Показания и спектр действия
Кларитромицин используется для лечения бактериальных инфекций респираторной системы (например бронхит или пневмония), области уха, носа и горла (например тонзиллит или гайморит), кожи (например импетиго или рожа).
Кларитромицин активно действует на стрептококки (включая пневмококки), легионеллы, хламидии, бактерии без клеточной стенки (например микоплазмы), атипичные микобактерии, а также на Bordetella pertussis.
Клиническая эффективность всех макролидов против Haemophilus influenzae в настоящее время считается недостаточной.
Кларитромицин также используется в комплексной терапии для уничтожения колоний Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка (гастрит).
Противопоказания
Из-за преобладания метаболизма в печени применение кларитромицина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение кларитромицина противопоказано, в случае если имеет место гиперчувствительность к кларитромицину или другим макролидным антибиотикам (например к азитромицину).
Общепринятое использование с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом запрещено, поскольку могут возникнуть опасные для жизни аритмии.
Кроме того, кларитромицин не следует принимать совместно с алкалоидами спорыньи: дигидроэрготамином и эрготамином. Совместное применение может привести к интоксикации и вазоспазму.
Взаимодействия с другими препаратами
Поскольку кларитромицин ингибирует активность изофермента CYP3A4 цитохрома P450, может быть замедлен метаболизм многих других препаратов. Как следствие, увеличивается их концентрация и усиливается эффект. Таких препаратов огромное множество, приведем наиболее распространенные примеры:
- хинидин и дизопирамид,
- противосудорожный карбамазепин,
- средство от подагры – колхицин,
- сердечный гликозид – дигоксин,
- статины,
- антикоагулянты,
- силденафил, тадалафил и варденафил,
- теофиллин,
- толтеродин,
- бензодиазепины (триазолбензодиазепины, например мидазолам, триазолам, альпразолам),
- противовирусные средства – зидовудин, атазанавир, саквинавир,
- блокатор протонного насоса омепразол,
- антагонисты кальция,
- итраконазол и другие.
Одновременное применение всех этих препаратов с кларитромицином должно тщательно контролироваться.
Кларитромицин (Clarithromycin)
Одновременное применение кларитромицина и следующих лекарственных препаратов противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов.
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином, астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
При совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Совместный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина, следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии со статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема, рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией CYPЗA-индyктopa в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОП- кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (МАС), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения МАС следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
При совместном приеме флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привело к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18%, соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Сmах кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства и инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. На фоне одновременного приема кларитромицина и некоторых препаратов, снижающих концентрацию глюкозы, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон, может иметь место ингибирование изофермента CYP3A кларитромицином, результатом чего может стать гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота. Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A4, и кветиапина, являющегося субстратом изофермента CYP3A4, может привести к увеличению экспозиции нейролептика кветиапина и возможным его токсическим эффектам.
Имеются постмаркетинговые сообщения о сонливости, ортостатической гипотензии, измененном состоянии сознания, злокачественном нейролептическом синдроме и удлинении интервала QT при совместном применении этих лекарственных средств.
При сочетанном применении кветиапина с ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, следует соблюдать осторожность. Возможно, потребуется снижение дозы кветиапина.
Непрямые антикоагулянты
При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (Сmах, AUCo-24 и Т1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы-5 метаболизируется, по крайней мере, частично с участием CYP3A. В то же время CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Необходимо избегать совместного перорального приема мидазолама и кларитромицина. Одновременнный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном использовании кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействия с другими препаратами
Аминогликозиды
При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин
Одновременный пероральный прием таблеток кларитромицина и зидовудина перорально взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина.
Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.
Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарств
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 — 60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также, как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и молочнокислый ацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. При совместном применении кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Стах саквинавира на 177% и 187% соответственно, в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Сmах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/лекарственных формах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта являются тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии, колики, мягкий и темный стул, диарея. Если возникает тяжелая и стойкая диарея, следует заподозрить псевдомембранозный колит. Другими распространенными побочными эффектами являются ухудшение обоняния или вкуса. Иногда могут возникать реакции гиперчувствительности.
