Макролиды: препараты этой группы антибиотиков, список, названия, эффективность

Антибиотики группы макролидов крайне часто назначаются в терапевтической практике. Это вполне обосновано — в современном мире при таком многообразии антибактериальных препаратов, предпочтение следует отдавать тем из них, которые имеют минимум нежелательных для пациента побочных эффектов, а макролидные антибиотики обычно хорошо переносятся пациентами.

Для того, чтобы улучшить профиль безопасности, были разработаны антибиотики группы макролидов с дополнительным пребиотическим компонентом – Экоантибиотики. Данные препараты оказывают дополнительное благотворное влияние на состояние микрофлоры кишечника, тем самым улучшая переносимость антибактериальной терапии. К группе макролидов относятся экоантибиотики Экомед (азитромицин) и Экозитрин (кларитромицин).

Антибиотики из группы макролидов

Макролиды – лекарственные препараты, антибиотики, химический состав которых сложен: если быть точнее, это твердые вещества, близкие по своим свойствам к лактонам, в их структуре присутствует макроциклицеское лактонное кольцо

В зависимости от числа атомов углеродов, находящихся в кольце макролиды, различают 14-членные, к которым относится эритромицин, рокситромин и кларитромицин; 15-членные – азитромицин и 16-членные — мидекамицин, спирамицин, джозамицин.

Основное назначение макролидов – активность в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы и кампилобактерии, также макролиды проявляют активность по отношению к грамположительным коккам (стрептококкам и стафилококкам).

Публикации

Современная медицина немыслима без антибактериальных препаратов, успешно применяющихся у больных с различными заболеваниями.

Огромная роль антибиотиков в лечении заболеваний, вызываемых бактериями, бесспорна, однако следует сказать, что эта группа лекарственных средств почти в 50% случаев, по мнению ведущих мировых экспертов, применяется необоснованно [1,2]. К сожалению, педиатры амбулаторно-поликлинических учреждений зачастую вынуждены назначать стартовую антибактериальную терапию эмпирически, без определения возбудителя, руководствуясь информацией о наиболее частых возбудителях при той или иной патологии. Такая тактика оправдана, если у пациента есть признаки бактериального заболевания, однако нередки случаи, когда антибиотики назначают больным с ОРИ и диареями, которые чаще всего имеют вирусную этиологию [3,4].

В последние годы в медицинскую практику внедрено много новых антибиотиков разных фармакологических групп. Наибольшее внимание педиатров привлекает группа макролидов. Этому способствует рост частоты лекарственной аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в детской популяции (до 10% случаев), а также неэффективность b–лактамов при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями [5]. Среди антибактериальных групп макролиды, созданные более чем полвека назад, продолжают оставаться одним из наиболее часто используемых классов антимикробных средств. Согласно результатам исследования Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), проведенного в 2001–2002 гг., в большинстве стран Европы макролиды занимают второе место среди антибиотиков по объему потребления в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [6,7]. Макролиды – сравнительно небольшая группа антибактериальных препаратов. К настоящему времени известно немногим более 10 антибиотиков этой группы [8].

Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом кольце их подразделяют на 14–, 15– и 16–членные (табл. 1). [9]. Представителем первого поколения так называемых «старых» макролидов является эритромицин. Особенности фармакокинетики, значительный процент нежелательных явлений и рост микробной резистентности создали предпосылки в конце XX века к разработке и внедрению в практику второго поколения макролидов. «Новые» макролиды имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий возбудителей – внутриклеточных патогенов, при сохраняющемся низком уровне резистентности микроорганизмов. Многие из них обладают уникальными дополнительными противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами. [6,10].

Табл. 1. Классификация макролидов [9,11].

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных к ним микроорганизмов. Характер антимикробного действия макролидов обычно бактериостатический, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизмов и концентрации препаратов, возможно бактерицидное действие (например, в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, N. meningitides, возбудителей дифтерии, коклюша). [8,11-13].

Макролиды обладают примерно одинаковым спектром антибактериальной активности, включающим грамположительные (S. agalactiae, пенициллиночувствительные

штаммы S. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, S. aureus MS), ряд грамотрицательных (B. burgadorferi, G. vaginalis, H. pilory, B. pertusis, M. catarrhalis, H. influenzae, N. gonorrheeae, T. gondiiи др.), а также внутриклеточные возбудители (C. jejuni, C. pneumoniae, C. trachomatis, Legionella spp., M. pneumoniae). Однако существуют и различия. Так, против метициллиночувствительных штаммов S. aureus наиболее активны кларитромицин и мидекамицин [8,10-13]. Азитромицин превосходит другие макролиды по активности против H. influenzae, M. catarrhalis и C.jejuni, риккетсий, вызывающих атипичную пневмонию, а также возбудителей болезни Лайма. Кроме того, азитромицин является единственным из макролидов, способным действовать на Enterobacteriaceae, такие, как кишечная палочка, шигеллы и, в меньшей степени, сальмонеллы.Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на L. pneumophila и H. pylori. В отношении палочки коклюша наивысшую активность проявляют кларитромицин и эритромицин, а наиболее слабое действие оказывают рокситромицин и джозамицин [8].

Привлекательность применения макролидов в амбулаторной педиатрической практике объясняется следующими моментами.

Особенности фармакокинетики препаратов. Для макролидов характерно наличие таких фармакологических характеристик, как быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте, за исключением эритромицина, прекрасное проникновение в ткани, хорошая клиническая и биологическая переносимость, выгодно отличающих их от антибиотиков других групп. Проникая в различные ткани, они особенно хорошо накапливаются в легочной ткани, бронхиальной слизистой, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах [8]. Кроме того, им присуща способность накапливаться не просто в тканях, а внутриклеточно в концентрациях, в несколько раз превышающих их содержание в крови. Так, единственный 15-членный макролид азитромицин (Азалид) характеризуется наиболее выраженной среди всех макролидов способностью накапливаться в клетках ретикулогистиоцитарной системы организма, а также в других клетках и тканях. Его концентрация в альвеолярных макрофагах превышает концентрацию в плазме крови в 240 раз (!), а в нейтрофилах – примерно в 40 раз [2–6,8,11-14]. Сказанное объясняет высокую эффективность и пролонгированность действия препарата. В результате способности макролидов к внутриклеточному накоплению достигается бактерицидный эффект препаратов против группы внутриклеточных возбудителей, таких, как хламидии, микоплазмы, легионеллы, возбудители боррелиоза и т.д. Причем подобным эффектом обладают очень немногие антибиотические группы, в частности тетрациклины и фторхинолоны. Использование же этих антибиотиков в педиатрии ограничено. Тетрациклины разрешены к использованию только у детей старше 8 лет, а фторхинолоны вообще не разрешены.

Многим макролидам присущ постантибиотический эффект, под которым понимается ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с макролидным препаратом. В основе этого эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизмов, следствием чего является стойкий блок транслокации, за счет чего антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, что позволяет назначать некоторые из них (азитромицин) коротким курсом [14].

Кроме того, макролиды обладают отчётливой противовоспалительной активностью, не связанной с их антибактериальным эффектом: они повышают чувствительность бактерий к фагоцитозу, усиливая его. Это снижает агрессивность микробов по отношению к тканям макроорганизма и способствует освобождению его от инфекции [8,14].

Удобство применения, сочетающееся с эффектом пролонгированного действия. Подавляющее большинство макролидных препаратов назначают внутрь, а у детей до 12 лет все макролиды назначают только per os.

Наиболее оптимальными органолептическими свойствами обладают азитромицин и кларитромицин, которые имеют также специальные детские лекарственные формы (суспензии), позволяющие широко использовать их в раннем детстве.

Азитромицин, кроме того, имеет уникальную даже для группы макролидов фармакокинетику с минимальным содержанием антибиотика в крови и значительным внутриклеточным накоплением препарата, а также постепенным выведением его из организма. [8,15]. Эта особенность препарата позволяет принимать его, во-первых, однократно в сутки. Во-вторых, в первые сутки вводится максимальная доза в 10 мг/кг, а затем только поддерживающая доза – 5 мг/кг. В-третьих, эта же уникальная фармакокинетическая особенность азитромицина позволяет использовать короткие 3- или 5-дневные курсы терапии. Причем 5-дневные курсы антибиотика у детей показаны в случаях пневмонического процесса легкой или средней тяжести и синусита, так как против S. pneumoniae азитромицин проявляет наиболее отчётливый и длительный постантибиотический эффект. При бронхитах, отитах, ринофарингитах и тонзиллофарингитах обычно бывает достаточно 3-дневного курса терапии. [8,16-18]

Эффективность макролидов в отношении заболеваний ЛОР-органов и верхних дыхательных путей у детей. Макролиды действуют на достаточно широкий спектр возбудителей заболеваний, встречающихся в амбулаторной педиатрической практике (носоглотки и органов дыхания). Они включены в перечень лекарственных средств, рекомендованных для лечения стрептококкового и стафилококкового тонзиллита, микоплазменного и хламидийного тонзиллофарингита, острого среднего отита, синуситов, бронхита и пневмонии [11-13, 16-18]. При лечении паратонзиллита, эпиглотитта, заглоточного абсцесса препараты обычно не используют [12].

Особую привлекательность в лечении патологии верхних дыхательных путей имеет азитромицин. В нашей республике был проведен ряд исследований клинической эффективности различных форм азитромицина («Азикар», производство ) при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести на амбулаторном этапе.

Одно из исследований было проведено нами на базе 10 детской клинической поликлиники г. Минска, показавшее хорошие результаты лечения у 16 пациентов с применением суспензионной формы азикара [16]; другое — И.Э. Бовбель и соавт. [17] на базе 17 детской поликлиники г. Минска, показавшее хорошую эффективность и переносимость таблетированной формы азикара у детей от 8 до 17 лет с легкими и среднетяжелыми формами внебольничных пневмоний.

В третье исследование [18] были включены 45 пациентов с инфекциями дыхательных путей предположительно стрептококковой (пневмококковой) этиологии (острый тонзиллофарингит, острый бактериальный риносинусит, острый средний отит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких). Больные были рандомизированы на две группы. Первая группа (25 чел) получала Азикар по 500 мг перорально один раз в день в течение 3 дней. Вторая группа (20 чел) получала амоксициллин по 500 мг три раза в день в течение 7-10 дней в зависимости от патологии. В исследование не включались пациенты с вирусными инфекциями дыхательных путей. Клиническая эффективность лечения (нормализация температуры тела, исчезновение лейкоцитоза и субъективное улучшение) в обеих исследуемых группах была сопоставимой и составила, соответственно, 88% и 85%. В ходе лечения пациенты, принимавшие Азикар, отмечали более быстрое исчезновение симптомов заболевания.

Эффективность макролидов в отношении наиболее часто встречающихся возбудителей внебольничных пневмоний. Одним из ведущих возбудителей пневмонии по-прежнему остается S. pneumoniae, второе место по значимости занимают хламидии и микоплазмы. И если S. pneumoniae, по данным исследований последних лет, демонстрирует всего лишь 4,3% устойчивых к макролидам штаммов [19,20], то по отношению к хламидиям и M. pneumоniae макролидные антибиотики являются практически единственной разрешенной в педиатрии активно действующей группой антибактериальных препаратов. Следует также отметить, что у детей раннего и дошкольного возраста в 7–10% случаев пневмонию вызывает H. influenzae , при которой активен только азитромицин. Поэтому не случайно, что он является препаратом выбора при легких и среднетяжелых пневмониях в этой возрастной группе [19, 20].

