Помогает ли миртазапин справиться с резистентной депрессией?

Актуальность

Депрессия входит в список основных факторов, определяющих состояние нашего здоровья. К сожалению, все больше и больше индивидуумов подвержены этому заболеванию и, по предварительным данным, к 2030 году депрессия станет лидирующей причиной инвалидизации в странах с высоким уровнем экономического развития. Обычно первой ступенью лекарственной терапии депрессии является назначения антидепрессантов. Но монотерапия эффективна не во всех случаях.
Исследователи из Великобритании провели мультицентровое исследование 3 фазы, призванное оценить эффективность комбинации миртазапина (трициклического антидепрессанта) с ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) или ингибитором обратного захвата серотонина и норадерналина (ИОЗСН) в лечении резистентной депрессии.

Миртазапин Канон (Mirtazapine Canon)

Суицид /суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания

. У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения, поэтому при назначении препарата Миртазапин Канон таким пациентам следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у пациентов старше 65 лет — несколько снижался.

Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида, поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей. С учетом возможности суицида, особенно в начале лечения, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.

Угнетение функций костного мозга

. Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении миртазапина, появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит и другим признакам гриппоподобного синдрома. При появлении таких симптомов необходимо прекратить лечение и сделать анализ крови.

Желтуха

. При появлении признаков желтухи лечение препаратом Миртазапин Канон следует прервать.

Состояния, требующие наблюдения врача

. Следует назначать препарат с осторожностью, а также осуществлять регулярное и тщательное наблюдение за пациентами при следующих состояниях:

— Эпилепсия и органические поражения головного мозга

. Хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко как при лечении миртазапином, так и при лечении другими антидепрессантами, препарат Миртазапин Канон следует применять с осторожностью у пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе.

— Печеночная недостаточность.

При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 35% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 55%.

— Почечная недостаточность.

При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 10-40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 30% и 50%, соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась на 55% и 115%, соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 40-80 мл/мин) значительных отличий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.

— Заболевания сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда.

В данных случаях необходимы обычные меры предосторожности при назначении препарата Миртазапин Канон и сопутствующей терапии.

-Снижение артериального давления.

— Сахарный диабет.

У пациентов с сахарным диабетом антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение.

Как и при применении других антидепрессантов, при применении препарата Миртазапин Канон могут иметь место следующие состояния:

— Ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения пациентов с шизофренией или другими психическими нарушениями. Могут усилиться параноидные идеи.

— Депрессивная фаза биполярного аффективного расстройства на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

— Несмотря на то, что антидепрессанты не вызывают привыкания, исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что резкая отмена терапии после продолжительного применения может стать причиной симптомов «оооотмены», следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение препаратом Миртазапин Канон постепенно.

— Препарат Миртазапин Канон следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением мочеиспускания, в т.ч. при гипертрофии предстательной железы, а также пациентам с острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако маловероятно негативное влияние препарата в связи с тем, что антихолинергическая активность миртазапина очень слабо выражена).

— Акатизия/психомоторное возбуждение. Применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно появление таких симптомов в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы в данном случае может оказать негативное влияние на состояние здоровья пациента.

— Гипонатриемия. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилым или пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать гипонатриемию) препарат Миртазапин Канон следует назначать с осторожностью.

— Серотониновый синдром. При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром. Симптомами серотонинового синдрома могут быть: лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей функционального состояния организма, изменение психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность и сильное возбуждение, прогрессирующее расстройство сознания и кому. Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение препаратом Миртазапин Канон и начать симптоматическое лечение. Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у пациентов, которые получают монотерапию миртазапином.

— Применение у пожилых пациентов. Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях не отмечалось, что у пациентов пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены, однако данные до сих пор ограничены.

— Пациентам рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Миртазапин Канон.

— Следует соблюдать осторожность, назначая бензодиазепины одновременно с миртазапином.