К редким побочным эффектам относятся кратковременный холестаз и желтуха. У критических пациентов с соответствующей сопутствующей патологией может увеличиться риск летального исхода. Также редким побочным эффектом является изменение возбудимости миокарда, которое проявляется на ЭКГ увеличением интервала QT и тахикардией. Этот факт увеличивает риск возникновения опасных для жизни аритмий.
Побочные эффекты связанные с центральной нервной системой встречаются редко. К ним относятся головокружение, головная боль, тревожность, сонливость, галлюцинации, ночные кошмары, психозы. Также редко встречаются воспаление и обесцвечивание языка, воспаление десен и/или слизистой оболочки полости рта, грибковые инфекции слизистых оболочек, обесцвечивание зубов. Обесцвечивание зубов можно устранить путем очистки.
Очень редко встречаются: панкреатит, интерстициальный нефрит, лейкопения, тромбоцитопения.
Кларитромицин (Clarithromycinum)
Со стороны органов ЖКТ:
часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто — эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, холестаз, гепатит, в том числе холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Аллергические реакции:
часто — сыпь; нечасто — анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь; частота неизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны ЦНС:
часто — головная боль, бессонница; нечасто — потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость; частота неизвестна — судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов:
часто — интенсивное потоотделение; частота неизвестна — акне, геморрагии.
Со стороны органов чувств:
часто — нарушение, извращение вкуса; нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах.
Со стороны сердца и сосудов:
часто — вазодилатация; нечасто — остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий.
Со стороны мочевыделительной системы
: нечасто — повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи.
Со стороны обмена веществ и питания:
нечасто — анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.
Со стороны костно-мышечной системы:
нечасто — мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; при применении на фоне приёма статинов часто — рабдомиолиз, миопатия.
Со стороны дыхательной системы:
нечасто — астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.
Со стороны системы кроветворения:
нечасто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия.
Со стороны свертывающей системы крови:
нечасто — увеличение значения международного нормализованного отношения, удлинение протромбинового времени.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
нечасто — целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в том числе вагинальные).
Местные реакции:
очень часто — флебит в месте инъекции, часто — боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.
Со стороны организма в целом:
нечасто — недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.
Рецепт кларитромицина на латинском
Рецепт кларитромицина на латинском выписывается в форме таблеток дозировкой 250 и 500 мг; в форме таблеток пролонгированного действия (ER) 500 мг; в форме суспензии для приема внутрь 125 ил 250 мг/5 мл; во флаконах в виде порошка 500 мг.
Общие правила выписки рецепта на латинском читайте здесь.
Для примера, выпишем кларитромицин дозировкой 250 мг в форме таблеток – подробнее рецепт таблеток на латинском.
Rp.: Clarithromycini 250 mg D.t.d. N 14 in tab. S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день.
Также выпишем рецепт кларитромицина на латинском в форме суспензии дозировкой 250 мг/5 мл – подробнее рецепт суспензии на латинском. Поскольку суспензии выпускаются во флаконах, то их указывать не нужно – подробнее рецепт флаконов на латинском.
Rp.: Susp. Clarithromycini 250 mg/5 ml D.t.d. N 10 S. Внутрь по 1 суспензии 2 раза в день.
Рецепт кларитромицина на латинском в форме порошка, подробнее рецепт порошка на латинском, будет выглядеть так:
Rp.: Pulv. Clarithromycini 0,5 D.t.d. N 12 S. Развести на физ. растворе, внутримышечно 1 раз в день.
Введение
Медицинская проблема повышения качества жизни при инфекционных заболеваниях органов дыхания, основанного на эффективной и безопасной терапии в амбулаторных и стационарных условиях, не теряет своей актуальности в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью, ростом численности населения старшего возраста, изменяющимся уровнем резистентности основных возбудителей.