Проблема хламидийной и микоплазменной инфекции. В последние годы особую актуальность не только среди взрослого населения, но и среди детей приобрела хламидийная инфекция. В ходе анализа результатов лечения хламидийных вульвитов и инфекции мочевыводящих путей у детей азитромицином в сравнении с эритромицином установлено, что в группе детей, получавших азитромицин, санирующий эффект был достигнут у 94% детей, в то время как терапия эритромицином позволила добиться эффекта элиминации возбудителя лишь в 73% случаев [24]. Изучение эффективности лечения азитромицином ювенильного хронического артрита, ассоциированного с хламидийной инфекцией показало определённую эффективность длительных и повторных курсов этого препарата [25]. Азитромицин применяется также для лечения хламидийных и микоплазменных инфекций у новорождённых [26].

Но наибольшее значение для педиатров имеет проблема респираторного хламидиоза, истинная распространённость которого в настоящее время окончательно не установлена. В исследовании М.С.Савенковой (2005 г.) [27] применение современного комплекса клинических, лабораторных и функциональных методов исследования позволило с высокой степенью достоверности верифицировать хламидийную этиологию респираторных заболеваний и определить их реальную частоту в обследованных группах детей, которая составила при ОРЗ 18,5%, крупе 15,4%, бронхите 17,3%, бронхиальной астме 27,4% и пневмонии 31,7%. Дети младшего возраста были инфицированы преимущественно C. trachomatis, старшего – C. pneumoniae. Первично инфицированными с острой формой заболевания в виде ОРЗ, крупа и острого бронхита были 39% детей первых 6 лет жизни. С возрастом у детей нарастало число хронических форм заболевания, которые протекали в виде обострения основного заболевания и требовали более длительных и повторных курсов лечения.

Макролиды рассматриваются у детей в качестве препаратов первого выбора в тех случаях, когда изначально предполагается хламидийная этиология респираторного заболевания. [8].

В достаточно большом (262 больных) исследовании, проведенномМ.С.Савенковой, М.П.Савенковым (2007 г.) положительный клинический эффект лечения респираторного хламидиоза был отмечен при применении всех групп макролидов. Клиническая эффективность была одинаково высокой (более 90%) при использовании макролидов II поколения, и при применении азитромицина составила 93,4%.

Макролиды являются также препаратами первого выбора и при микоплазменной этиологии респираторных заболеваний, для которых характерны длительная (в течение 6 дней и более) выраженная фебрильная лихорадка, упорный навязчивый, нередко ночной, кашель, нередки микоплазменные пневмонии. И в данном случае эффективными оказались практически все макролиды, в особенности азитромицин и спирамицин (как терапия второй линии) [8, 28].

Нарастание частоты встречаемости аллергических заболеваний у детей. Надо отметить, что макролиды, по общему признанию, являются наименее токсичными из всех групп антибиотиков и характеризуются хорошей переносимостью. Они крайне редко вызывают аллергические реакции, столь нередкие при использовании β-лактамных препаратов. Это, собственно, и делает их альтернативной для β-лактамов группой антибиотиков при респираторной патологии. Эта же особенность делает макролиды препаратами выбора у пациентов с аллергией, в первую очередь у детей с атопическим дерматитом, который является наиболее распространенной аллергической патологией у детей раннего и дошкольного возраста. [8].

Проблема преодоления резистентности к микробам. К макролидам регистрируется более медленное формирование резистентности микробов. В ряде европейских стран, таких, как Франция, Испания, Венгрия, резистентность пневмококка, основного возбудителя респираторной патологии, к пенициллину существенно возросла и достигла 40–58% всех выделенных от больных штаммов [8, 20-22]. В то же время столь значимого изменения резистентности за тот же период времени к макролидам не отмечено. Так, например, для России проблема резистентности респираторных патогенов к макролидам, и, в частности, к азитромицину пока не является значимой. По данным мониторинга антибиотикорезистентности, частота выделения устойчивых к азитромицину штаммов не превышает 6,2% для S. pneumoniae и 7% для S. pyogenes, а штаммов H. influenzae, устойчивых к азитромицину, не выявлено. Не зарегистрирована клинически значимая резистентность к макролидам атипичных микробов: микоплазм, хламидий, легионелл [29].

Следует сказать, что антибиотики этой группы не влияют на представителей семейства кишечных бактерий, синегнойную палочку и подобных ей возбудителей, а также ряд анаэробных возбудителей, вызывающих тяжелые гнойно-воспалительные процессы. Крайне незначительно поступление антибиотиков этой группы в спинно-мозговую жидкость и клетки мозга. Поэтому макролиды не используются при лечении менингитов [8,11-13].

Низкая вероятность развития дисбактериоза на фоне применения макролидов. Отсутствие антибактериальной активности макролидов в отношении грамотрицательных бактерий кишечной группы, энтерококков и ряда анаэробных бактерий делает их интактными по отношению к аэробному и анаэробному компонентам нормального биоценоза кишечника. Иными словами, макролиды не способны оказывать сколько-нибудь заметного влияния на микрофлору кишечника ребенка, нарушать ее колонизационную резистентность, т.е. не способны вызывать кишечный дисбактериоз [8,11-13].

Проблема гемофильной инфекции в педиатрии. Гемофильная палочка (особенно гемофильная палочка типа β) является весьма актуальным возбудителем инфекции респираторного тракта у детей в возрасте от 6 мес до 7 лет. На ее долю приходится не менее 7–10% заболеваний нижних отделов респираторного тракта – пневмоний и бронхитов. Кроме того, гемофильная палочка играет значительную роль в качестве возбудителя ринофарингитов и средних отитов. В большинстве случаев гемофильная инфекция протекает тяжело, с выраженной лихорадкой, интоксикацией и большим числом осложнений, среди которых развитие заглоточного абсцесса, эпиглоттита, гнойного менингита. Высокая чувствительность детского организма первых лет жизни к гемофильной инфекции и большое число серьезных осложнений явились основанием для введения вакцинации по отношению к этому возбудителю. Однако в настоящее время прослойка вакцинированных детей только начинает формироваться, и это является весомым аргументом к осторожному выбору макролидных антибиотиков у детей, в первую очередь дошкольного и раннего возраста. Подавляющее большинство 14- и 16-членных препаратов не обладает антибактериальной активностью по отношению к гемофильной палочке. Исключение составляет единственный 15-членный макролид – азитромицин. Поэтому данный препарат имеет явные преимущества при выборе лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний у детей раннего и дошкольного возраста. Особенно в случаях выраженной интоксикации и лихорадочной реакции [8,11-13].

Лечения хеликобактериоза и кампилобактериоза. Имеются и другие особенности антимикробного спектра макролидов. Так, наибольшей активностью по отношению к хеликобактеру и выраженной кислотоустойчивостью характеризуется кларитромицин, что явилось основанием для включения его в схемы терапии первой линии при хеликобактериозе как у взрослых, так и у детей [21,23]. Кроме того, Российской группой по изучению хеликобактерной инфекции у детей в схемы эрадикации H.pylori включены азитромицин и рокситромицин. Эти же препараты обладают максимальной активностью по отношению к C.jejuni [8,22,23].

Дополнительный иммуномодулирующий эффект. Уникальной особенностью макролидов, включая азитромицин, является способность оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действие, дополняющее антибактериальный эффект, что имеет практическую значимость для лечения инфекционных процессов у детей, в большинстве случаев возникающих на фоне изменений иммунной системы. Иммуномодулирующий эффект макролидов реализуется путем влияния на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов в две фазы. В первую фазу происходит стимуляция дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, активирующих защитные механизмы организма. При использовании азитромицина эта фаза быстро развивается и также быстро угасает, поэтому образующиеся высокоактивные свободные радикалы кислорода не оказывают повреждающего действия на ткани. В отсутствие инфекции азитромицин способен сразу же подавлять оксидативный взрыв, т.е. ранняя фаза имеет место только в условиях присутствия возбудителя [6, 33]. По достижении эрадикации возбудителей азитромицин тормозит синтез и секрецию провоспалительных (интерлейкины–1, –6 и –8, ФНО–альфа) и, напротив, усиливает секрецию противовоспалительных цитокинов (интерлейкины–2, –4 и 10), что способствует минимизации выраженности воспалительной реакции (вторая фаза иммуномодуляции). [30-33].

Позитивное в некоторых случаях влияние на кашель. Высокая эффективность макролидных антибиотиков при инфекциях респираторного тракта имеет и другую основу. Показано, что под влиянием макролидов отмечается подавление секреции слизи за счет снижения секреции хлоридных ионов и воды клетками эпителия бронхов. Это мукорегуляторное влияние увеличивает клиническую эффективность антибиотиков при тех респираторных заболеваниях, когда имеет место гиперсекреция слизи. С другой стороны, «подсушивающее» действие макролидов следует учитывать при их назначении. Наличие непродуктивного сухого кашля требует одновременного применения муколитиков, способных быстро и эффективно разжижать бронхиальную слизь (например, ацетилцистеин, амброксол), и ограничить или исключить препараты, обладающих «подсушивающим» эффектом (антигистаминные препараты I поколения, например). Следует отметить, что для грудных детей и детей раннего возраста особенно свойственна тенденция к гиперсекреции бронхиальной слизи в ответ на острую респираторную инфекцию. С этим связывают механизм развития бронхообструкции в первые годы жизни. Поэтому «подсушивающее» мукорегуляторное действие макролидов может быть полезно при определенных клинических ситуациях [8]. Таким образом, основные подходы к назначению современных макролидов представляются следующими (Таблица 3).

Таблица 2. Показания к назначению макролидов в современных условиях.

Побочные эффекты. В заключение следует остановиться на побочных эффектах макролидных антибиотиков. Они являются наименее токсичными из всех групп антибиотиков и характеризуются хорошей переносимостью. Однако частота побочных проявлений, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, при их использовании может достигать от 5 до 26%. [8, 11-13, 23]. Чаще всего кишечная дисфункция, обусловленная прокинетическим эффектом, отмечается при использовании эритромицина. Так называемые новые макролиды, т.е. препараты более поздней генерации, сравнительно редко демонстрируют это побочное проявление (обычно с частотой в пределах 2–4%). Кишечная дисфункция в основном отмечается у 14-членных препаратов (кларитромицин, рокситромицин), у 16-членных (спирамицин, мидекамицин, джозамицин) она встречаются значительно реже. У азитромицина это проявление встречается не более чем в 2,5% случаев [8,23]. Макролиды крайне редко вызывают аллергические реакции, столь нередкие при использовании β -лактамных препаратов. Это, собственно, и делает их альтернативной для β -лактамов группой антибиотиков при респираторной патологии. Эта же особенность делает макролиды препаратами выбора у пациентов с аллергией, в первую очередь у детей с атопическим дерматитом, который является наиболее распространенной аллергической патологией у детей раннего и дошкольного возраста. [8, 23, 34]. К серьезным побочным проявлениям макролидных антибиотиков относятся холестатические гепатиты, которые характеризуются увеличением размеров печени, повышением уровня трансаминаз в крови. Они развиваются при применении джозамицина, кларитромицина, спирамицина и больших доз эритромицина. Высокие дозы эритромицина и спирамицина могут способствовать удлинению интервала QT и возникновению желудочковой тахикардии, т.е. могут влиять на проводимость миокарда. Эти побочные проявления требуют необходимости в прекращении терапии макролидами. [34]. К счастью, подобные побочные проявления встречаются крайне редко, в основном при использовании больших доз эритромицина и описываются как эксклюзивные наблюдения. Но тем не менее о них следует знать и помнить [8, 34].

Использованная литература.