Дизайн исследования

В исследовании принимали участие 106 кабинетов общей практики в Великобритании. 480 пациентов в возрасте 18 лет и старше имели 14 и более баллов по шкале депрессии Бека. Всем пациентам на протяжении как минимум 6 недель проводилась терапия ИОЗС или ИОЗСН, однако симптомы депрессии персистировали.

Из 480 пациентов, 241 был рандомизирован в группу миртазапина и 239 — в группу плацебо. Все пациенты продолжали получать ИОЗС или ИОЗСН.

Основной конечной точкой исследования

была выбрана тяжесть депрессии по шкале Бека на 12 неделе.
Вторичными конечными точками
являлись качество жизни, тревожность и частота побочных эффектов, оцениваемые на 12, 24 и 52 неделе.

Эффективность терапии миртазапином у больных с депрессией и аффективными расстройствами

Переход новых препаратов из лаборатории в повседневную врачебную практику — всегда непростой и отчасти противоречивый процесс. Взвешенное отношение к лекарству приходит лишь на этапе, когда врач хорошо представляет себе границы возможностей средства, основываясь на понимании его достоинств и недостатков, и отводит ему устойчивое место в своем арсенале. Сроки адаптации врача к новому препарату сокращаются, если врач имеет возможность более детально изучить особенности его действия, используя отдельные приемы собственно научных исследований. Это позволяет врачу более точно обобщить свой опыт и сравнить его с опытом коллег, критически оценить литературные данные. Результатам одного из таких проектов посвящена настоящая статья. В качестве нового препарата выбран миртазапин антидепрессант, активный как в отношении серотонинергической, так и норадренергической системы и избирательно блокирующий a2 норадренергические и 5-НТ2 и 5НТ3 серотонинергические рецепторы. Этот нейрохимический профиль отличает миртазапин от всех известных на сегодняшний день препаратов этой группы. По литературным данным, миртазапин обладает мощным антидепрессивным действием при низкой выраженности побочный эффектов, свойственных как трициклическим, так и серотонинергическим антидепрессантам [1,2].

Материалы и методы

В исследование были включены 63 больных, страдающих различными вариантами аффективного расстройства и переживающих депрессию средней и тяжелой степени тяжести.

Критерием тяжести состояния был выбран общий балл по шкале Гамильтона для депрессии (17 пунктов). Тяжелой депрессия считалась в том случае, если этот показатель был больше 25, средней тяжести больше 18, но меньше 25. По этому признаку больные разделились почти поровну: с тяжелой депрессией – 34 больных (средний показатель по шкале Гамильтона 31,6±0,8, депрессией средней тяжести — 29 больных (средний показатель по шкале Гамильтона 19,8±0,7).

Распределение больных по диагностическим группам, а также средний показатель выраженности депрессии по объективной и субъективной шкале по группам показано в таблице 1.

Как видно из таблицы, наибольшая тяжесть депрессии наблюдалась у больных с биполярным расстройством, а наименьшая — с хроническим депрессивным расстройством, то есть дистимией и циклотимией.

В проект исследования были включены 12 психиатрических больниц Москвы, Санкт-Петербурга и других городов России. Строгих критериев включения и исключения не предполагалось: врачам предлагали назначать миртазапин всем больным, госпитализированным по поводу депрессии, которым безусловно была показана антидепрессивная терапия. Из антидепрессантов использовался только миртазапин. В дозировании препарата также предоставлялась свобода в рамках инструкции, где терапевтическая доза варьировала от 15 до 45 мг. Длительность проведения проекта для каждого пациента составляла 42 дня.

Для того, чтобы формализовать полученные данные было предложено использовать следующие шкалы:

• шкала Гамильтона для депрессии (17 пунктов) [3];

• шкала глобального клинического впечатления;

• самооценочная шкала Бека для депрессии (21 пункт) [4].

Результаты и обсуждение

Анализ результатов проводился по двум направлениям: динамика состояния у больных различных нозологических групп и динамика состояния у больных с тяжелой и средней тяжести депрессией вне зависимости от их нозологической принадлежности.