Многогранное этиопатогенетическое действие макролидного антибиотика кларитромицина на процесс бактериального воспаления обеспечивает его высокую эффективность при инфекциях дыхательных путей. Антимикробный спектр, включающий S. pneumoniae, внутриклеточные микроорганизмы, H. influenzae, которые являются ключевыми патогенами как при внебольничной пневмонии (ВП), так и при обострении хронической обстуктивной болезни легких (ХОБЛ), уникальные неантибактериальные свойства, новые пролонгированные формы кларитромицина определяют его актуальность в терапии. Продолжающиеся клинические исследования позволяют расширить круг мишений для кларитромицина в современной пульмонологии. При наличии атипичных микобактерий, Pseudomonas aeruginosa кларитромицин применяется в комбинации с другими антимикробными препаратами, значительно повышая эффективность терапии [1–3]. Неантимикробные эффекты кларитромицина – противовоспалительный, иммуномодулирующий, муколитический – изучены при диффузном панбронхиолите, бронхиальной астме, муковисцидозе [4].
Клинико-фармакологические характеристики кларитромицина
Синтез кларитромицина осуществлен путем включения метоксигруппы в позиции 6-го макроциклического лактонного кольца в структуре эритромицина. Это способствовало повышению кислотостабильности, улучшению фармакодинамических и фармакокинетических свойств. В клинической практике препарат применяется с 1991 г.
Механизм антимикробного действия кларитромицина обусловлен нарушением синтеза белка в микробной клетке. В результате обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом и ингибирования реакций транслокации и транспептидации происходит торможение формирования и наращивания пептидной цепи [4]. Основной эффект кларитромицина – бактериостатический, но при высоких концентрациях и низкой микробной плотности в отношении S. pyogenes и S. pneumoniae препарат оказывает бактерицидное действие. При этом антимикробная активность в отношении данных возбудителей и метициллиночувствительных штаммов S. aureus в 2–4 раза выше, чем у эритромицина [4] (табл. 1).
Более высокая активность кларитромицина по сравнению с эритромицином наблюдается в отношении L. pneumophila, C. trachomatis и Ureaplasma urealyticum; он сравним с эритромицином в отношении M. pneumoniae и C. pneumoniae. В условиях in vivo синергический эффект кларитромицина и его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ГКМ) обеспечивает высокую активность в отношении H. influenzae [5]. Кларитромицин проявляет клинически значимую активность в отношении Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Moraxella catarrhalis, M. avium и Toxoplasma gondii [3, 4]. За последние 20 лет инфекционные заболевания легких, обусловленные нетуберкулезными микобактериями, т. н. Mycobacterium avium-intracellulare complex (MAC), стали представлять серьезную проблему в пульмонологии [6]. Поэтому оценка эффективности кларитромицина в отношении MAC клинически значима. Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы обладают природной устойчивостью к кларитромицину. В то же время способность последнего ингибировать продукцию биопленок и подвижность P. aeruginosa, обеспечивая тем самым снижение адгезии и степени колонизации поверхности легочного эпителия, отводит ему адъювантную роль в комбинации с антисинегнойными цефалоспоринами [7].
Кларитромицин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), его пиковая концентрация в плазме у взрослых достигается через 1,8–3,3 часа в зависимости от лекарственной формы (таблетки или суспензия) [8]. Биодоступность составляет 52–55 %, незначительно возрастает при одновременном приеме с пищей и у пожилых пациентов [5].