1. Талашова С.В. Некоторые аспекты применения антибактериальных препаратов в педиатрии на примере макролидов.// РМЖ, 2009г. — № 7. – С. 464 – 468.
2. Антибактериальная терапия.//Практическое руководство под ред. Л.С.Стравинского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова./ М., 2000 г., – 200 с.
3. Намазова Л.С., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д., Волков К.С., Нисевич Л.Л. Применение современных макролидных антибиотиков в педиатрической практике.//Медицинский совет. – 2007. — №1. – С 34 – 37.
4. Возможности применения современных макролидов в практике педиатра. МА. Мамаева. Terra medica nova. Журнал для врачей всех специальностей.
5. Белобородова Н.В. и др. Методические рекомендации № 49 департамента здравоохранения Москвы. — М, 2005. – 30с.
6. Мазанкова Л.Н., Ильина Н.О. Место азалидов в педиатрической практике.//РМЖ. — 2008. — №3. – С.121 – 124.
7. Кешишян Е.С., Семина Г.Ю. Оценка клинической эффективности препарата «Зитроцин» в лечении различных инфекционно–воспалительных заболеваний у детей.// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2007. – т.4.– № 5. – С. 35–39.
8. Самсыгина Г.А.. Место и роль макролидных антибиотиков в педиатрии. // Сonsilium medicum (приложение Педиатрия). – 2007. — №2. — С.96-100.
9. Bryskier A, Agouridans C, Gasc J-C. Classification of macrolide antibiotic. In Bryskier AJ, Butzler J-P, Neu HC, Tulkens PM, eds., Macrolides, Chemistry, Pharmacology and Clinic Uses. Paris: Arnette-Blackwell, 1993. — Р 5 – 66.
10. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н., Григорьев К.И. Новые макролиды в педиатрии.// Библиотека практического врача (Актуальные вопросы современной медицины). – М., 1998. – 48 с.
11. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. — ISBN 5-88590-837-0.
12. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. — М.: Боргес, 2002. — 432 с.
13. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Под ред. В.П.Яковлева и С.В.Яковлева. М.: Литера, 2003. – С102 – 111.
14. Ханд В.Н., Ханд Д.Л. Механизмы накопления и выброса азитро мицина в полиморфо-ядерных лейкоцитах человека. Антибиотики и химиотерапия. – 2002. – Т. 47. — №7. – С. 6 – 12.
15. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2000. – 215с.
16. Ермакова О.Э., Бомберова Л.А., Назаренко О.Н. Опыт применения азикара в лечении детей с заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов в условиях дневного стационара. //Рецепт. – 2004. — № 6. – С. 24 – 26.
17. Бовбель И.Э., Малюгин В.Ю.,.Ефименко С.Е, Воронович Е.Л. Клиническая эффективность азитромицина (Азикара) в лечении внебольничных пневмоний у детей и подростков. //Медицинская панорама. – 2008. — №12. – С. 31 – 33.
18. Качанко Е.Ф. Макролиды: препараты выбора или альтернатива в терапии пневмококковых инфекций? //Медицинская панорама. – 2008. — № 1. – С. 6-8.
19. Страчунский Л.С., Кречикова О.И., Решедько Г.К. и др. //Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. – 1999. — №1. — С. 31 – 40.
20. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день – 2002. Справочник по лекарственной терапии. /М., 2002. – С. 132 – 137.
21. Geslin P, Buu-Hoi A, Flemaux A et al. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an epidemiological survey in France 1970–1990. Clin Infect Dis 1992; 15: 95–98.
22. Linares J, Pallares R, Alonso T et al. Trends in antimicrobial resistant of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Bellivitge hospital, Barselona, Spain (1979–1990). Clin Infect Dis 1992: 15: 99–105.
23. Marton A. Pneumococcal antimicrobial resistance: the problem of Hungary. Clin Infect Dis 1992: 15: 106–11.
24. Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н., Григорьев К.И. Новые макролиды в педиатрии.// Библиотека практического врача (Актуальные вопросы современной медицины). – М., 1998. – 48 с.
25. Hercogava J. et al. Roxytromycin in the treatment.// 5th Eur. Congr. Clin. Microbiol. and Infect. Dis. – Oslo, 1991. – Abstr.80.
26. Евсюкова И.И. Актуальные проблемы внутриутробной хламидийной инфекции у новорожденных детей.// Материалы V Росс. национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1998. – С. 270.
27. Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра. Педиатрия. – 2005. – Т.7. — № 1. С. 439 – 442.
28. Савенкова М.С., Савенков М.П. Антибактериальная терапия респираторного хламидиоза у детей. Педиатрия. 2007. — № 2. – С. 30 – 35.
29. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 г.г.: результаты многоцентровых перспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II// КМАХ. – 2006. – №8. – С.33–47.
30. Labro MT. Interaction of macrolides and quinolones with the host defense system. Eur Bull Drug Res 1993; 2 (suppl 1): 7–13.
31. Kadota J., Mizunoe S., Kishi K., et al. Antibiotic–induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes.// Inf. J. Antimicrob. Agents. – 2005. – №25 (3). – P. 216–220.
32. Kolling U.K., Hansen F., Braun J., et al. Leucocyte respons and anti–inflammatory cytokines in community–acquired pneumonia. // Thorax. – 2001. – №56. – P. 121–125.
33. Карпов О.И. Макролиды: новая парадигма – фармакодинамика/иммуномодуляция.// Клиническая фармакология и терапия. – 2005. – Т.14. — №5. – С. 564 – 566.
34. Сравнительный анализ переносимости антибиотиков макролидов, применяемых в педиатрической практике. Экс пресс-информация. Бюллетень. – 1999. № 3. С 3–5.

Назаренко О.Н., Загорский С.Э., Ермакова О.Э., Бомберова Л.А.

Спектр активности антибиотиков группы макролидов

Макролиды относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они проявляют высокую активность в отношении грамположительных кокков (S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus), в эту группу не входит лишь MRSA. Также антибиотики группы макролидов применяются для эрадикации возбудителей коклюша и дифтерии, легионелл, моракселл, кампилобактерий и листерий. Макролиды часто незаменимы при заболеваниях, вызванных спирохетами, уреаплазмами, хламидиями и микоплазмами. Эффективно применение макролидов и при анаэробной инфекции (кроме случаев инфицирования B.fragilis).

Важно отметить, что азитромицин (относящийся к полусинтетическим препаратам) сильнее других, входящих в группу макролидов, действует на синегнойную палочку. В свою очередь, кларитромицин превосходит другие препараты по воздействию на хеликобактер пилори и атипичные микобактерии.

Часть антибиотиков из группы макролидов (азитромицин спирамицин и рокситромицин) проявляют активность против таких простейших, как Toxoplasma gondii и Cryptosporidium spp..

Важно помнить, что ряд микроорганизмов не чувствителен к антибиотикам группы макролидов. К ним относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter.

Фармакокинетика макролидов

Макролиды, после приема внутрь, ведут себя по-разному: всё зависит от вида препарата и присутствия пищи на момент приема антибиотика, которая может уменьшать биодоступность, к примеру, эритромицина, чуть в меньшей степени влиять на всасывание таких антибиотиков, как азитромицин и рокситромицин. При этом, среди макролидов есть антибиотики, чья фармакокинетика не связана с приемами пищи — кларитромицин, спирамицин и джозамицин.

Связывание с белками плазмы крови у макролидов также различается. Наиболее высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови наблюдаются после приема рокситромицина, так как более 90% препарата связывается с белками крови. У спирамицина этот показатель минимальный — 20%.

Распределение в организме антибиотиков группы макролидов происходит путем создания высоких концентраций в тканях организма. Эти препараты способны накапливаться в очаге воспаления и быстро подавлять инфекцию. Наиболее активными макролидами в этом случае следует считать азитромицин и кларитромицин, которые способны на ранних этапах подавлять воспаление, даже длительно текущее, так как создают высокие тканевые концентрации действующего вещества. При этом следует отметить и положительное влияние препаратов группы макролидов на факторы воспаления, обеспечивающее их прямое противовоспалительное действие этих антибиотиков.

Важным преимуществом антибиотиков группы макролидов является их способность проникать через клеточную стенку, что обеспечивает их активность против внутриклеточных возбудителей, что особенно важно при лечении инфекций, вызванных атипичными возбудителями и ЗППП.

Процесс метаболизма макролидов происходит в свою очередь в основном через печень с участием цитохрома Р-450. Выведение метаболитов осуществляется большей частью с желчью; от 5 до 10 процентов выводится через почки; Т1/2 различается у разных молекул и составляет от 1 часа для медикамицина до 55 часов, свойственных азитромицину. При циррозе печени период полувыведения у таких препаратов как эритромицин и джозамицин может значимо увеличиваться – назначение данных макролидов при этой патологии требует особых мер предосторожности. При этом почечная недостаточность практически не влияет на период полувыведения макролидных антибиотиков. Исключением являются лишь кларитромицин и рокситромицин.

Антибиотики группы макролидов практически не способны преодолевать гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Гематоплацентарный барьер проходим для макролидов, также они способны проникать в грудное молоко, что накладывает некоторые ограничения на их применение при беременности и кормлении грудью, несмотря на отсутствие тератогенного эффекта.