Все пациенты, кроме 1 больного из группы больных с хроническим аффективным расстройством (дистимией), который прервал исследование в связи с неэффективностью терапии, закончили исследование. Процент респондеров (50% снижение по шкале Гамильтона) на конец исследования в зависимости от течения аффективного психоза представлен в таблице 2.

Биполярное аффективное расстройство

Статистически значимые изменения по шкале Гамильтона наблюдались уже к концу первой недели (р< 0,001). К моменту окончания исследования средний общий показатель по шкале показывал отсутствие депрессии (7,4±1,9) (рис. 1). Наиболее значительным изменениям к концу первой недели терапии подверглись такие признаки, как депрессивное настроение, расстройство сна и психическая тревога, в то время как изменения в выраженности таких симптомов депрессии, как чувство вины, суицидальные мысли, заторможенность претерпевали незначительную динамику. К концу исследования практически все симптомы, которые оценивались шкалой Гамильтона практически исчезали. Лишь средние показатели работоспособности и гастроинтестинальных нарушений равнялись 1 (наиболее легкая степень расстройства). По шкале глобального клинического впечатления эта группа больных проделывала динамику от «умеренная тяжесть заболевания» (средний показатель 4,0±0,1) через «легкая тяжесть заболевания» (средний показатель 3,4±0,1) до «состояние граничит с нормой» (средний показатель 2,1±0,2) (р<0,001). По самооценочной шкале статистически значимые изменения обнаруживались также к концу первой недели, но были менее выраженными, чем по шкале Гамильтона (рис. 1). К концу исследования шкала Бека показала еще более значительное улучшение (р<0,001), но все же здесь выраженность его оставалась существенно меньше, чем по шкале Гамильтона.

Реккурентная депрессия

Аналогичная картина наблюдалась и в группе больных с реккурентной депрессией (рис. 2). Отличие касалось ряда симптомов, уменьшивших свою выраженность в первую неделю терапии. Наиболее быстро, к концу первой недели, на лечение отреагировали следующие симптомы: депрессивное настроение (p<0,05), суицидальные мысли (p<0,05), расстройство сна (p<0,05), нарушения функции желудочно-кишечного тракта (p<0,05) и изменение веса (p<0,01). К концу исследования почти все симптомы полностью исчезли. Исключение составили показатели работоспособности и депрессивного настроения, средние значения которых были все же несколько больше единицы, что соответствовует легкой степени тяжести нарушения.

Депрессивный эпизод

Диагноз «депрессивный эпизод» выставлялся больным в том случае, если тип течения на текущем этапе заболевания определить было невозможно. В подавляющем большинстве случаев это были больные с очень коротким катамнезом. Общий характер динамики показателей шкал Гамильтона, Бека и глобального клинического впечатления был такой же, как в двух предыдущих группах больных: статистически значимые изменения по всем шкалам обнаруживались к концу первой недели терапии. Улучшение состояния продолжало нарастать в ходе лечения. Однако выявлялась и некоторая разница: наряду с симптомом «депрессивное настроение» (p<0,01) на терапию наиболее выражено (к концу первой недели) реагировал симптом «снижение работоспособности» (p<0,05). За этот же период статистически значимо менялся вес больных (p<0,05). То есть первичная реакция на терапию объединяла в себе как признаки биполярного, так и монополярного течения. Изменения других признаков шкалы Гамильтона были статистически недостоверны в первый период терапии, но подвергались практически полной редукции к концу исследования (p<0,001).

Улучшение по показателям шкалы, заполняемой врачом, опережало улучшение по показателям шкалы, заполняемой пациентом.