Особенность лекарственной формы замедленного высвобождения (Клацид СР) заключается в более медленном достижении пиковой концентрации в крови при более низком ее уровне [5, 8]. Существенных различий величин площади под фармакокинетической кривой для форм быстрого и замедленного высвобождения не отмечается. Распределение кларитромицина и 14-ГКМ характеризуется высокими и стабильными концентрациями в мокроте, легочной ткани, накоплением в полиморфно-ядерных нейтрофилах, макрофагах, моноцитах [3–5]. Создание высоких тканевых концентраций характерно и для лекарственной формы замедленного высвобождения [8]. Метаболизм кларитромицина происходит в печени при участии системы цитохрома Р450. Экскреция осуществляется почками в неизмененном виде (20–30 %) и в форме метаболитов (10–15 %). Период полувыведения при приеме в дозе 250 мг 2 раза в день составляет 3–4 часа и возрастает до 7–8 часов при увеличении дозы до 500 мг 2 раза в день.
Эффективность кларитромицина в терапии инфекций дыхательной системы обеспечивается его концентрациями в жидкости, выстилающей альвеолы, в сотни, а в альвеолярных макрофагах в тысячи раз превышающими таковые в сыворотке крови [9, 10]. В исследованиях in vitro показано, что концентрации кларитромицина в легочной ткани в отличие от таковых азитромицина, амоксициллина/клавуланата и левофлоксацина лимитируют развитие резистентности S. pneumoniae [11].
По спектру нежелательных реакций кларитромицин подобен эритромицину, но возникают они значительно реже, менее выражены, носят транзиторный характер и более редко требуют отмены препарата или медикаментозной коррекции. Наиболее характерны реакции со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, изменение вкуса) – до 3 % у взрослых; у детей диарея, рвота, боли в животе и головная боль наблюдались в 6,6; 6,3; 2,4 и 1,6 % случаев соответственно. Клацид СР отличается лучшей переносимостью по сравнению с обычной формой [12].
Потенциал к лекарственным взаимодействиям, обусловленным ингибированием цитохрома Р450, у кларитромицина в целом ниже по сравнению с эритромицином. При сочетании с варфарином, циклоспорином, дигоксином, карбамазепином возможно повышение их концентраций в крови.
Этиология инфекций нижних отделов дыхательных путей
В этиологической структуре ВП преобладает S. pneumoniae (30–60 %). H. influenzae занимает второе место (5–18 %), чаще выявляется у детей младшего возраста и лиц старше 65 лет, курильщиков и при ХОБЛ [13]. При обострении ХОБЛ пневмококк и гемофильная палочка по значимости меняются местами. H. influenzae колонизируется в верхних дыхательных путях у 5–20 % пациентов разных возрастных групп, поэтому идентификация возбудителя как значимого в каждом эпизоде обострения ХОБЛ и ВП может быть затруднительной. Важное место занимают внутриклеточные патогены M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. рneumophila.
M. pneumoniae встречается в 10–20 % случаев ВП, чаще – у молодых лиц; исход заболевания обычно благоприятный, и летальность невысокая. Возбудитель является мембранным паразитом, способным к длительной персистенции; отсутствие клеточной стенки обусловливает резистентность к b-лактамам, а трехслойная цитоплазматическая мембрана играет важную роль в адсорбции микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроцитам, клеткам реснитчатого эпителия бронхов и др.).
C. pneumoniae вызывает 5–15 % ВП у взрослых; в период эпидемиологических вспышек в изолированных и полуизолированных коллективах этот показатель может возрастать до 25 %, летальность составляет 9,8 % [14, 15]. Возбудитель обладает тропизмом к клеткам цилиндрического эпителия бронхов, альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов.
L. pneumophila вызывает 2–6 % общего числа ВП и составляет 10–15 % среди атипичных возбудителей. В организме человека легионеллы размножаются преимущественно в альвеолярных макрофагах (реже – в полиморфноядерных нейтрофилах и моноцитах), разрушают их и выходят в легочную ткань. В результате многократно повторяющихся циклов накапливается большое количество бактерий, вызывающих развитие острого процесса. Легионеллезная пневмония протекает достаточно тяжело, составляет до 8 % среди больных, госпитализированных в ОРИТ, характеризуется высокой смертностью [15].