Применение макролидов у детей в современных условиях

Путем химической и микробиологической транс­формации созданы так называемые полусинтетические антибиотики, обладающие новыми, ценными для медицины свойствами: кислото– и ферментоустойчивостью, расширенным спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях организма, меньшим числом побочных эффектов. По типу антимикробного действия антибиотики разделяют на бактериостатические и бактерицидные, что имеет практическое значение при выборе наиболее эффективного средства терапии. Сравнительный анализ антибиотиков основывается на показателях их эффективности и безвредности, определяемым выраженностью антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим химиопрепаратам, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды. Важными свойствами являются также стабильность при хранении, удобство применения при разных методах введения, высокий химиотерапевтический индекс, отсутствие или слабая выраженность токсических побочных явлений, а также аллергизации больного. Обсуждение места антибиотиков в лечении бактериальных инфекций в детском возрасте не может быть полным, если не затрагивать проблему антимикробной резистентности. Из–за многократного и нередко необо­снованного назначения антибиотиков во всем мире растет частота инфекций, вызванных микроорганизмами, которые стали нечувствительными к используемым антибиотикам. В формировании резистентности играет роль и рост числа пациентов с иммунодефицитом, внедрение новых инвазивных медицинских техник, мутации самих микроорганизмов и некоторые другие. Резистентность к антибиотикам в настоящее время во всем мире приводит к росту заболеваемости, смертности и затрат на здравоохранение. Из–за быстрого повышения резистентности особенно остро возникают проблемы в лечении бактериальных инфекций в детском возрасте. Особенное значение приобретает резистентность к пенициллину и цефалоспорину Strepto­coccus pneumoniae, мультирезистентность Haemophilus influenzae (нечувствительного к ампициллину, хлорамфениколу, тетрациклину и триметоприму), быстрое распространение резистентного к пенициллину Neisseria meningitidis. Все чаще обнаруживаются резистентные к метициклину штаммы Staphylococcus aureus; во всем мире врачи сталкиваются с мультире­зистентностью Enterobacteriaceae (так, увеличивается количество изолированных культур видов Klebsiella и Enterobacter, которые нечувствительны к цефалоспоринам третьего поколения). Развивается резистентность видов Salmo­nella и Shigella, в частности, к триметоприму и цефало­споринам, энтерококков к ванкомицину, стрептококков группы А к эритромицину. Хотя появление резистентности к антибиотикам, возможно, является неизбежным результатом широкого их применения, на практике, несомненно, масштабы про­блемы резистентности можно уменьшить. Напри­мер, в Голландии использование системных антибиотиков ограничено государственной программой и проблема резистентности не столь остра. В последние годы в медицинскую практику внедрено много новых антибиотиков разных фармакологических групп. Однако наибольшее внимание клиницистов в настоящее время привлекает группа макролидов. Этому способствует рост частоты лекарственной аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам в детской популяции, а также неэффективность b–лактамов при ин­фек­циях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Макролиды сейчас являются одним из наиболее интенсивно развивающихся классов антибиотиков за счет высокой эффективности и относительной безопасности. Они имеют широкий спектр антимикробной активности и благоприятные фармакокинетические свойства, сочетают высокую эффективность в лечении инфекций и хорошую переносимость пациентами. Первым макролидным антибиотиком, синтезированным в 1952 г., был эритромицин, полученный Вак­с­ма­ном из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Спустя три года появились еще два макролидных препарата – спирамицин и олеандомицин. Долгое вре­мя эритромицин оставался единственной альтернативой при лечении многих бактериальных инфекций у детей, страдающих аллергией к b–лактамам. За последние годы произошел настоящий научный прорыв: было создано несколько, в определенном смысле, уникальных по своим качествам препаратов, которые держат «высокую планку» до сегодняшнего дня: азитромицин (Зитроцин и др.), рокситромицин, кларитромицин, спирамицин и т.д. Свое название макролиды получили из–за наличия макроциклического лактонного ядра. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце макролиды делятся на 3 подгруппы: • 14–членные (эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин); • 15–членные (азитромицин); • 16–членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин). Одним из общих свойств макролидов является бактериостатическое действие, которое обусловлено нарушением синтеза белка в микробной клетке путем обратимого связывания с 50S–субъединицей рибосомы. Бактериостатическое действие в данном случае имеет свои особенности. С одной стороны, микробный агент до конца не уничтожается, но с другой — отсутствует эффект дополнительной интоксикации организма за счет действия высвободившихся из разрушенной микробной клетки токсинов. При накоплении высоких концентраций антибиотика в очаге инфекции макролиды обладают так называемым постантибиотическим эффектом, под которым подразумевается подавление жизнедеятельности бактерий, когда действие препарата теоретически прекратилось. Механизм данного эффекта до конца не изучен. Макролиды являются слабыми основаниями, их противомикробная активность возрастает в щелочной среде. При рН 5,5–8,5 они легче проникают внутрь микробной клетки и меньше ионизируются. Макролиды подвергаются метаболизму в печени, при этом образуются, как правило, более активные метаболиты. Основной путь выведения — через ЖКТ (около 2/3 препарата), остальное количество выводится через почки и легкие, поэтому корректировка дозы макролидов требуется только при выраженной печеночной недостаточности. У 14–членных макролидов есть важное дополнительное свойство: они проявляют противовоспалительный эффект за счет увеличения продукции эндогенных глюкокортикоидов и изменения профиля цитокинов вследствие активации гипоталамо–гипофи­зарно–над­по­чечниковой системы. Кроме того, установлено стимулирующее влияние макролидов на нейтрофильный фагоцитоз и киллинг. Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов: не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джозамицина и мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность мидекамицина, азитромицина и значительно – эритромицина и спирамицина. Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает биодоступность таблетированной формы азитромицина. Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН>7,5. Макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации, что принципиально важно для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию. Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват «неутилизированного» ми­кро­организмами препарата. Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочно–кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, жел­чи, уретре, матке, придатках и плаценте. Мета­бо­лизм макро­лидов осуществляется в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин; б) кларитромицин, мидекамицин, джозамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит. Период полувыведения (Т1/2) отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы: наибольший Т1/2 имеет азитромицин – до 96 ч, наименьший – эритромицин и джозамицин – 1,5 ч (табл. 1). Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечно–печеночной рециркуляции. Кроме прямого антимикробного действия на клетку, некоторые макролиды отличаются свойствами, усиливающими их эффективность в условиях макроорганизма. Среди них: •?постантибиотический эффект, проявляющийся в отсутствие эффекта возобновления роста бактерий, несмотря на выведение антибиотика из организма. •?субингибирующий эффект, однако его трудно использовать в схемах терапии, поскольку применение антибиотиков в субингибирующих концентрациях может быть причиной возрастания к нему устойчивости. Его применяют как тест при оценке распределения бактериальной популяции по степени антибиотикочувствительности и доли в ней резистентных особей, высокое число которых может свидетельствовать о признаках формирования устойчивости. Макролиды являются бесспорной альтернативой в случае аллергии к b–лактамам при лечении ангин, синуситов, отитов, бронхитов, пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей (табл. 1). Учитывая, что макролиды одинаково хорошо воздействуют как на внеклеточных, так и на внутриклеточных возбудителей, они стали антибиотиками первого ряда при лечении многих урогенитальных инфекций и так называемых атипичных бронхо– легочных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмой и т.д. Макролиды применяются и в гастроэнтерологии, все чаще включаются в схемы лечения хронических гастродуоденитов, ассоциированных с Н. pylori (например кларитромицин). Макролиды являются антибиотиками первого ряда при лечении коклюша у детей (среднетяжелая и тяжелая форма), включаются в комплекс лечебных мероприятий при дифтерии зева. Устойчивость к макролидам пока не представляет серьезных проблем в большинстве регионов России, о чем свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ПеГАС–I. По представленным данным, распространенность устойчивых клинических штаммов S. pneumoniae находится в пределах 4%. Современные макролиды имеют удобные формы выпуска: от таблеток с разными дозировками до суспензий и сиропов, которые могут назначаться детям даже раннего возраста. Некоторые макролиды выпускаются в виде мазей для наружного применения (эритромицин), а также имеют формы для парентерального введения (эри­тромицин, кларитромицин, азитромицин), что дела­ет возможным их применение в неотложных ситуациях. Все новые макролиды по своим фармакологическим свойствам значительно опережают и эритромицин, и мидекамицин, обладая более пролонгированным действием, рассчитаны на прием 1–2 раза в сутки, имеют значительно меньше побочных действий. Но по другим качествам эти препараты имеют различия, иногда значительные. Всасывание азитромицина зависит от времени приема пищи. Биодоступность наибольшей считается у рокситромицина (72–85%) и у кларитромицина (52–55%) по сравнению с азитромицином (37%), спирамицином (35%) и т.д. С 50–х годов прошлого века и до настоящего времени макролиды применяются с высокой эффективностью, особенно при патологии верхних дыхательных путей. По частоте применения макролиды занимают третье место среди всех классов антибиотиков, а в терапии тонзиллитов конкурируют с пенициллинами. По мнению Т.И. Гаращенко и М.Р. Богомильского [3], это связано с рядом причин: 1. Высокая степень накопления макролидов в лимфоидной ткани. 2. Эффективность (до 90%) у больных с тонзиллофарингитом. 3. Увеличение частоты выделения из миндалин (особенно при рецидивирующем тонзиллофарингите) микроорганизмов, продуцирующих b–лактамазы, способных разрушать пенициллины, цефалоспорины I поколения (М. catarrhalis, St. aureus) и высокая активность макролидов в отношении к этим возбудителям. 4. Увеличение частоты атипичных возбудителей (М. pneumoniae, CI. pneumoniae) в этиологии острых и рецидивирующих тонзиллофарингитов, аденоидов (до 43%), недоступных для пенициллинов (в том числе защищенных), цефалоспоринов, аминогликозидов, линкозамидов. 5. Незначительное количество побочных эффектов по сравнению с другими антибиотиками. 6. Отсутствие влияния на микрофлору кишечника и глотки, умеренный противогрибковый эффект. 7. Высокий диапазон безопасности, позволяющий увеличить вдвое дозу макролида (азитромицина) для достижения бактерицидного эффекта. 8. Высокий комплайнс за счет коротких курсов лечения (3–5 дней для азитромицина) и простоты приема препарата (1 раз в сутки для азитромицина). 9. Активность некоторых макролидов против H. influenzae (азитромицин). 10. Отсутствие конкурирующего взаимодействия у азалидов с противогрибковыми, антигистаминными препаратами, что позволяет проводить комбинированную терапию у детей с аллергическими проявлениями, микозами. 11. Высокая активность макролидов не только против неспецифических возбудителей заболеваний глотки (БГСА, St. aureus, Str. pneumonia), но и специфических – N. meningitides, N. gonorrhoeas, Treponema pallidum, Legionella pneumonia, Lisferia monocytogenes, Coryne– bacterium diphtheriae, активность против анаэробов — возбудителей паратонзиллитов. 12. Иммуномодулирующий эффект. Несмотря на большое количество положительных критериев, в последние несколько лет появилась некоторая настороженность в отношении применения макролидных антибиотиков в связи с сообщениями о росте резистентности к ним in vitro в ряде стран (Франция, Италия, Испания), что, однако, не сопровождается сообщениями о соответствующей этому росту клинической неэффективности антибиотиков группы макролидов. Более того, высокая безопасность антибиотиков группы макролидов, и в первую очередь азитромицина, позволяет применять новые режимы дозирования (лечение острого среднего отита однократной дозой) и совершенствовать их для достижения лучшего бактерицидного эффекта у пациентов с отягощенным преморбидным фоном. Так, R. Cohen [цит. по 4], анализируя клиническую и бактериологическую эффективность лечения хронического тонзиллита азитромицином в курсовой дозе 30 и 60 мг/кг, принимаемых в течение 3 дней, отмечает, что бактериологическая эффективность при дозе 30 мг/кг зарегистрирована только в 58% случаев, тогда как при 60 мг/кг – достигала 100%–й бактериологической эрадикации возбудителя, сравнимой с 10–дневным курсом пенициллина (95%). Стоимость макролидов на современном фармацевтическом рынке варьируется в большом диапазоне: от дорогих оригинальных, несомненно, более качественных препаратов, до более доступных по цене дженериков, часть которых также отличается хорошим качеством (зитроцин, клеримед, роксигексал и т.д.), что обеспечивает доступность препаратов данной группы всем слоям населения. Но не только ценой препарата должен руководствоваться врач, назначая лечение ребенку. Анализ клинической эффективности различных представителей макролидов показывает, что необоснованное и частое назначение популярного препарата в одном регионе в течение года может свести на нет антимикробное действие, так как при данных условиях быстро формируются протопласты и L–формы. Макролиды характеризуются хорошей переносимостью и с успехом могут применяться у детей с рождения. Однако это не касается кларитромицина и суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не исследованы у детей младше 6 мес. Дозы макролидов, применяемые у детей, представлены в таблице 2. Нежелательные реакции, требующие отмены препарата: аллергические реакции – анафилаксия и отек Квинке (крайне редко); острый холестатический гепатит; кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии); псевдомембранозный колит; острый интерстициальный нефрит; обратимое снижение слуха. Нежелательные реакции, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся: аллергические реакции (крапивница, зуд кожи); боль в месте введения раствора; реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, изменение вкуса, боль и неприятные ощущения в животе, диарея); головокружение и головная боль (крайне редко). Наиболее характерные нежелательные реакции наблюдаются со стороны желудочно–кишечного тракта. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но при применении эритромицина основания может возрастать до 32%. При применении джозамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (?4 мг/сут.) возможно развитие острого холестатического гепатита. При назначении высоких доз эритромицина в сроки от 36 ч до 8 суток возможно обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа «torsades de pointes». Крайне редко наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Хотя макролиды и могут способствовать изменению биоценоза кишечника, однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии Clostridium dificille–ассоциированного псевдомембранозного колита, диареи, вагинального или орального кандидоза. Среди макролидных препаратов особое место занимает азитромицин, полученный и внедренный в клиническую практику в начале 90–х годов XX века. Это первый представитель новой подгруппы антибиотиков — азалидов, в структуре лактонного кольца которого содержится атом азота. Такая перестройка молекулы эритромицина придала полученному соединению новые свойства, включающие расширение спектра антимикробного действия, создания высоких уровней в тканях и клетках, значительно превышающих концентрации в крови (тканевая направленность фармакокинетики), и другие свойства, существенно отличающие его от антибиотиков группы макролидов. Наряду с сохранением активности в отношении грамположительных кокков азитромицин (Зитроцин и др.) превышает по активности эритромицин против Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Campylobacler jejuni, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi. Он активен также в отношении некоторых энтеробактерий: значение его МПК90 в отношении Salmonella, Shigella, E.coli колеблется в пределах 4–16 мг/л. Азитромицин (Зитроцин и др.) проявляет активность в отношении некоторых «атипичных» микроорганизмов, а также внутриклеточно расположенных возбудителей — Chlamydia spp., Mycoplasma spp. и др. Азитромицин при различных значениях рН более стабилен, чем эритромицин. После приема однократной дозы в желудке всасывается более 37% азитромицина по сравнению с 25% эритромицина. Пища или одновременное применение антацидов снижает биодоступность азитромицина, в связи с чем его следует принимать, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Концентрация азитромицина в тканях и клетках превышает обнаруживаемую в крови в 10–100 раз; внутриклеточно концентрируется в лизосомах. Среднее значение Т1/2 азитромицина составляет 2—4 дня. При рекомендуемых режимах лечения (3 и 5 дней) препарат в эффективных концентрациях поддерживается в течение 7 и более дней. При решении вопроса о повторных курсах антибактериальной терапии необходимо учитывать свойства азитромицина кумулироваться в тканях организма, что позволяет сокращать длительность курса лечения азитромицином и обеспечивает постантибиотический эффект. Азитромицин быстро включается в клетки белой крови (полинуклеары, моноциты, лимфоциты), в высоких концентрациях и длительно обнаруживается в альвеолярных макрофагах, фибробластах. При миграции в очаг инфекции полинуклеары играют транспортную роль, обеспечивая высокий и длительно сохраняющийся уровень антибиотика в тканях и клетках. Даже при введении в максимальных дозах азитромицин создает низкие концентрации в крови, но обладает высоким проникновением в полинуклеары (фагоциты), ответственные за клиренс патогенов из очага инфекции и кровяного русла. Препарат не метаболизируется в организме больного, не подавляет изоэнзимы системы цитохрома Р450. Из организма больного выводится преимущественно с калом и частично (~ 20%) с мочой. Таким образом, современные синтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) характеризуются широким спектром действия: они активны против большинства грамположительных микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных» внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций; в спектр их действия входят также атипичные микобактерии, возбудители ряда опасных инфекционных заболеваний (риккетсий, бруцеллы, боррелий и др.) и некоторые простейшие. Они превосходят природные макролиды не только по широте спектра и степени антибактериальной активности, но и по бактерицидному действию на многие возбудители. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48–60 ч), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8–12 суток после завершения 3–5–дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе. Интерес педиатров к азитромицину обусловлен его высокой степенью накопления в лимфоидной ткани и длительно сохраняющимися концентрациями препарата, обеспечивающими бактерицидность эффекта, а также редкими побочными проявлениями, отсутствием влияния на нормальную микрофлору полости рта и кишечника, низкой вероятностью лекарственного взаимодействия. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без риска развития серьезных побочных реакций обусловливают низкую частоту развития антибиотико­устойчивости.

