являются заменой профессиональной медицинской помощи. Apteka84.kz настоятельно рекомендует внимательно читать инструкцию по применению, находящуюся в каждой упаковке лекарственных и других средств. Если в настоящий момент у вас имеются те или иные симптомы заболевания, вам следует обратиться за помощью к врачу. Вы обязательно должны сообщать врачу или фармацевту обо всех лекарственных средствах, которые вы принимаете. Если вы чувствуете, что вам требуется дополнительная помощь, пожалуйста, проконсультируйтесь с Вашим местным фармацевтом или свяжитесь с нашим терапевтом в режиме он-лайн или по телефону.

Инструкция по применению АДЕНУРИК (ADENURIC)

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции:

гипоксантин -> ксантин -> мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki(константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Аденурик была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы Аденурик более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на Аденурик, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.

Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента:

плацебо (n=134), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=267), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=269), Аденурик 240 мг 1 раз/сут (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз/сут (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1.5 мг/дл или 100 мг 1 раз/сут (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Исследование FACT:

Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов:

Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=256), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=251) или аллопуринол 300 мг 1 раз/сут (n=253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов — Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита

Исследование	АДЕНУРИК 80 мг 1 раз/сут	АДЕНУРИК 120 мг 1 раз/сут	Аллопуринол 300/100 мг 1 раз/сут1
APEX (28 недель)	48%* (n=262)	65%*#(n=269)	22% (n=268)
FACT (52 недели)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Объединенные результаты	51%* (n=517)	63%*# (n=519)	22% (n=519)
1 результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз/сут (n=10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл) или 300 мг 1 раз/сут (n=509), в ходе анализа были объединены. * р<0.001 по сравнению с аллопуринолом # р<0.001 по сравнению с дозой 80 мг

Аденурик быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.

Примечание:

509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз/сут;

10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и <2.0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз/сут (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе в 2 раза выше максимально рекомендованной.

Исследование CONFIRMS:

Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов:

Аденурик 40 мг 1 раз/сут (n=757), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 раз/сут (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз/сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах Аденурика у 44% пациентов (80 мг 1 раз/сут), 45% (120 мг 1 раз/сут) и 60% (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз/сут и плацебо.

При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).

Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным — уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6.0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах Аденурика у 41% пациентов (80 мг 1 раз/сут), у 48% пациентов (120 мг 1 раз/сут) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз/сут и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6.0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз/сут, составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз/сут, — 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз/сут — 31% (72/230).

Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX:

В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT:

В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6.0 мг/дл, <5.0 мг/дл, или <4.0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял >6.0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL (С02-021):

Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов:

Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=649), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз/сут (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6.0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз/сут соответственно, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.

Исследование FOCUS (ТМХ-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании ТМХ-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз/сут. У 62%о пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4.2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5.5%) или аллопуринол (5.8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл).

Доклинические данные по безопасности

Описанные эффекты препарата наблюдались в доклинических исследованиях при экспозиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходноклеточная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Достоверного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Отмеченные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.

В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.

Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут внутрь не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.

Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии на плод не получено. При экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышавшей рекомендованную для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.