Хроническое расстройство настроения

Из всего разнообразия хронических расстройств настроения здесь были представлены только больные с дистимией. В отличие от других групп больных у этих пациентов выраженное улучшение состояния выявлялось позже, только к концу исследования, как по объективной, так и по субъективной шкале (первая неделя терапии — изменения показателей по шкале Гамильтона и Бека статистически недостоверны, окончание исследования – p<0,001). Несмотря на это, характер изменений по шкалам Гамильтона и Бека практически повторял динамику показателей шкал в других группах (рис. 3). По шкале Гамильтона на первой неделе терапии статистически значимое изменение наблюдалось только в отношении симптома «снижение работоспособности» (р<0,05). Интересно отметить, что симптом «депрессивное настроение» был выражен здесь не меньше, чем в других группах (F34 — 3,1±0,2, F33 – 3,0±0,1, F32 – 3,0±0,1, F31 – 3,3±0,2) и реагировал на терапию медленнее. К концу исследования в этой группе не было ни одного среднего показателя шкалы Гамильтона, который бы превышал 1, то есть обратному развитию подверглись все без исключения симптомы.

Обобщая сказанное, можно заметить, что независимо от формы течения аффективного расстройства характер изменений по показателям Гамильтона и Бека на фоне терапии миртазапином был одинаков. Во всех группах динамика показателей улучшения по шкале Гамильтона была более быстрой и выраженной, чем по шкале Бека. Иными словами, шкала Гамильтона оказалась более чувствительной к изменению в состоянии больных, чем шкала Бека, что полностью соответствует литературным данным [6]. Однако и шкала Бека хорошо отражала улучшение состояния больных, что дополняло клиническое впечатление. На момент окончания исследования не было различий и по отдельным симптомам, которые регистрировала шкала Гамильтона. Однако существенная разница обнаруживалась в наборе наиболее быстро реагирующих симптомов в группах с различными типами течения заболевания. Интересно, что в трех из четырех группах симптом «депрессивное настроение» статистически значимо редуцировался уже на первой неделе терапии, в то время как ни в одной из групп не обнаруживалось к этому времени редукции чувства вины -признака, который вместе с депрессивным настроением составляет ядро депрессии. В двух из четырех группах отмечалось быстрое повышение работоспособности больных, причем в группе больных с дистимией этот симптом был единственным, отреагировавшим на лечение в первую неделю, у больных с биполярным и монополярным течением этот признак, напротив, реагировал позже и сохранялся к моменту окончания исследования.

Динамика состояния больных с депрессией средней тяжести и тяжелой

Среди практических врачей на основании повседневного клинического опыта сформировалось мнение, что существует разница в характере реакции на терапию больных с тяжелыми и более легкими депрессиями. В некоторых случаях тяжелая депрессия ассоциируется с резистентной. Предполагается, что для лечения больных с такой тяжестью заболевания необходимо использовать препараты с менее избирательным нейрохимическим действием (преимущественно трициклические антидепрессанты), дозы антидепрессантов должны быть более высокими, следует отдавать предпочтение интрамускулярным и внутривенным формам. В связи с этим особенно интересно было сравнить динамику показателей терапевтического ответа у больных с тяжелой депрессией и депрессией средней тяжести. Обнаружилось, что по шкалам Гамильтона и Бека как в той, так и в другой группе больных статистически достоверные изменения наступали уже на первой неделе лечения и продолжали нарастать в дальнейшем (рис.4). В первую неделю терапии изменения по шкале Гамильтона в группе больных с тяжелыми депрессиями были даже несколько больше, чем в группе с депрессиями средней степени тяжести (процент изменений составил 39,9% против 37,3%, разница не достигала уровня статистической достоверности). В следующий терапевтический период динамика была обратной: к концу исследования процент изменений в первой группе составил 27,5%, а во второй — 35,9% (p<0,05). Иными словами, больные с тяжелой депрессией быстрее реагировали на терапию, но в дальнейшем этот темп снижался, в то время как улучшение больных с депрессией средней тяжести было более равномерным. По шкале Бека ситуация выглядела по-другому: процент улучшения больных с тяжелой депрессией был несколько большим на всем протяжении исследования, чем у больных с депрессией более легкой (у больных первой группы процент улучшения составил 17,8% в первую неделю и 28,9% во вторую неделю, у больных второй группы- 14,3% и 25,3% соответственно, но разница не достигала уровня статистической достоверности). То есть отмечалась тенденция к тому, что больные с тяжелой депрессией воспринимали улучшение своего состояния более ярко, чем больные с депрессией средней тяжести. Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие ограничений по дозированию препарата, как в первой, так и в другой группе больных дозы были одинаковые и составили 30 мг. Таким образом, в некотором отношении реакция на терапию больных с тяжелой депрессией была даже более яркой, пероральная форма препарата не была препятствием к получению высокого терапевтического эффекта у больных с тяжелой депрессией, доза препарата не менялась в зависимости от тяжести состояния.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдались у небольшого числа больных и были выражены незначительно. Из наиболее частых побочных эффектов отмечались сухость во рту (6 случаев), сонливость (2 случая), гипотензия (2 случая). В единичных случаях наблюдались: чувство слабости, бессонница, тревога и инверсия аффекта. Повышение аппетита и прибавка в весе, симптом, известный как наиболее частый побочный эффект на фоне терапии миртазапином (7), в этом исследовании в списке побочных эффектов не фигурировали, в то время как в пунктах шкалы Гамильтона динамика этих симптомов была показана.