Литература 1. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 2. Самсыгина Г.А., Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И. Антибактериальная терапия острых респираторных заболеваний у детей. Лекции по педиатрии Том 2. Под ред. В.Ф. Дёмина, С.О. Ключникова, Г.А Самсыгиной. РГМУ. Москва, 2002 г. 3. Гарашенко Т.И., Богомильский М.Р. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей. // Детские инфекции, №1 – 2004. 4. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов. Consilium medicum 2004; №6, с. 769–73. 5. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекция дыхательных путей: современные представления о механизмах действия. Consilium medicum, Педиатрия, 2006; №2, c. 23–26.

Нежелательные реакции макролидных антибиотиков

В отличие от других классов антимикробных препаратов нежелательные реакции в период приема антибиотиков, относящихся к группе макролидов, встречаются довольно редко. Эти лекарственные препараты, как правило, легко переносятся пациентами, включая детей, беременных женщин и престарелых людей.

Ниже перечислен перечень возможных реакций во время прохождения курса антибактериальной терапии препаратами из группы макролидов:

1. Со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в животе, боли, тошнота, рвота, диарея, которая может быть вызвана эритромицином, так как он способен оказывать прокинетическое действие, стимулируя перистальтику кишечника. Реже подобные явления наблюдаются при назначении спирамицина и джозамицина.
2. Нежелательные явления со стороны печени наиболее характерны для эритромицина. По данным исследований, поражения печени при терапии макролидами составляет 3,6 случая на 100 тысяч, так что в целом, курс антибактериальной терапии считается благоприятным. Общее недомогание, слабость, боль в животе, редко лихорадка, проявления признаков желтухи – следствие холестатического гепатита. При этом наблюдается АЛТ и АСТ. Важно отметить, что риск развития гепатотоксических реакций чаще всего возникает на фоне взаимодействия макролидов с другими лекарствами, немало важным показателем в этом случае является наличие заболеваний печени.
3. Со стороны центральной нервной системы возможно головокружение, головная боль, очень редко ослабление слуха (при внутривенном введении макролидов в крайне высоких дозах).
4. Со стороны сердечно-сосудистой системы возможно появление изменений на ЭКГ — удлинение интервала QT.
5. К местным реакциям, вызванных внутривенным применением антибиотиков группы макролидов, можно указать следующие: флебит и тромбофлебит. Здесь важно учесть, что данные препараты можно вводить только капельно, струйное введение противопоказано.

Аллергические реакции, кожная сыпь, крапивница для макролидов не характерны и возникают в очень редких случаях.

Популярные препараты

В списке антибиотиков группы макролидов выделяются два вещества, наиболее часто используемых на данный момент:

• кларитромицин;
• азитромицин.

Это представители двух различных поколений макролидных препаратов. Из них позднее был получен азитромицин. Несмотря на то, что их объединяет механизм воздействия на микробы и принадлежность к одной и той же группе, есть и весомые различия:

Таким образом, к преимуществам азитромицина относится меньшее количество побочных реакций в виде тяжелых опасных для жизни состояний.

Для кларитромицина плюсами использования выступают более широкий спектр действия и быстрое достижение стабильного содержания в крови пациента.

Основной минус для обоих антибиотиков макролидов – нежелательное использование для беременных, что осложняет выбор препарата у этой группы населения.

Показания для назначения антибиотиков макролидного ряда

Курс антибактериальной терапии препаратами макролидного ряда назначается пациентам с различными инфекционными заболеваниями:

1. При инфекциях верхних дыхательных путей: острых синуситах, стрептококковой ангине, остром среднем отите у детей (наиболее высокая активность наблюдается у азитромицина, который назначается еще и при аллергических реакциях на пенициллин). Отдельно следует остановиться на таком заболевании, как стрептококковый тонзиллофарингит — препараты группы макролидов в этом случае выступают как альтернатива пенициллину, не уступая ему по эффективности подавления очага воспаления, поэтому их можно назначать пациентам для профилактики серьезных осложнений тонзиллофарингита (ревматизма и гломерулонефрита).
2. При инфекциях нижних дыхательных путей: хронический бронхит в стадии обострения, внебольничная пневмонии, в том числе вызванная атипичными возбудителями.
3. При «детских инфекциях»: коклюш и дифтерия. В последнем случае назначается эритромицин, который сочетают с антидифтерийной сывороткой.
4. При инфекционных заболеваниях кожи и мягких тканей : фурункулез, средняя и тяжелая формы угревого поражения кожи (применяется эритромицин или азитромицин) и др.
5. При инфекциях, передающихся половым путем, равно как у женщин, так и у мужчин: сифилис, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.
6. При инфекциях ротовой полости, поражающих ткани, окружающие корни зубов — периодонтит, периостит.
7. При лечении кампилобактерного гастроэнтерита, проявляющегося диареей, тошнотой, повышенной температурой и болями в животе, показан эритромицин.
8. При лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Helicobacter pylori показано назначение кларитромицина в составе трех- или четырехкомпонентной схемы.
9. При лечении паразитарных заболеваний человека и животных: для терапии токсоплазмоза наиболее часто используется спирамицин — природный антибиотик группы макролидов. При криптоспоридиозе предпочтение отдают спирамицину и рокситромицину.
10. Для профилактики и лечения таких заболеваний, как микобактериоз, вызванного микобактериями M.avium у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита. Наиболее эффективными препаратами следует считать в этом случае кларитромицин и азитромицин.
11. С целью профилактического применения препараты группы макролидов назначают:

• людьми, имевшим контакт с больными коклюшем назначают эритромицин;
• пациентам, страдающим ревматизмом, у которых обнаружена аллергическая реакция на пенициллин, в качестве альтернативы рекомендован эритромицин;
• при менингококковом носительстве рекомендован спирамицин;
• в стоматологии – азитромицин и кларитромицин;
• при проведении деконтаминации кишечника у пациентов, которых готовят к операции на толстой кишке, назначается эритромицин в сочетании с канамицином.

Макролиды и их значение в лечении внебольничных пневмоний различной этиологии

И.В. ЛЕЩЕНКО

, д.м.н., профессор,
З.Д. БОБЫЛЕВА
, д.м.н.,
Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, г. Екатеринбург
Успех антибиотикотерапии зависит от правильно выбранного антибиотика, своевременности его назначения, состояния макроорганизма (пациент) и микроорганизма (резистентность бактериального патогена к лекарственному препарату), биодоступности и биоэквивалентности. Последнее относится к генерическим препаратам, столь широко представленным на отечественном фармакологическом рынке.

Макролидные антибиотки занимают одно из ведущих мест в антибактериальной терапии внебольничных пневмоний (ВП) различной этиологии. По фармакокинетическим характеристикам макролиды относятся к тканевым антибиотикам. К особенностям фармакокинетики наиболее часто назначаемых при лечении ВП антибиотиков (бета-лактамов и макролидов) относится способность макролидов к большей концентрации в очаге инфекции, чем в плазме крови (табл. 1

) [1].

Одним из широко представленных на фармакологическом рынке макролидных антибиотиков является азитромицин.
Доказано, что азитромицин может действовать не только бактериостатически, как и другие макролиды, но и, в отличие от антибиотиков этого класса, бактерицидно. Бактерицидный эффект достигается благодаря способности азитромицина создавать очень большие внутриклеточные концентрации на многие патогены, находящиеся внутри клеток [2]. Уже в первые сутки приема азитромицин создает концентрации в очаге инфекции, преимущественно в альвеолярных макрофагах, многократно превышающие минимальную подавляющую концентрацию (МПК) (рис. 1, 2

) [3].

Особенностью азитромицина является способность создавать не только высокие концентрации в очаге инфекции, но и обеспечивать концентрацию препарата, в несколько раз превышающую МПК после 3-дневного приема в течение 7 дней, что практически соответствует 10-дневной антибактериальной терапии [4].

Азитромицин проявляет постантибиотический эффект и постантибиотический суб-МПК, т. е. влияние на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика не только против Streptococcus pneumoniae, но и в отношении Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila. Азитромицин является единственным макролидом с природной активностью в отношении Haemophilus Influenzae, а по продолжительности постантибиотического эффекта у Haemophilus Influenzae и Legionella pneumophila он превосходит кларитромицин [5].

Известно, что азитромицин и другие макролиды обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [6]. Уникальность азитромицина не только как антибиотика, обладающего антибактериальным, но и иммуномодулирующим свойством, может быть связана с особым строением молекулы. По химическому строению азитромицин является 15-членным макролидом и его коренное отличие от «классических» 14-членных макролидов состоит в том, что в состав его молекулы входит атом азота. В эксперименте на здоровых добровольцах, которые принимали азитромицин в дозе 500 мг в сутки в течение 3 дней, было продемонстрировано двухфазное иммуномодулирующее действие препарата [7]. Ранний иммуномодулирующий эффект азитромицина проявляется в усилении естественного иммунного ответа организма на инфекцию, поздний (отсроченный) противовоспалительный эффект антибиотика способствует разрешению воспаления. Макролиды, и в частности азитромицин, повышают активность Т-киллеров. Они накапливаются в нейтрофилах, моноцитах и макрофагах, усиливают их миграцию в очаг воспаления, повышают фагоцитарную активность, стимулируют секрецию интерлейкинов IL-1, IL-2, IL-4. Кроме того, азитромицин ускоряет апоптоз нейтрофилов после ликвидации патогена. С противовоспалительным действием макролидов связано уменьшение гиперреактивности дыхательных путей, как правило, сопровождающей бронхолегочные инфекции [6, 8]. Механизмы иммуномодулирующего действия азитромицина отражены на рисунке 3

.