M. catarrhalis относится к редким возбудителям ВП (до 1 %), однако истинную роль этого патогена трудно оценить, поскольку он маскируется под сапрофитные нейссерии и идентифицировать его не всегда удается.
К еще более редким возбудителям как ВП, так и обострения ХОБЛ относятся S. aureus, Klebsiella pneumoniae, другие энтеробактерии. В очень редких случаях ВП и обострение ХОБЛ может вызывать P. aeruginosa (у больных муковисцидозом, при наличии бронхоэктазов). Зачастую наблюдается смешанная инфекция. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии. С практических позиций целесообразно выделять группы пациентов с ВП с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести заболевания. Между этими группами могут наблюдаться различия не только по этиологии, но и по прогнозу (табл. 2).
Основными антимикробными препаратами, рекомендуемыми для терапии ВП в зарубежных и отечественных руководствах, являются b-лактамы (аминопенициллины, цефалоспорины II–III поколений), макролиды и респираторные фторхинолоны.
Высокие концентрации кларитромицина в легочной ткани, хорошая переносимость, сравнимая эффективность пролонгированной и стандартной форм, а также результаты многочисленных клинических исследований обусловливают приоритетность этого антибиотика среди других “респираторных” препаратов.
Предпочтение макролидам, а именно кларитромицину, при амбулаторной терапии ВП у молодых пациентов без сопутствующих хронических заболеваний и факторов риска отдается в современных международных и отечественных рекомендациях [16–18]. Кларитромицин наряду с эритромицином и азитромицином – препарат выбора при этиотропной терапии ВП, вызванной С. рneumoniae, L. pneumophila и M. pneumoniae, а также в случае неэффективности стартовой терапии b-лактамами. Микробиологическая активность кларитромицина в отношении S. pneumoniae и S. pyogenes – самая высокая среди макролидов; он обладает наибольшим эффектом в отношении S. aureus, по активности имеет преимущества перед L. рneumophila, занимает одно из первых мест среди макролидов по рейтингу активности в отношении хламидий внутри лимфоцитов. Активность кларитромицина in vitro в отношении H. influenzae ниже, чем у азитромицина, однако в условиях in vivo реальный антигемофильный эффект значительно возрастает благодаря синергизму кларитромицина и его активного метаболита
14-ГКМ. Аналогичное усиление активности кларитромицина метаболитом отмечается и в отношении пневмококков, в т. ч. устойчивых к пенициллину и эритромицину.
У госпитализированных пациентов макролиды используются в сочетании с b-лактамами, особенно при тяжелом течении заболевания. Показано, что такая комбинация улучшает исход лечения и уменьшает длительность пребывания пациентов в стационаре [19–21].
Наличие парентеральной лекарственной формы кларитромицина позволяет использовать его в виде ступенчатой терапии, переносимость его лучше, чем эритромицина, кратность введения меньше.
Механизмы резистентности ключевых возбудителей
Приобретенная резистентность микроорганизмов к макролидам может быть обусловлена несколькими механизмами: модификацией мишени действия, активным выведением антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), ферментативной инактивацией.
Метилирование рибосом – основной и наиболее изученный механизм модификации мишени. Он характерен для Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Campylobacter spp. и обусловлен наличием у этих бактерий особых генов – erm (erythromycin ribosome methylase), ответственных за синтез белков-метилаз, в результате чего нарушается связывание макролида с мишенью действия [3]. При этом формируется перекрестная устойчивость (т. н. MLSв-тип резистентности) к макролидам, линкозамидам и стрептограминам В.
Мутации в рРНК и рибосомальных белках L4, L16, L22 – механизм резистентности, клиническое значение которого еще не определено. Единичные мутации в V домене рРНК наблюдаются у S. pneumoniae, Mycobacterium spp., H. pylori, B. pertussis, они приводят к экспрессии фенотипов резистентности MLSв и ML (устойчивость к макролидам и линкозамидам). Мутации в L-протеинах, обнаруженные у клинических штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes, обусловливают устойчивость к эритромицину при сохранении чувствительности к линкозамидам [22].