Заключение

Анализ результатов проведенного исследования позволяет сделать два блока выводов. Первый касается техники проведения этого необычного исследования, второй — его результатов.

1. Результаты, основанные на данных, полученных практикующими врачами, а не исследователями, в основном не отличаются от результатов, основанных на данных, полученных в особых условиях контролируемых исследований:

• Не только объективная шкала Гамильтона, но и самооценочная шкала Бека оказались чувствительны к изменениям, происходившим на фоне терапии миртазапином.

• Шкала Бека с успехом была использована у больных с тяжелой депрессией, хотя по данным некоторых авторов тяжесть депрессии лимитирует применение этого инструмента [4].

2. Исследование показало, что миртазапин оказался эффективным антидепрессантом при различных формах аффективного расстройства:

• общий характер динамики терапевтического ответа был похож у больных с разным типом течения, но немедленный ответ (первая неделя терапии) существенно отличался, выявляя наиболее «чувствительные» к миртазапину признаки у больных с разным типом течения аффективного расстройства.

• миртазапин оказался одинаково эффективным антидепрессантом при депрессиях тяжелых и средней степени тяжести (5).

• большая тяжесть депрессивных нарушений не требовала увеличения дозы.

Список литературы Вы можете найти на сайте https://www.rmj.ru

Миртазапин –

Ремерон (торговое название)

(Organon)
Литература
1. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Сердитов О.В. и др. Клиническая эффективность и переносимость нового антидепрессанта миртазапин (Ремерон) при тяжелой депрессии. Социальная и клиническая психиатрия, 1,2000,стр.55-60.

2. Колюцкая Е.В., Ястребов Д.В. Использование миртазапина при лечении депрессий. Русский медицинский журнал N19,т.2,N2-3, 1999,стр.50-52

3. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Brit.J, of Soc.Clin.Psychol., 1967; 6: 278-296.

4. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961; 4: 561-571

5. Gorman JM. Mirtazapine: clinical overview Journ Clin Psychiatry 1999;60 (suppl 17),pp9-13

6. Moller H-J, von Zerssen D. Self-ration procedures in the evaluation of antidepressants. Psychopathology 1995; 28: 291-306

7. Guelfi JD, Ansseau M, Timmerman L et al. Efficacy and tollerability of mirtazapine vs venlafaxine in hospitalized, severely depressed patients with melancholia. Abstracts ECNP, Brussels, 2000.

Результаты

• На 12 неделе, сумма баллов по шкале Бека составила 18,0 (12.3) в группе миртазапина и 19,7 (12.4) в группе плацебо (среднее скорректированное различие, −1,83 (95% CI −3,92-0,27); P=0,09).
• На 24 и 52 неделе также не было найдено достоверных различий по симптомам депрессии между исследуемыми группами (различие, −0,85 (95% CI −3,12 -1,43) на 24 неделе и 0,17 (95% CI −2,13-2,46) на 52 неделе).
• Побочные эффекты встречались чаще в группе миртазапина. Обращало на себя внимание, что 46 пациентов из основной группы прекратили лечение по причине нежелательных явлений, тогда как в группе плацебо — только 9.