Важным условием при выборе антибиотика является ожидаемая частота и тяжесть нежелательных явлений. Азитромицин, как и вообще макролиды, относится к наименее токсичным антибиотикам [9]. Чаще других нежелательных явлений при его применении наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (<12%). Они обычно легко выражены и, как правило, не требуют отмены препарата. При парентеральном применении азитромицина отмечаются болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит, которые регистрируют в 6,5 и 3% случаев соответственно [10]. Существенно реже встречаются нежелательные явления, требующие отмены препарата (<3%): сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе и сонливость. Крайне редко наблюдаются и аллергические реакции [9]. Характерной чертой аллергических проявлений при применении азитромицина является возобновление аллергических реакций в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует 3—4-недельного наблюдения за больным. Несколько чаще непереносимость макролидов

наблюдается при назначении антибиотиков в высоких дозах. Однако даже при внутривенном введении 4,0 г раствора азитромицина частота болей в животе и тошноты не превышает 0,5%.

Одной из важных сторон безопасности антибиотиков является определение их кардиотоксичности, связанной с влиянием на проводящую систему сердца. Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о сердечно-сосудистой безопасности макролидов. Частота развития жизнеугрожающих аритмий при их применении чрезвычайно низка и не превышает 1 случай на 100 тыс. назначений [11]. В эксперименте (Poluzzi E. et al.) и в исследовании H. Svanstrom et al. выявлено, что среди макролидов азитромицин оказывает наименьший аритмогенный потенциал [12, 13].

Что касается гепатотоксичности, то по сравнению с многими антибиотиками азитромицин отличает наименьшая частота гепатотоксических реакций, в т. ч. и по сравнению с другими макролидами (рис. 4

) [14, 15].

В этой связи распространяемые мифы о гепато- и кардиотоксичности макролидов (азитромицин) недопустимы, т. к. это может привести к избыточному потреблению оставшихся классов антибиотиков и росту устойчивости микроорганизмов [16].

Согласно национальным и международным рекомендациям по ВП азитромицин применяется для лечения нетяжелой ВП как в качестве монотерапии (1-я группа больных ВП), так и в качестве комбинированной антибактериальной терапии (АБТ) (2-я группа) [17, 18].

Показаниями для назначения макролидов при нетяжелом течении ВП являются:

• подозрение на «атипичную» этиологию заболевания (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniaе, Legionella spp.); • аллергия на ?-лактамы; • отсутствие эффекта при лечении ?-лактамами. На основании национальных рекомендаций по внебольничной пневмонии у взрослых нами разработан алгоритм ведения больных с ВП в амбулаторных условиях, представленный в таблицах 2 и 3

[19].

Комбинированная антибактериальная терапия ВП, включающая макролиды, применяется при нетяжелом течении ВП у больных с сопутствующей патологией или при указании больными на прием за последние 3 мес. антибактериальных препаратов ? 2 дней. Наиболее частое применение макролиды находят у больных с ВП, требующих госпитализации, в т. ч. в отделение реанимации и интенсивной терапии [17, 18]. В этом аспекте макролиды следует рассматривать не только в качестве средства «прикрытия» от внутриклеточных возбудителей, но и как антибиотик с потенцированием эффекта в отношении пневмококка [20]. В таблице 4

представлены схемы антибактериальной терапии ВП у госпитализированных пациентов различной тяжести [17, 18].

На практике наиболее частой комбинированной антибактериальной терапией тяжелой пневмонии является сочетание цефалоспоринов III поколения и макролидов, причем назначение комбинации этих 2 классов антибиотиков должно быть в качестве стартовой терапии, только в этом случае достоверно сокращается длительность госпитализации [21]. Отвечая на вопрос: «Какому макролиду отдать предпочтение при сочетании с цефалоспоринами III поколения?», мы приводим результаты перспективного сравнительного исследования, в котором показано преимущество сочетанной терапии цефтриаксона и азитромицина по сравнению с лечением цефтриаксоном и кларитромицином (рис. 5) [22].

О значении макролидов в лечении больных тяжелой пневмонией свидетельствуют результаты систематического обзора 28 наблюдательных исследований около 10 тыс. больных с тяжелой ВП, в котором было показано, что использование макролидов в комбинированной терапии с бета-лактамными антибиотиками в сравнении с монотерапией привело к снижению смертности (р = 0,02) [23]. Заслуживает внимания сравнительная оценка показателей смертности у больных тяжелой ВП, получавших бета-лактамы в сочетании с макролидами и бета-лактамы в сочетании с респираторными фторхинолонами (РФХ). Оказалось, что значительной разницы между данными схемами антибактериальных препаратов не было обнаружено (20%-ный бета-лактам + макролид и 23%-ный бета-лактам + РФХ; отношение шансов (ОШ) 0,83, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,67—1,03, р = 0,09).

Подчеркивая значение макролидов, и в частности азитромицина, в лечении больных пневмонией, необходимо отметить значение данного антибиотика при легионеллезной пневмонии (болезнь легионеров). Эпидемическая вспышка легионеллеза была зарегистрирована в г. Верхняя Пышма Свердловской области в июле—августе 2007 г. [24]. Этиологический диагноз легионеллезной пневмонии установлен у 61 человека, из них у 15 больных (9,1%) течение заболевания определялось как нетяжелое (без синдрома системной воспалительной реакции) и у 46 (90,9%) — тяжелое, в соответствии с рекомендации Американского общества инфекционных болезней/ Американского торакального общества (Infectious Diseases Soсiety of America /American Thoracic Society — IDSA/ATS) [25]. Летальность составила 6,6%.

Одним из препаратов выбора при болезни легионеров являлся азитромицин. Антибиотик назначался в качестве монотерапии в течение 10 дней по 500 мг однократно при нетяжелом проявлении легионеллезной инфекции внутрь в 10 случаях из 15 (66,7%) и 17 больным из 46 (37,0%) с тяжелым течением легионеллезной пневмонии по принципу ступенчатой терапии.

В результате лечения азитромицином достигнута положительная клинико-лабораторная и рентгенологическая динамика у больных легионеллезной пневмонией тяжелого течения. Умерших больных среди пролеченных азитромицином не было.

Обращало внимание достоверное увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в периферической крови после антибиотикотерапии нестандартно длительного курса азитромицином у больных с тяжелым течением легионеллезной ВП без сопутствующих заболеваний печени [26]. Полученные результаты корреспондируют с данными литературы, свидетельствующими о преходящем повышении трансаминаз как побочном действии антибиотиков [27—29]. Синдром цитолиза гепатоцитов носил преходящий характер без признаков печеночной недостаточности, что подтвердилось нормализацией уровня трансаминаз через 12 мес. после выписки больных из стационара. Сравнительная оценка показателей АСТ и АЛТ в динамике у больных легионеллезной пневмонией тяжелого течения, пролеченных азитромицином, представлена в таблице 5

.

Еще одним подтверждением необходимости применения азитромицина являются полученные нами результаты при лечении больных тяжелой пневмонией в период эпидемической вспышки гриппа A (H1N1) pdm09. Из 250 больных, находившихся под наблюдением, 104 (41,6%) лечились одновременно назначаемой комбинацией цефалоспоринов III поколения и азитромицином [30]. У большинства из них (64 пациента) диагностирована тяжелая пневмония на фоне гриппа A (H1N1) pdm09. Парентеральное применение цефалоспоринов III поколения и азитромицина в дозе 500 мг в течение 3—5 дней с последующим назначением ингибиторозащищенных пенициллинов обеспечило регресс клинических симптомов и рентгенологических изменений со стороны органов дыхания через 16,3 дня 95% ДИ [15,2—17,3].

Таким образом, в настоящее время макролидам принадлежит одно из ведущих мест в антибактериальной терапии внебольничной пневмонии независимо от их этиологической принадлежности и тяжести заболевания, а азитромицин является одним из основных представителей этого класса антибиотиков.
Литература 1. Gordon EM, Blumer JL. Рharmacokinetics and pharmacodynamics: azithromycin concentrates in tissues. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004. 23(suppl 2): S102-S107. 2. Odenholt-Tornqvist I, Lowdin E, Cars 0. Postantibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens. Antimicrob. Agents. Chemother., 1995. 39: 221-226. 3. Baldwin DR, Wise R, Andrews JM еt al. Azithoromycin concentrations at the sites of pulmonary infection. Eur. Respir. J., 1990. 3: 886-890. 4. Lode H. Azithromycin in the Treatment of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Cambrige Medical Publications, 2002. 24. 5. Fang GD, Stout JE, Yu VL. Comparison of intracellular postantibiotic effect of azithromycin and clarithromycin vs. erythromycin against Legionella pneumophila serogroup 1. In: The 36th International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, 1996. abstr. A91. 6. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов. Consilium medicum, 2004. 10: 769–773. 7. Culi O, Erakovi V, Cepelak I et al. Azitromycin modulates neutrophil function and circulatig inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur. J. Pharmacol., 2002. 450 (3): 277-89. 8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. 9. Стецюк О.У., Андреева И.В., Колосов А.В., Козлов Р.С. Безопасность и перегосимость антибиотиков в амбулаторной практике. КМАХ, 2011. 13. 1: 67-84. 10. Plouffe J, Schwartz D, Kolokathis A et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. The Azithromycin Intravenous Clinical Trials Group. Antimicrob. Agents Chemother., 2000. 44 (7): 1796-802. 11. Mosholder AD, Alexander JJ, Smith H et al Cardiovascular risks with azithromycin and other antibacterial drugs. N. Engl. J. Med., 2013. 368: 1665-1668. 12. Poluzzi E, Raschi E, Motola D et al. Antimicrobials and the risk of torsades de pointes: the contribution from data mining of the US FDA Adverse Event Reporting System. Drug. Saf., 2010. 33(4): 303-314. 13. Svanstrom H, Pasternak B, Hviid A. Use of Azithromycin and Death from Cardiovascular Causes. N. Engl. J. Med., 2013. 368: 1704-1712. 14. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ. Клиническая медицина, 2012. 3: 23-30. 15. Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J. Antimicrob. Chemother., 2011. 66(7): 1431-1446. 16. Козлов Р.С. и соавт. Резолюция Саммита специалистов по антимикробной терапии. Consilium Medicum, 2014. 16 (11): 33-36. 17. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е. Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. М., 2010: 82 c. 18. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections/Guest Editor: Didier Raoult. The official publication of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect, 2011. 17(Suppl. 6): 1-24. 19. Лещенко И.В., Бобылева З.Д., Трифанова Н.М. и др. Клинико-организационный алгоритм ведения больных с внебольничной пневмонией. Методические рекомендации. Под общей ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., перераб. и доп., Москва, ООО» Эликон-Дизайн» 2012. 70 с. 20. Girard D, Finegan SM, Dunne MW et al. Enhanced efficacy of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models. J. Antimicrob. Chemoter, 2005. 56 (2): 65-71. 21. Stahl JE, Barza M, DesJardin J et al. Effects of macrolides as part of initial emperic therapy on length of stay in patients hospitalized with CAP. Arch. Intern. Med., 1999. 159: 2576-2580. 22. Sanchez F, Mensa J, Martinez JA et al. Is azithromycin the first-choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? Clin. Infect. Dis., 2003. 36: 1239–1245. 23. Sligl WI, Asadi L, Eurich DT et al. Macrolides and Mortality in Critically Ill Patients With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Critical Care Medicine, 2014. 42 (2): 420–432. 24. Михайлова Д.О., Лещенко И.В., Бобылева З.Д. и соавт. Первая вспышка легионеллезной инфекции в Свердловской области. Алгоритм диагностики и лечения. Уральский медицинский журнал, 2007. 8: 4-10. 25. Бобылева З.Д., Лещенко И.В., Винокурова А.Н. Сравнительный анализ клинико-лабораторных и рентгенологических данных у пациентов с легионеллезной и нелегионеллезной пневмонией в период эпидемической вспышки легионеллеза в Свердловской области. Пульмонология, 2009. 6: 45-52. 26. Бобылева З.Д., Лещенко И.В. Особенности клинического течения и отдаленные результаты легионеллезной пневмонии в период эпидемической вспышки легионеллеза в Свердловской области. Клиническая медицина, 2010. 4: 72-77. 27. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей (пер. с англ.). М., 1999: 386–423. 28. DeLeve LD. Mechanisms of drug-induced liver disease. N. Clin. N. Amer., 1995. 24: 787–810. 29. Schiano T.D. Drug-induced and toxic liver disease. Schiano T.D., Black M. In: Friedman L.S., Keefe E.B., Maddrey W.C. (ed.). Handbook of Liver Disease. Churcill. Livingstone, 1998: 103-123. 30. Лещенко И.В., Кривоногов А.В. Особенности течения пневмонии при пандемическом гриппе А/Н1N1/09. Пульмонология, 2011. 6: 62-68.

