Калетра® (Kaletra)
Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра® и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.
Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе «Противопоказания» перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин и ламивудин
При применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира.
Диданозин
Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать отдельно от приема пищи.
Зидовудин и абакавир
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра®. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.
Тенофовир
Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.
Другие НИОТ
При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко — рабдомиолиз.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин
Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином.
Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять 1 раз/сут.
Эфавиренз
Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (6 таб. 100/25 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно от 56% до 92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (4 таб.100/25 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза.
Эфавиренз
и
невирапин
индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Лопинавир/ритонавир с эфавирензом не следует принимать 1 раз/сут.
Делавирдин
Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.
Ингибиторы протеазы
Ампренавир
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.
Фосампренавир
Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира.
Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза/сут) у пациентов принимавших ранее антиретровирусную терапию приводило к повышению частоты возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов и повышению концентраций триглицеридов при комбинированном режиме без усиления противовирусной эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира.
Одновременное применение этих двух препаратов не рекомендовано.
Индинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.
Нелфинавир
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.
Ритонавир
При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Саквинавир
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
Типранавир
При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUCи Сmin на 47% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.
Другие препараты
Наркотические анальгетики (фентанил)
Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
Антиаритмические средства
(амиодарон, бепридил, лидокаин (системно) и хинидин)
Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра® с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.
Дигоксин
Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходима осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с адекватным контролем концентраций дигоксина в сыворотке.
Противоопухолевые препараты (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов.
Антикоагулянты
Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Антидепрессанты
Бупропион
Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
Тразодон
Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.
Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)
Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином.
Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренным уменьшениям стационарных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.
Противогрибковые средства
Кетоконазол, итраконазол
Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.
Вориконазол
Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременного применения лопинавира/ритонавира и вориконазола необходимо избегать.
Антибактериальные препараты
Отмечается умеренное увеличение AUC кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует уменьшить дозу кларитромицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Противотуберкулезные
препараты
Рифабутин
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
Рифампицин
По причине значительного снижения концентрации лопинавира рифампицин не следует принимать в комбинации со стандартной дозой лопинавира/ритонавира. Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеаз ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.
Повышение активности АЛТ и ACT было отмечено в исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином, это явление может зависеть от последовательности приема дозы. При одновременном применении прием лопинавира/ритонавира в стандартных дозах должен быть начат в течение приблизительно 10 дней до применения рифампицина. Доза лопинавира/ритонавира должна быть увеличена. Рекомендован тщательный контроль функции печени.
Противопаразитарные средства
Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.
ГКС
Дексаметазон
может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.
Флутиказон:
одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью.
Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.
О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с вдыханием или введением через нос флутиказона. Схожие результаты наблюдались при одновременном применении лопинавира/ритонавира и других вдыхаемых ГКС, которые метаболизируются аналогично флутиказону, например, будесонида.
Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос ГКС.
Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
Дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин).
Может наблюдаться увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира.
Препараты, принимаемые при эректильной дисфункции (ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)
Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, принимающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как гипотензия и пролонгированная эрекция.
Силденафил:
с осторожностью применять силденафил для лечения эректильной дисфункции в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 ч с особым контролем побочных эффектов.
Применение силденафила одновременно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано при легочной гипертензии.
Тадалафил:
с осторожностью применять тадалафил в сниженных дозах, не более 10 мг каждые 72 ч, с тщательным контролем побочных эффектов.
Варденафил:
одновременное применение противопоказано.
Лекарственные препараты на основе трав
Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Плазменные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в высокой степени зависимых от метаболизма изофермента CYP3A4, таких, как ловастатин и симвастатин, могут значительно увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Так как увеличение концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА может способствовать возникновению миопатии, включая рабдомиолиз, одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ловастатином и симвастатином противопоказано. Метаболизм аторвастатина и розувастатина в меньшей степени зависит от изофермента CYP3A. При применении аторвастатина одновременно с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось в среднем 4.7-кратное увеличение Cmax и 5.9-кратное AUC аторвастатина, а при одновременном применении розувастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось 2-кратное повышение AUC и 5-кратное увеличение Cmax, поэтому в комбинации с лопинавиром/ритонавиром следует применять самые низкие дозы аторвастатина и розувостатина. Результаты исследования лекарственного взаимодействия лопинавира/ритонавира и правастатина не показали клинически значимого взаимодействия. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому для данных препаратов не свойственно взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, то рекомендуется применение правастатина или флувастатина.