Активное выведение (эффлюкс) из микробной клетки осуществляется при участии протонной помпы, кодируемой генами mefA и mefE [23]. При этом выводятся только 14- и 15-членные макролиды, чувствительность к 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В сохраняется. Для данного типа устойчивости характерны достаточно низкие значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) эритромицина и кларитромицина (4–32 мг/л).
Ферментативная инактивация в механизме формирования резистентности к кларитромицину клинического значения не имеет.
Наиболее существенной проблемой в терапии ВП и обострения ХОБЛ является растущая резистентность одного из основных возбудителей – S. pneumoniae. В многоцентровом эпидемиологическом исследовании GRASP среди 2487 клинических штаммов S. pneumoniae из стран Европы, Восточной Азии и Северной Африки от 4,0 до 66,1 % оказались устойчивыми к эритромицину [24]. В США с 1992 по 2001 г. распространенность устойчивости пневмококков к эритромицину увеличилась в 4,5 раза. В России резистентность S. pneumoniae к макролидам по сравнению с другими странами остается невысокой. По данным многоцентрового исследования ПеГАС-II, частота выявления клинических штаммов, не чувствительных к кларитромицину, составила в 2003–2005 гг. 6,4 % [25]. Однако данные о резистентности S. pneumoniae к кларитромицину in vitro, основанные на уровне МПК в сыворотке крови, не отражают в полной мере клинические результаты. Этот парадокс кларитромицина объясняется тем, что препарат хорошо распределяется в различных органах и тканях и его концентрации в легочной ткани, бронхиальном секрете значительно превышают сывороточные. Поэтому фармакодинамическое условие эффективности (концентрация выше МПК в очаге инфекции в течение более 40 % интервала дозирования) имеет место для значительно большего количества штаммов S. pneumoniae, включая устойчивые in vitro с невысокими значениями МПК (‡ 8 мкг/мл), что является предиктором клинического ответа на лечение.
Кларитромицин при ВП и обострении ХОБЛ
Во многих клинических исследованиях и в результате многолетнего опыта применения выявлена высокая эффективность кларитромицина в терапии инфекций нижних отделов дыхательных путей.
Согласно результатам исследования, включавшего 252 пациента с ВП, 7-дневный курс лечения пролонгированным кларитромицином (1000 мг 1 раз в сутки) оказался столь же клинически эффективным, как и аналогичное по продолжительности назначение левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки). Общая частота эрадикации патогенов (87 и 88 %) и рентгенологического улучшения (95 и 88 %) также не различалась. Оба препарата оказались одинаково эффективными как при типичных, так и при атипичных возбудителях [26].
При тяжелом течении ВП в условиях стационара более эффективна комбинированная терапия. Это подтверждено многими клиническими наблюдениями. В когортном исследовании с участием 1391 пациента с ВП установлено, что смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом в 2 раза ниже, чем при монотерапии
b-лактамом [19]. В другом исследовании показано: комбинация b-лактама с макролидом эффективнее таковой b-лактама с фторхинолоном (смертность – 4,9 и 15,0 % соответственно) [20, 21].
Обострение ХОБЛ как основание для назначения антибиотикотерапии характеризуется усилением одышки, увеличением объема отделяемой мокроты и нарастанием в ней количества гноя. Хорошее проникновение кларитромицина в бронхиальный секрет и благоприятное влияние на мукоцилиарный клиренс – важные факторы его высокой эффективности в лечении обострения этого заболевания. Согласно современным рекомендациям, кларитромицин рассматривается в качестве альтернативного препарата при обострении ХОБЛ у пациентов молодого возраста без значимых сопутствующих заболеваний и выраженного нарушения бронхиальной проходимости [27].