Клинические особенности применения миртазапина (Миртазонала)

В настоящее время на отечественном рынке представлены антидепрессанты разных фармакологических групп. Ряд из них широко используется в клинической практике и достаточно известны как психиатрам, так и врачам общей практики. В первую очередь это относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). Другие препараты менее известны, несмотря на имеющиеся в литературе данные и большой опыт их использования зарубежными коллегами при различных психических расстройствах. К одним из таких антидепрессантов относится миртазапин (Миртазонал).

По химической структуре он близок к миансерину (6-азамиансерин), препарат слабо блокирует обратный захват норадреналина, является антагонистом пресинаптических и постсинаптических альфа-2-адренорецепторов и постсинаптических С-2 и С-3-серотониновых рецепторов и, следовательно, избирательно потенцирует воздействие серотонина на С-1-серотониновые рецепторы (38). Таким образом, препарат обладает смешанным норадреналин- и серотонинпозитивным действием и практически лишен адренолитических и холинолитических свойств, но обладает умеренным антигистаминным эффектом. Блокада серотониновых рецепторов типа 2А и 2С способствует выделению в головном мозге дофамина и норадреналина. Таким образом, миртазапин относится к антидепрессантам «тройного действия», восполняющим дефицит серотонина, норадреналина, дофамина (3). В отличие от миансерина, препарат мало влияет на альфа-1-адрено рецепторы и не обладает периферическим серотонинолитическим действием.

Миртазапин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность составляет около 50%. Пик концентрации в крови достигается через 2 часа после приема таблеток. Равновесная концентрация устанавливается в течение 3-5 дней. 85% препарата связывается с белками плазмы крови. Деметилмиртазапин также фармакологически активен, как и исходное вещество. Изоэнзимы Р-450, по-видимому, не участвуют в метаболизме препарата, что позволяет избежать многочисленных взаимодействий. Период полувыведения из плазмы составляет 20-40 часов. Полностью доза выводится примерно через 4 дня, причем 85% с мочой и 15% с калом. Около 4% препарата может выводиться с мочой в неизмененном виде.

Спектр психотропной активности миртазапина определяется тимоаналептическим эффектом с седативным компонентом, особенно выраженным в начале терапии. В клинике препарат обнаружил отчетливые анксиолитические и гипнотические свойства, а также умеренные, отставленные по времени наступления активизирующие свойства, что позволяет отнести его к сбалансированным антидепрессантам с некоторым преобладанием седативного компонента. Было проведено несколько плацебо-контролируе-мых исследований эффективности миртазапина при депрессивных состояниях в сравнении трициклическими антидепрессантами. Во всех исследованиях миртазапин по эффективности превосходил плацебо и демонстрировал одинаковую эффективность с амитриптилином при тяжелых депрессиях при значительно лучшей переносимости (22, 30, 39, 47). При этом оба препарата действовали преимущественно на депрессивное настроение и другие, ассоциированные с депрессией, симптомы, такие как тревога, сон, вегетативные дисфункции. При сравнении миртазапина с имипрамином оказалось, что при одинаковой общей эффективности при лечении тяжелых депрессий Миртазапин оказался эффективнее имипрамина в отношении таких депрессивных кластеров, как «сон» и «тревога/ажитация», что позволяло при приеме миртазапина избегать сопутствующей анксиолитической и гипнотической терапии (16). Сравнительные исследования эффективности при депрессиях миртазапина с некоторыми из СИОЗС (Циталопрам, Сертралин, Пароксетин, Флуоксетин) показали, что миртазапин превосходил все из указанных препаратов в скорости наступления эффекта (10, 11, 44, 46), а у пациентов с сопутствующей инсомнией только миртазапин улучшал объективные параметры сна (6, 9, 46). Показана эффективность миртазапина в лечении депрессий с соматическими симптомами (20). При доминировании в клинической картине депрессий астено-анергической симптоматики монотерапия миртазапином оказалось менее эффективной (4).