Иммунодепрессанты
Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
Метадон
Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.
Бупренорфин
Бупренофрин в дозе 16 мг 1 раз/сут не требует изменения дозы.
Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря
Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и основанных на эстрогене пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует принимать альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
Препараты, клинически значимые взаимодействия с которыми не ожидаются.
Исследования взаимодействия лекарственного препарата не показывают клинически значимого взаимодействия с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.
На основании известных метаболических профилей не отмечаются клинически значимые лекарственные взаимодействия между препаратом Калетра® и флувастатином, дапсоном, триметоприм/сульфаметоксазоном, азитромицином, или флуконазолом у больных с нормальной функцией печени и почек.
Калетра, 80 мг+20 мг/мл, раствор для приема внутрь, 60 мл, 5 шт.
Лопинавир/ритонавир in vitro
и
in vivo
является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, которые индуцируют изофермент CYP3A, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Препараты для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин и ламивудин
Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.
Диданозин
Рекомендуется принимать диданозин натощак; поэтому диданозин должен применяться за час до или спустя два часа после приема раствора Калетра® во время еды.
Зидовудин и абакавир
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
Тенофовир
Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.
Другие НИОТ
Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин
Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с невирапином один раз в день противопоказано.
У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг два раза в день.
Эфавиренз
У больных, получавших ранее различные ингибиторы протеазы, при увеличении дозы лопинавира/ритонавира на 33,3% с 400/100 мг два раза в день до 533/133 мг два раза в день на фоне терапии эфавирензом и двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация лопинавира в плазме была сопоставимой с таковой при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза без эфавиренза.
У больных, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих фенотипические или генотипические признаки снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном лечении эфавирензом может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра® до 533/133 мг два раза в день.
Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг два раза в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56%–92% по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг при приеме два раза в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Эфавиренз
и
невирапин
индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином один раз в день противопоказано.
Делавирдин
Делавирдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Ампренавир
Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир ведет к увеличению AUC, схожей Cmax, увеличению Cmin относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром один раз в день противопоказано.
Фосампренавир
Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были.
Индинавир.
Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение Cmax, увеличение Cmin по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдается схожая). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.
Нелфинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира M8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаются схожая AUC, схожая Cmax, увеличенная Cmin). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром один раз в день противопоказано.
Ритонавир
При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день.
Саквинавир
Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличению AUC, Cmax и Cmin). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром один раз в день изучен не был.
Типранавир
При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и Cmin лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С
Телапревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению равновесной концентрации телапревира без изменения равновесной концентрации лопинавира.
Боцепревир
Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.
Противовирусные препараты — ингибиторы хемокинового рецептора CCR5
Маравирок
Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Другие препараты
Наркотические анальгетики
Фентанил
Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).
Антиаритмические средства
(бепридил, лидокаин и хинидин)
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов. Необходима осторожность при применении данных препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.
Дигоксин
Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентраций дигоксина в сыворотке.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT
Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Противоопухолевые средства
(например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)
Возможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами.
Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.
Антикоагулянты
Возможно влияние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.
Антидепрессанты
Бупропион
Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.
Тразодон
Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.
Противосудорожные средства
(фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)
Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшать концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.
Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.
Ламотриджин и вальпроевая кислота
При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны использоваться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентрации в плазме крови.
Противогрибковые средства
Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применять кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут) вместе с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.
Вориконазол
Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.
Препараты для лечения подагры
При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозы колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Антибактериальные средства
Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением функции почек или печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Противотуберкулезные препараты
Рифабутин
При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней Cmax и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-O-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.
Рифампицин
Одновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина.
Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.
При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг два раза в день) снижение концентраций лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день без одновременного приема рифампицина. При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг два раза в день соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7%.
В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и АСТ, это явление может зависеть от последовательности приема дозы.
При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира должен быть начат в стандартной дозе 400/100 мг два раза в день приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом доза лопинавира/ритонавира должна постепенно повышаться. Необходим тщательный мониторинг функций печени.