Противопоказания к назначению макролидов

Противопоказаниями при назначении антибиотиков группы макролидов следует считать аллергию к соответствующему препарату; беременность (данное противопоказание актуально кларитромицин, мидекамицин или рокситромицин); в период кормления грудью – противопоказаны выше перечисленные антибиотики, а также спирамицин и джозамицин.

Предупреждения

• В период беременности следует избегать назначения кларитромицина, так как имеются данные о его негативном воздействии на развитие плода. На данный момент нет никакой информации, которая могла бы подтвердить отсутствие негативного действия рокситромицина и мидекамицина, вследствие чего следует отказаться от их применения во время беременности.
• Не вызывают негативных последствий на плод такие антибиотики макролидного ряда, как джозамицин, спирамицин и эритромицин. Поэтому беременным женщинам курс антибактериальной терапии этими препаратами не противопоказан.
• С осторожностью при беременности можно рекомендовать азитромицин.
• В период кормления грудью антибиотики проникают в грудное молоко, поэтому безопасным у кормящей женщины будет только эритромицин. По азитромицину эти данные отсутствуют, а все остальные антибиотики группы макролидов кормящим женщинам противопоказаны. Во время лечения макролидами грудное вскармливание необходимо приостановить.
• Детяммакролиды назначаются с 6 месяцев в специальной детской форме. Например, Экомед (азитромицин) выпускается в виде порошка для приготовления суспензии, что делает его применение у детей удобным.
• Пожилым людям назначения антибактериальной терапии макролидами не несет никакой опасности. Однако, при назначении эритромицина необходимо учитывать его возможное негативное влияние на слух.
• При нарушении работы почек Т1/2 кларитромицина может быть увеличен до 20 часов (при снижении клиренса креатина менее 30 мл/мин), а период полувыведения его активного метаболита удлиняется до 40 часов.
• Т1/2 рокситромицина при снижении клиренса креатина до 10 мл/мин повышается до 13-15 часов. В связи с этим, при почечной недостаточности требуется титрование дозы данных макролидных антибиотиков.
• при тяжелых нарушениях функции печени следует остерегаться лечения антибиотиками данной группы, поскольку происходит увеличение времени выведения препарата, что может привести к возрастанию риска гепатоксичности. Особо нужно отметить возникновение подобных нежелательных явлений при применении джозамицина и эритромицина.
• учитывая возможное влияние на увеличение интервала QT, с осторожностью следует отнестись к лечению антибиотиками группы макролидов у пациентов, страдающих заболеваниями сердца. Увидеть изменения в работе сердца позволяет электрокардиограмма.

Применение в детском возрасте

Использование макролидов для детей выступает отдельным разделом: не всегда препараты этой группы разрешены к использованию без ограничений. Кроме того, рекомендуемые дозировки лекарств оказываются ниже, нежели чем у взрослого населения, и почти всегда рассчитываются на массу тела малыша.

Раствор эритромицина для внутривенного введения редко может вызвать острый токсический гепатит у ребенка. Назначается вещество по 30-40 мг на килограмм массы, эта суточная доза делится на 2-4 приема. Продолжительность курса неизменна (7-10 дней).

Препараты, включающие макролид кларитромицин, ограничены к назначению новорожденным и грудничкам до 6 месяцев. Детям старше 12 лет они выписываются по 250 мг дважды в день.

Рокситромицин не рекомендован для малышей до 2 месяцев, другим же он назначается по 5-8 мг на 1 кг массы тела. Дозу делят на 2 приема.

Азитромицин не применяют у детей:

• до 16 лет (для инфузионных форм);
• до 12 лет с массой менее 45 кг (для таблетированной и капсульной формы);
• до полугода (для суспензии).

При этом дозировка для детей старше 12 лет при массе тела более 45 кг совпадает с взрослой дозой. А ребенку 3-12 лет при массе менее 45 кг антибиотик выписывают по 10 мг на килограмм одиножды в день.

Доза джозамицина – 40-50 мк/кг. Она равномерно делится на 2-3 приема в день. Рекомендуется назначать 1-2 грамма. Таблетки спирамицина по 1,5 млн МЕ не дают детям до 3 лет, по 3 млн МЕ – до 18 лет. Максимум дозы – 300 МЕ на килограмм в день.

Информация для пациентов, принимающих антибиотики группы макролидов

Инструкция по применению антибактериальных препаратов, относящихся к группе макролидов, служит основным ориентиром в назначении курса лечения. Тот или иной препарат следует принимать по назначению лечащего врача, учитывая такие факторы, как наличие хронических заболеваний, общее недомогание, пониженный иммунитет, возраст, беременность, период вскармливания грудью и индивидуальные особенности организма.

Общие правила применения антибиотиков группы макролидов выглядят следующим образом:

• принимать макролиды следует внутрь за 1 час до приема пищи или спустя 2 часа после еды. Исключением являются кларитромицин, спирамицин и джозамицин; их можно принимать, не учитывая время приема пищи; эритромицин нужно запивать большим количеством воды (не менее 1 полного стакана);
• при приготовлении суспензий для детей, рекомендовано придерживаться прилагаемой инструкции;
• нельзя без рекомендации врача менять временной интервал между принятием антибиотиков, пропускать или менять дозировку (увеличивать либо уменьшать);
• если по какой-то причине была пропущена нужная доза, следует как можно быстрее принять ее, но в том случае, если уже подошло время для принятия следующей – этого делать не стоит;
• необходимо придерживаться назначенного курса терапии и не увеличивать его самостоятельно, не прекращать досрочно прием препарата (особенно важно это учитывать при стрептококковых инфекциях);
• при лечении эритромицином необходимо воздержаться на время лечения от спиртосодержащих напитков и препаратов;
• нельзя совмещать прием макролидов с антацидами.

Основные характеристики и особенности применения различных макролидов

1. Эритромицин – применяется от 2 до 4 раз в сутки. К особенностям эритромицина следует отнести тот факт, что при приеме препарата внутрь, важно учитывать наличие пищи – она уменьшает биодоступность препарата. При одновременном применении эритромицина с теофиллином, цизапридом, карбамазепином, дизопирамидом и циклоспарином может наблюдаться повышение концентрации препарата в плазме. При приеме эритромицина часто возникают нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат можно применять у беременных и кормящих.
2. Кларитромицин — рекомендован пероральный прием 2 раза в сутки; особенностью кларитромицина следует считать его высокую активность в отношении H.pylori, а также атипичных микобактерий. Для кларитромицина характерна более высокая в сравнении с эритромицином биодоступность и степень проникновения в ткани. Данный макролид с осторожностью назначается при почечной недостаточности и не рекомендован к применению у беременных и лактирующих. В педиатрической практике кларитромицин применяется с 6 месяцев. Экоаналог кларитромицина выпускается в таблетках под торговым наименованием Экозитрин.
3. Азитромицин – применяется 1 раз в сутки, так как имеет очень длительный период полувыведения. Способен накапливаться в тканях в значительных концентрациях, что делает возможным применение азитромицина короткими курсами (3-5 дней). Возможно однократное применение у детей с острым средним отитом и у взрослых при остром урогенитальном хламидиозе. Принимают азитромицин за 1 час до приема пищи или через 2 часа после еды, так как желателен прием натощак. Азитромицин более других макролидов активен против синегнойной палочки и энтеробактерий. Экоаналог азитромицина – Экомед – выпускается в капсулах, таблетках и порошке для приготовления суспензии (детская форма).
4. Рокситромицин – назначается 1-2 раза в сутки, независимо от приема пищи. В случае наличия у пациента почечной недостаточности стандартная терапевтическая доза должна быть снижена. Терапия рокситромицином переносится легче, чем лечение эритромицином и для него менее характерно взаимодействие с другими лекарствами. Данный антибиотик не следует применять при беременности и в период кормления грудью.
5. Спирамицин – применяется 2-3 раза в сутки. Женщинам на время приема препарата следует прервать грудное вскармливание. Этот антибиотик из группы макролидов имеет высокую биодоступность вне зависимости от приема пищи, и создает более высокие, чем эритромицин концентрации действующего вещества в тканях. Обычно препарат хорошо переносится пациентами, кроме того, на данный момент не установлено никаких взаимодействий с другими препаратами. Спирамицин активен в отношении некоторых стрептококков, проявляющих резистентность к 14- и 15-членным макролидам. В отличие от других макролидов, спирамицин может назначаться при токсоплазмозе и криптоспоридиозе.
6. Джозамицин – принимают внутрь 3 раза в сутки; в отличие от эритромицина джозамицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта независимо от наличия пищи; данный макролид проявляет активность в отношении некоторых стафилококков и стрептококков, устойчивых к эритромицину; препарат не назначается кормящим грудью.
7. Мидекамицин – прием 3 раза в сутки, желательно за час до еды. Терапия этим антибиотиком группы макролидов хорошо переносится пациентами; взаимодействие с другими препаратами не выявлено; противопоказан кормящим и беременным женщинам.
8. Мидекамицина ацетат – производное от мидекамицина, которое отличается более высокой антибактериальной активностью и биодоступностью; принимается 3 раза в сутки, противопоказания аналогичны мидекамицину.

Макролиды

Макролиды
(англ.
macrolides
) — лекарственные препараты, в структуре молекулы которых присутствует 14-, 15- или 16-членное лактонное кольцо. Большинство макролидов является антибиотиками. Макролиды являются агонистами мотилиновых рецепторов и поэтому в той или иной степени стимулируют моторику желудочно-кишечного тракта, проявляя качества прокинетиков.

Общая характеристика группы макролидов

Макролидные антибиотики занимают одно из ведущих мест в антибактериальной терапии самого широкого круга заболеваний. Они наименее токсичны среди антимикробных средств и хорошо переносятся больными. По фармакокинетическим характеристикам макролиды относятся к тканевым антибиотикам. К особенностям фармакокинетики наиболее часто назначаемых антибиотиков относится способность макролидов к большей концентрации в очаге инфекции, чем в плазме крови. Исторически первым макролидом является обнаруженный в 1952 году природный антибиотик эритромицин, выделенный из стрептомицета вида Streptomyces erythreus
(позже реклассифицированный как вид
Saccharopolyspora erythraea
).

Первый полусинтетический макролид — рокситромицин. Наиболее часто применяемый в настоящее время в клинике макролид — кларитромицин. И эритормицин, и рокситромицин, и кларитромицин — антибиотики и имеют в составе молекулы 14-членное лактонное кольцо.