Хотя миртазапин и не является гипнотиком, в случае инсомнии с сопутствующими депрессивными симптомами или у больных с депрессивными симптомами в прошлом целесообразно его назначение в малых дозах, где он укорачивает период засыпания и увеличивает его длительность (41, 45). Для пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией особенно важна способность миртазапина контролировать ранние пробуждения, поскольку именно в эти часы чаще всего происходят сердечно-сосудистые катастрофы (8).

Особо следует остановиться на исследованиях, посвященных использованию миртазапина при неэффективности других антидепрессантов. Такие данные были получены в отношении ТЦА и СИОЗС. Эффективность миртазапина при неэффективности предшествующей терапии ТЦА cоставляет 50-60%. При этом уже на второй неделе лечения у больных отмечается отчетливая редукция идеаторной и моторной заторможенности, что превосходит данные показатели у нерезистентных больных (7). У резистентных к лечению СИОЗС депрессивных больных перевод на миртазапин приводил к выраженному улучшению в 40-50 % случаев (19, 43), причем показано, что при этом не было необходимости в соблюдении washout периода. Другим способом преодоления терапевтической резистентности при депрессивных состояниях является совместный прием двух антидепрессантов. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что добавление миртазапина к амитриптилину минимально меняет фармакокинетику обоих препаратов, а уровень ремиссии после 4-х недель совместного приема достигает 45% (17, 36). Близкие показатели уровня ремиссий были получены при совместном приеме пароксетина и миртазапина (48%), флуоксетина и миртазапина (52%), венлафаксина и миртазапина (58%) (13, 33).

Хорошие результаты были получены при профилактическом применении миртазапина у больных с реккурентной депрессией (26, 29). Рецидивы депрессивной симптоматики при приеме миртазапина в течение года наблюдаются не более, чем у 10 % пациентов, при этом миртазапин играет меньшую роль в начальном периоде противорецидивной терапии (26, 29).

Благодаря хорошему спектру переносимости, миртазапин в последние годы используется при лечении депрессий при соматических и неврологических заболеваниях. При коморбидности большого депрессивного расстройства и височной эпилепсии прием миртазапина значительно смягчал депрессивные симптомы к концу первого месяца терапии, не приводя к увеличению припадков и изменению дозы основных антиконвульсантов в крови (24, 37). В одном мультицентровом исследовании показано, что лечение постинфарктных депрессий миртазапином может не только уменьшить депрессивные симптомы, но и значительно улучшить прогноз и качество жизни у этих больных (15). В другом исследовании миртазапин был добавлен к базовой терапии у онкологических больных со стойким болевым синдромом: миртазапин при этом приводил к улучшению качества жизни этих больных и смягчал болевой синдром (40). Были получены данные относительно эффективности миртазапина и при других болевых синдромах. Миртазапин, наряду с амитриптилином, признается препаратом первого выбора при лечении хронической головной боли напряжения (9, 27). Успех антидепрессантов при этом связывают с усилением активности антиноцицептивной системы, угнетение которой имеет место при болевых синдромах. Кроме того, миртазапин может приводить к урежению частоты мигренозных приступов и уменьшению хронических дорзалгий (9).

Известно, что значимыми признаками депрессивных состояний у лиц пожилого и старческого возраста является выраженность тревожных расстройств и когнитивных дисфункций. В нескольких исследованиях отмечается, что миртазапин приводит к исчезновению трудностей засыпания, восстановлению продолжительности и глубины ночного сна, а также к уменьшению слезливости уже к 1-2 неделям лечения, а концу 4 недели лечения процент респондеров достигает 60-70% (95). В плацебо-контролируемых исследованиях с использованием пароксетина в качестве препарата сравнения показано преимущество миртазапина по ряду показателей, в первую очередь по степени редукции тревоги (34, 35). Применение миртазапина не сопровождается снижением когнитивных возможностей пожилых пациентов. Более того, препарат оказывает позитивное влияние на интегративные психофизиологические параметры внимания, улучшает объем оперативной памяти (1, 5).