Противопаразитарные средства
Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.
Глюкокортикостероиды (ГКС)
Дексаметазон может вызвать повышение активности CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира.
Флутиказон:
одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.
О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида.
Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.
При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность.
Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для CYP3A4 (напр., беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.
Дисульфирам/метронидазол
Раствор лопинавира/ритонавира для приема внутрь содержит этанол, который может вызвать антабусную реакцию при одновременном применении дисульфирама и других препаратов, вызывающих подобную реакцию, таких как метронидазол.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
(например, фелодипин, нифедипин, никардипин).
Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Ингибиторы ФДЭ-5
Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.
Силденафил
Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты.
Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.
Тадалафил
Применять тадалафил следует осторожно, в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.
Использование тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Варденафил
Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.
Лекарственные препараты растительного происхождения
Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы
Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих статинов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.
Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Иммунодепрессанты
Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.
Метадон
Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.
Бупренорфин
Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.
Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря
Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.
Сосудорасширяющие средства
При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение Cmax и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Клинически значимое взаимодействие не ожидается
Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином.
С учетом сведений о метаболизме, не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у больных с нормальной функцией почек и печени.
Калетра
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), рифампицин снижает концентрацию препарата в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности.
Лопинавир и ритонавир in vitro ингибируют изофермент CYP3A. Одновременное назначение препарата и ЛС, первично метаболизирующихся системой CYP3A, может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты: астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи — эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин.
Препарат in vitro также ингибирует CYP2D6, но в меньшей степени, чем CYP3A. Клиническое значение этого феномена неизвестно. До получения более детальной информации его не следует применять одновременно с ЛС, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6 (например пропафенон), и повышение концентрации которых в плазме может привести к серьезным или угрожающим жизни побочным эффектам.
В концентрациях, использующихся в клинических условиях, не ингибирует CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2.
Диданозин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетры (устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 ч после приема пищи).
Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме.
Результаты исследования у ВИЧ-позитивных детей выявили снижение концентрации лопинавира при одновременном назначении с невирапином. Воздействие невирапина на ВИЧ-позитивных взрослых больных, вероятно, аналогично воздействию, оказываемому на ВИЧ-инфицированных детей (приводит к снижению концентрации лопинавира).
Калетра увеличивает в плазме концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира. При одновременном приеме с препаратом в дозе 400 мг+100 мг 2 раза в день, индинавира в дозе 600 мг 2 раза в день и саквинавира по 800 мг 2 раза в день отсутствуют изменения AUC и увеличивается Cmin индинавира и саквинавира по сравнению с традиционными схемами лечения. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в день AUC лопинавира увеличивалась на 33%, Cmin на 64% по сравнению с приемом препарата в дозе 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза в день. Оптимальные в отношении эффективности и безопасности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с препаратом Калетра еще не установлены.
Антиаритмические ЛС (бепридил, лидокаин и хинидин): концентрации этих ЛС могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и при возможности контролировать их концентрацию в плазме).
Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови).
Противоэпилептические ЛС (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.
Повышает концентрации БМКК (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза). Сочетанное назначение этих ЛС не рекомендуется. Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4. При одновременном приеме аторвастатина отмечалось увеличение Cmax и AUC в среднем на 4.7 и 5.9%. При одновременном назначении должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина и церивастатина. В случаях когда показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин (их метаболизм не зависит от CYP3A4).
Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.
AUC силденафила после его однократного приема в дозе 100 мг на фоне регулярного назначения ритонавира в дозе 500 мг 2 раза в сутки на 1000% больше, чем без ритонавира (одновременное применение препарата с силденафилом не рекомендуется, и доза силденафила должна не превышать 25 мг за 48 ч).
Может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих ЛС до установления стабильного состояния).
Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься (дозы более 200 мг/сут не рекомендуются).
Умеренно увеличивает AUC кларитромицина, поэтому у больных с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.
Пероральные контрацептивы: в связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.
При одновременном приеме рифабутина в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3.5 и 5.7 раз соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит), рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина).
Возможно увеличение концентрации ЛС, вызывающих удлинение интервала Q-T (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.