В группе макролидов выделяют подгруппу азалидов, у которых в состав лактонного кольца дополнительно между 9-м и 10-м атомами углерода включён атом азота (кольцо таким образом становится 15-членным). Самый известный азалид — полусинтетический антибиотик азитромицин.

Из 16-членных наиболее известен антибиотик природного происхождения джозамицин.

14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа, относят к подгруппе кетолидов. Кетолиды разрабатывались для борьбы с резистентных к макролидам возбудителями инфекций дыхательных путей и в гастроэнтерологии распространения не получили.

Природный макролид с 23-членным кольцом такролимус, впервые полученный от стрептомицетов вида Streptomyces tsukubaensis

, — иммуносупрессивный препарат, не являющийся антибиотиком. Благодаря присущему макролидам качеству стимулировать моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, такролимус является наиболее эффективным препаратом среди имунносупрессоров при лечении гастропареза, возникающего после трансплантации аллогенного костного мозга и в других аналогичных ситуациях (Галстян Г.М. и др.).

Макролидные антибиотики отличаются высокой биодоступностью (30-65%), длительным периодом полувыведения (Т½), способностью легко проникать в ткани (особенно азитромицин). Характеризуются прямым противовоспалительным действием. Оказывают преимущественно бактериостатическое влияние на грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и на внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, микоплазмы, хламидии). Кларитромицин характеризуется высокой активностью в отношении инфекции Helicobacter pylori

, кислотоустойчивостью, высокой концентрацией в тканях, длительным Т½ (3-7 часа) и хорошей переносимостью. Доза: 500 мг 2 раза в сутки; курс лечения 7-10 дней. Азитромицин отличается высокой биодоступностью (40%), высоким содержанием в тканях, длительным Т½ (до 55 часов), что позволяет назначать его 1 раз в сутки и использовать короткие курсы лечения (1-5 дней); характеризуется продолжительным постантибиотическим эффектом (5-7 дней после отмены), хорошей переносимостью; активен в отношении
Helicobacter pylori
. Доза: 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней (Циммерман Я.С.).

Применение макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

Эффективность применения схем, включающих макролиды, для эрадикации Helicobacter pylori
показана в многочисленных работах. Макролиды обеспечивают максимальный бактерицидный эффект в отношении
Helicobacter pylori
среди всех применяемых в схемах антибиотиков. Этот эффект является дозозависимым и реализуется при применении, например, кларитромицина в дозе 1000 мг в сутки. Макролиды также имеют достоверный выраженный противовоспалительный эффект, что очень важно для коррекции неспецифического вторичного хронического дуоденита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ДПК), обычно сохраняющегося и после рубцевания язвы.

Макролиды обладают высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК, что увеличивает их эффективность против Helicobacter pylori

. Кроме того, у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов и более высокая частота эрадикации, чем у тетрациклинов, которые также могут накапливаться в клетках.

Наиболее часто побочные эффекты дают такие антибиотики, как тетрациклин и фуразолидон. Макролиды характеризуются хорошей переносимостью, а необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев (Маев И.В., Самсонов А.А.).

Из всех макролидов наибольшей активностью в отношении Helicobacter pylori

обладает кларитромицин. Это делает его основным лекарственным средством из данной группы, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции. Сравнительные результаты эффективности азитромицина и кларитромицина на частоту эрадикации свидетельствуют о наибольшей эффективности последнего почти на 30% (Маев И.В. и др.).

В то же время широкое использование макролидов (как и других антибиотиков) при реализации стратегии «скрининг и лечение» может привести к появлению резистентных патогенов, отличных от Helicobacter pylori

. Использование макролида в одной дозе и длительности наиболее короткого режима для эрадикации
Helicobacter pylori
(кларитромицин 500 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличило резистентность макролид-резистентного фарингеального
Streptococcus pneumoniae
в плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев. Это различие было статистически значимым в ходе всего исследования в течение 180 дней. Использование макролидов было связано с увеличением резистентности
Streptococcus pyogenes
и
Staphylococcus aureus
, которые являются частыми причинами внебольничных инфекций (Старостин Б.Д.).

Имеется информация, что макролиды приводят к развитию холестатических явлений в печени, что может отражаться в увеличении в желчи концентрации вторичных токсичных солей желчных кислот, нарушении моторики гастродуоденальной зоны и защелачивании пилорического отдела. Следствием этого может быть как увеличение частоты билиарного рефлюкса, так и компенсаторная гипергастринемия с закислением антрального отдела. Учитывая, что «смешанный» вариант рефлюкса обладает более выраженным повреждающим действием на слизистую пищевода, можно предположить наличие взаимосвязи и формирование каскада нарушений в кислотопродуцирующей и кислотонейтрализирующей функциях верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (Каримов М.М., Ахматходжаев А.А.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

• Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Кочетов С.А. Кларитромицин как основной элемент эрадикационной терапии заболеваний, ассоциированных с хеликобактерной инфекцией // Гастроэнтерология. 2011. №1.
• Маев И.В, Самсонов А.А. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: различные подходы к современной консервативной терапии // CONSILIUM MEDICUM. – 2004. – Т. 1. – с. 6–11.
• Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Том 5. – № 5. – с. 46–50.
• Паролова Н.И. Сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии инфекции H.pylori у детей. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.09 — педиатрия. СПбГПМА, Санкт-Петербург, 2008.
• Цветкова Л.Н., Горячева О.А., Гуреев А.Н., Нечаева Л.В. Рациональный фармакотерапевтический подход к лечению язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Материалы XVIII Конгресса детских гастроэнтерологов. – М. – 2011. – С. 303–310.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Антибиотики, применяемые при лечении заболеваний ЖКТ», содержащий статьи, посвященные применению антимикробных средств при терапии заболеваний органов пищеварительного тракта.

Макролиды как прокинетики

Эритромицин и другие макролиды взаимодействуют с рецепторами мотилина, имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса. Эритромицин способен вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные аналогичным мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твёрдой пищи, однако широкого применения при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эритромицин не нашёл, поскольку его эффект на моторику пищевода практически отсутствует. Кроме того, обнаружено значительное снижение эффективности действия эритромицина на фоне атонии желудка при длительном его применении, что создает препятствия для использования данного препарата при ГЭРБ (Маев И.В. и др.).
Эритромицин активирует мотилиновые рецепторы гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта и холинергические нейроны межмышечного нервного сплетения. У больных ГЭРБ эритромицин увеличивает базальное давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Его влияние на преходящие расслабления НПС (ПРНПС) не доказано. Эритромицин не влияет на амплитуду первичных перистальтических сокращений пищевода, однако уменьшает количество эпизодов «незавершенных» сокращений. Он улучшает опорожнение пищевода и желудка у больных с гастропарезом, но этот эффект отсутствует у больных ГЭРБ. В высоких дозах эритромицин плохо переносится, он не нашёл широкого применения в гастроэнтерологической практике (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С.).

Азитромицин в дозе 250 мг в сутки у больных с ГЭРБ может смещать постпрандиальный кислотный карман в дистальном направлении, что уменьшает кислотный рефлюкс, не влияя на общее количество рефлюксов. Однако азитромицин не нашёл широкого применения в качестве прокинетика из-за побочных эффектов (Авдеев В.Г.).

Ряд препаратов-макролидов (алемцинал, митемцинал), благодаря тому, что они являются агонистами мотилиновых рецепторов и не являются антибиотиками рассматриваются как перспективные средства для лечения функциональной диспепсии и в этом качестве упоминаются в Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии и 2011 (Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. и др.), и 2022 гг. (Ивашкин В.Т., Маев И.В. и др.). Они также предлагаются для лечения других заболеваний желудочно-кишечного тракта (ГЭРБ, рефлюкс-эзофагита, СРК-д, диабетического гастропареза и других). Однако ни один из макролидов по результатам клинических испытаний второго этапа не смог получить положительного заключения и сегодня появляется скепсис в отношении клинического применения как макролидов-антибиотиков, так и макролидов-неантибиотиков в качестве прокинетиков: «что касается таких прокинетиков, как эритромицин, азитромицин, алемцинал, то их применение при функциональной диспепсии не показано в связи с «нефизиологичным ускорением опорожнения желудка»» (Шептулин А.А., Курбатова А.А.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов в качестве прокинетиков

• Алексеева Е.В., Попова Т.С., Баранов Г.А. и др. Прокинетики в лечении синдрома кишечной недостаточности // Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2011. № 4. С. 125–129.
• Алексеева Е.В. Прокинетики в лечении синдрома кишечной недостаточности у хирургических больных в критическом состоянии. Автореферат дисс. к.м.н., 14.01.20 — анестезиология и реаниматология, 14.03.03 — пат. физиология. УНЦ УДПРФ, Москва, 2010.
• Rosen R, Vandenplas Y, Singendonk M, et al. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022 Mar;66(3):516-554.
• Ракитин Б.В. Основные рекомендации в статье: Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of NASPGHAN and ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2022.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Прокинетики», содержащий публикации для медицинских работников и обучающихся по медицинским специальностям, посвященные применению прокинетиков при лечении заболеваний органов ЖКТ.

Приложение 1. Макролиды в АТХ

В Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ), в разделе «J Противомикробные препараты для системного использования», подразделе «J01 Антибактериальные препараты для системного использования» имеется группа «J01FA Макролиды», включающая в себя следующие коды:
J01FA01 Эритромицин J01FA02 Спирамицин J01FA03 Мидекамицин J01FA05 Олеандомицин J01FA06 Рокситромицин J01FA07 Джозамицин J01FA08 Тролеандомицин J01FA09 Кларитромицин J01FA10 Азитромицин J01FA11 Миокамицин J01FA12 Рокитамицин J01FA13 Диритромицин J01FA14 Флуритромицин J01FA15 Телитромицин J01FA16 Солитромицин

В разделе АТХ «A Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ» имеется группа «A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori

», в которой отдельно выделены комбинации лекарств для лечения ассоциированных с
Helicobacter pylori
заболеваний, включающие макролид кларитромицин:

A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол A02BD11 Пантопразол, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол

Такролимусу присвоены два кода АТХ:

В разделе «L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы», группе «L04A Иммунодепрессанты», «L04AC Ингибиторы интерлейкина»:

L04AD02 Такролимус

и в разделе «D Препараты для лечения заболеваний кожи»:

D11AH01 Такролимус

Приложение 2. Торговые наименования лекарств с действующими веществами — макролидами

В Государственном реестре лекарственных средств России представлены (включая с просроченной регистрацией) лекарственные препараты-макролиды со следующими торговыми наименованиями*:

• международное непатентованное наименование (МНН) кларитромицин
  (полусинтетический антибиотик, 14-чл.): Арвицин, Бактикап, Биотерицин, Зимбактар, Киспар, Клабакс, Клабакс ОД, Кларбакт, Кларитромицин-Акрихин, Кларитромицин-Верте, Кларитромицин-Дж, Кларитромицин Зентива, Кларитромицин Протекх, Кларитромицин Пфайзер, Кларитромицин ретард-OBL, Кларитромицин Санофи, Кларитромицин СР, Кларитромицин-Тева, Кларитромицин Экозитрин, Кларитромицин-OBL, Кларитросин, Кларицин, Кларицит, Кларомин, Класине, Клацид, Клацид СР, Клеримед, Коатер, Лекоклар, Мицетинум, Ромиклар, Сейдон-Cановель, СР-Кларен, Фромилид, Фромилид Уно, Экозитрин
• МНН эритромицин
  (природный антибиотик, 14-чл.): Эритромицин, Эритромицин-АКОС, Эритромицин-ЛекТ, Эритромицин-Ферейн; комплексное действующее вещество:
• эритромицин + цинка ацетат
  : Зинерит
• эритромицин + изотретиноин
  : Изотрексин

* по положению на начало октября 2022 г. ** по положению на начало февраля 2022 г.
У лекарственных препаратов-макролидов имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Назад в раздел