По данным рандомизированных исследований, пролонгированный кларитромицин столь же эффективен в лечении пациентов с обострением ХОБЛ, как и стандартный препарат. В большинстве клинических исследований кларитромицин не уступал по эффективности традиционно применяющимся при обострении ХОБЛ b-лактамам и фторхинолонам, при этом его клиническая эффективность составляла 82–98, микробиологическая – 58–98 % [28–31]. Клиническая и микробиологическая эффективность лекарственных форм быстрого и замедленного высвобождения у пациентов с обострением ХОБЛ была сравнимой с таковой амоксициллина/клавуланата. Однако пациенты, получавшие пролонгированный кларитромицин, чаще отмечали уменьшение или прекращение выделения гнойной мокроты по сравнению с теми, кто получал кларитромицин быстрого высвобождения (96 и 85 % соответственно; р = 0,028) или амоксициллин/клавуланат (85 и 75 %; р = 0,045) [32–35].
Неантимикробные эффекты кларитромицина
Независимо от антимикробного эффекта кларитромицин, как и ряд других макролидов, проявляет противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действия на уровне респираторной системы.
Кларитромицин оказывает модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Происходит ингибирование окислительного “взрыва”, в результате уменьшается образование высокоактивных соединений, способных повреждать собственные ткани. Ингибируется синтез и/или секреция провоспалительных (интерлейкинов-1, -6, -8, фактора некроза опухоли a) и усиливается секреция противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов-2, -4, -10) [36, 37].
Выявленная способность кларитромицина снижать гиперреактивность бронхов оказывает благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секрета. При этом уменьшается продукция мокроты у пациентов с избыточной секрецией, например, при диффузном панбронхиолите [38]. Кларитромицин также способен препятствовать адгезии отдельных грамотрицательных бактерий к поверхности клеток макроорганизма. Эффективность неантимикробного действия кларитромицина интенсивно изучается in vitro и in vivo.
Так, 4-летний прием кларитромицина в дозе 200 мг/сут пациентами с диффузным панбронхиолитом существенно улучшал клинические симптомы и функциональные показатели уже к 6-му месяцу лечения с дальнейшей положительной динамикой в течение всего периода терапии. В ряде исследований продемонстрирована эффективность кларитромицина при бронхиальной астме, отмечено значительное уменьшение выраженности клинических симптомов, количества эозинофилов в крови и мокроте, а также снижение бронхиальной гиперреактивности по сравнению с плацебо. В исследовании Nixon L. и соавт. показана способность кларитромицина, назначенного 25 пациентам с ХОБЛ в течение 2 недель по 500 мг 2 раза в день, улучшать показатели функции внешнего дыхания и уменьшать выраженность клинических симптомов [39]. При исследовании лекарственной формы замедленного высвобождения, принимаемой в течение 7 дней 120 пациентами с ХОБЛ вне обострения, отмечено значительное снижение содержания интерлейкина-8 в мокроте, уменьшение ее вязкости [40].
Таким образом, наличие дополнительных свойств наряду с высокой антибактериальной активностью обеспечивает быстрый регресс симптомов и улучшение состояния пациентов при терапии кларитромицином инфекций дыхательных путей.
Заключение
Кларитромицин обоснованно занял свою нишу в терапии острых и хронических инфекций респираторного тракта. Он сохраняет одно из лидирующих мест в амбулаторной практике и на фармацевтическом рынке РФ, что обусловлено широким спектром активности, быстрым достижением высоких пиковых концентраций в очаге инфекции и благоприятным профилем безопасности. Лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества за счет специального поверхностного слоя и матриксной основы (Клацид СР компании Abbott) идентична по эффективности стандартной, лучше переносится, способствует повышению комплаентности и может рекомендоваться для активного применения. Имеющиеся на сегодня доказательные данные о неантибактериальном действии в совокупности с благоприятными клинико-фармакологическими характеристиками кларитромицина позволяют рассматривать его в качестве адъювантного препарата в терапии многих заболеваний органов дыхания.