Хорошо себя зарекомендовал миртазапин и в качестве средства купирования депрессивных расстройств в структуре алкогольного абстинентного синдрома. Миртазапин приводил к нормализации сна, обладал вегетостабилизирующим и соматотропным эффектом, а также создавал благоприятные условия для проведения психотерапии (2, 25). Миртазапин также можно рекомендовать для купирования субдепрессивных расстройств при проведении длительной противорецидивной терапии во время ремиссии у больных алкоголизмом (2). Показана его высокая эффективность и хорошая переносимость при нарушениях сна в структуре метамфетаминового абстинентного синдрома (28).

Есть единичные указания на возможность использования миртазапина при тревожно-фобических состояниях, в частности при паническом расстройстве. Миртазапин приводит к снижению частоты панических атак, начиная со 2 недели лечения, с максимальным развитием эффекта к 8 неделе (14). В одном исследовании миртазапин при терапии панического расстройства продемонстрировал такую же эффективность, что и флуоксетин (32). Однако следует признать, что миртазапин для лечения обсессивно-фобических расстройств изучен недостаточно.

Были получены данные о возможности миртазапина значительно уменьшать негативные симптомы у больных шизофренией, получавших лечение галоперидолом. Антидефицитарная активность миртазапина не являлась производной от улучшения настроения (12). Низкие дозы миртазапина можно рекомендовать в качестве средства лечения нейролептической акатизии (31).

Миртазапин применяется в средних дозах 15-45 мг/сут. Начальная доза составляет 15 мг/сут., через 4 дня ее увеличивают до 30 мг/сут., через 10 дней при отсутствии эффекта ее можно увеличить до 45 мг/сут. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 60-80 мг/сут. Достаточно длительный период полувыведения позволяет назначать препарат один раз в сутки, как правило, на ночь. Эффект развивается постепенно, обычно на 2-3-й неделе терапии, но лечение препаратом следует продолжать еще в течение 4-6 месяцев.

По сравнению с трициклическими антидепрессантами препарат хорошо переносится и поэтому может применяться у пожилых больных. Среди побочных явлений наиболее часто отмечаются преходящая дневная сонливость (исчезает в течение первой недели лечения по мере адаптации к препарату или после уменьшения дозы), сухость слизистых оболочек полости рта, а также увеличение аппетита и веса тела. Значительно реже встречаются такие симптомы, как потливость, головная боль, тахикардия, тошнота. Причем наибольшее число нежелательных эффектов приходится на первые 2 недели терапии, со значительным их уменьшением к 3-4 недели лечения.

Противопоказаниями к лечению препаратом являются почечная и печеночная недостаточность. Не рекомендуется применять миртазапин в сочетании с ингибиторами МАО и в период беременности.

Несмотря на широкий спектр психотропной активности, в практике отечественной психиатрии миртазапин используется достаточно редко, что в первую очередь связано с одной из самых высоких среди всех антидепрессантов стоимостью оригинального препарата миртазапина – Ремерона (3). В последнее время на российском рынке появился значительно более доступный дженерик – Миртазонал, производимый известной исландской компанией Actavis. Миртазонал выпускается в соответствии с европейским стандартом качества GMP, в его производстве используются безопасные вспомогательные вещества.

Доступны данные о биоэквивалентности Миртазонала и Ремерона.

Таким образом, очевидно, что с появлением в России качественного дженерика Миртазонала, ничем не уступающего оригинальному препарату, но значительно более доступному по цене, уникальный по спектру психотропной активности антидепрессант «тройного действия» миртазапин станет более широко использоваться в общепсихиатрической и наркологической практике.