Сунитиниб у пациентов с почечно-клеточной карциномой после нефрэктомии

Препарат сунитиниб представляет собой пероральный мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, подавляющий рост опухолей, патологический ангиогенез и образование метастазов. Показаниями к применению служат: гастроинтестинальные стромальные опухоли, почечно-клеточный рак.

Целью анализа S-TRAC было определить эффективность и профиль безопасности лекарственного средства сунитиниб у пациентов с локорегионарным почечно-клеточным раком с высокой частотой рецидивирования вслед за выполненной нефрэктомией.

Методы

В 3 фазу рандомизированного двойного слепого исследования были включены 615 пациентов 18 лет и старше с локорегионарным светлоклеточным почечно-клеточным раком высокого риска. Больные были рандомизированы в 2 группы: сунитиниб 50 мг в день или плацебо на 4 недели, затем 2 недели перерыв и далее по схеме 4/2 в течение одного года или до развития рецидива заболевания, выраженной токсичности препарата или исключения больного из анализа.

В качестве первичной конечной точки был выбран свободный от болезни период, в качестве вторичных конечных точек – свободный период без заболевания, оцениваемый исследователями, общая выживаемость, безопасность терапии.

Состав:

На 1 капсулу:

Результаты

• Средний период выживания без развития болезни составил 6,8 лет (95% CI, 5.8 – не достиг границы) в группе пациентов, получавших сунитиниб и 5,6 лет (95% CI, 3.8-6.6) в группе плацебо (коэффициент рисков (HR), 0.76; 95% CI, 0.59 to 0.98; P=0.03).
• Снижение дозы по причине появления нежелательных явлений чаще возникало в группе сунитиниба, по сравнению с контрольной группой (34.3% vs. 2%), также, как и прерывание приема (46.4% vs. 13.2%) и прекращение приема препарата (28.1% vs. 5.6%).
• Побочные эффекты степени 3 и 4 чаще регистрировались у лиц, получавших сунитиниб (48.4% степень 3 и 12.1% события степени 4), по сравнению с больными из контрольной группы (15.8% и 3.6%, соответственно).
• Частота серьезных нежелательных явлений была сравнима в обеих группах (21.9% для сунитимаба и 17.1% в группе плацебо), ни одна смерть ни была связана с токсическими эффектами терапии.

Инструкция по применению СУТЕНТ (SUTENT)

Кожа и ткани

Изменение цвета кожи из-за цвета активного ингредиента препарата (желтого) является очень частой побочной реакцией, возникающей примерно у 30% пациентов. Пациентов необходимо предупредить, что при лечении сунитинибом также может развиваться депигментация волос или кожи. Другими возможными нежелательными дерматологическими реакциями могут быть сухость, утолщение или растрескивание кожи, вздутия или случайная сыпь на ладонях рук и подошвах стоп.

Вышеописанные нежелательные реакции не кумулировались, обычно являлись обратимыми и не приводили к прекращению лечения.

Геморрагические реакции

Геморрагические реакции, зафиксированные в период постмаркетингового наблюдения (некоторые из них были фатальными), включали желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. В клинических исследованиях кровотечение в опухоли, связанное с лечением, наблюдалось примерно у 2% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Данные реакции могут возникать внезапно и, в случае опухолей легочной локализации, могут являться источником серьезного и угрожающего жизни кровохарканья или легочного кровотечения. В клиническом исследовании у пациентов с немелкоклеточным раком легкого с метастазами (НМРЛ) легочное кровотечение, приведшее к летальному исходу, развилось у 2 пациентов, получавших сунитиниб. У обоих пациентов на гистологии был выявлен плоскоклеточный рак. Применение сунитиниба для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого не утверждено.

В двойной слепой лечебной фазе исследования по гастроинтестинальным стромальным опухолям кровотечение, связанное с лечением, возникало у 18% пациентов, получающих сунитиниб, и у 17% пациентов, получающих плацебо. Кровотечение наблюдалось у 39% пациентов, получающих сунитиниб, и у 11% пациентов, получающих интерферон-альфа по поводу нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномы. У одиннадцати пациентов (1.9%), принимавших сунитиниб, и у одного пациента (0.3%), получавшего интерферон альфа, развились связанные с лечением геморрагические реакции 3 степени или выше. Кровотечения были зарегистрированы у 26% пациентов, получающих сунитиниб по поводу метастатической почечно-клеточной карциномы рефрактерной к терапии цитокинами. Стандартная оценка данного нежелательного реакции должна включать общий анализ крови и физический осмотр.

ЖКТ

У пациентов с интраабдоминальными опухолями, принимавших сунитиниб, редко наблюдались серьезные и фатальные осложнения со стороны ЖКТ, включая перфорацию.

Реакции со стороны ЖКТ

Наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны ЖКТ были тошнота, диарея, стоматит, диспепсия и рвота. Заместительная терапия для нежелательных проявлений со стороны ЖКТ, требующая лечения, может включать лекарственные средства с противорвотным или антидиарейным эффектом.

Панкреатит

У пациентов с различными солидными опухолями, которые получали сунитиниб, наблюдалось повышение сывороточной липазы и амилазы. Повышения уровней липазы были транзиторными и не сопровождались признаками или симптомами панкреатита у субъектов с различными солидными опухолями. Панкреатит наблюдался у 0.4% пациентов с солидными опухолями. В случае симптомов панкреатита или печеночной недостаточности следует прекратить прием сунитиниба и оказать пациенту соответствующую медицинскую помощь.

Гепатотоксичность

У пациентов, принимавших сунитиниб, были зафиксированы случаи развития гепатотоксичности.

Печеночная недостаточность, в некоторых случаях с фатальным исходом, отмечалась у <1% пациентов с солидными опухолями. Рекомендуется производить отслеживание показателей функционирования печени (уровень АЛТ, ACT, билирубина) до назначения препарата, в начале лечения, по окончании каждого цикла, а также по мере клинической необходимости. При развитии нежелательных реакций 3 и 4 степени со стороны печени прием препарата должен быть приостановлен, а при отсутствии обратной динамики прекращен.

Гематологические реакции

У 13.1% и 0.9% пациентов сообщалось о снижении абсолютного количества нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести, соответственно. О снижении количества тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести сообщалось у 4% и 0.5% пациентов, соответственно. Вышеописанные нежелательные реакции не кумулировались, обычно являлись обратимыми и не приводили к прекращению лечения. Кроме того, в период постмаркетингового наблюдения сообщалось о нескольких случаях фатального кровотечения, связанного с тромбоцитопенией.

Пациентам, получающим лечение сунитинибом, в начале каждого цикла лечения, необходимо делать общий анализ крови.

Сердечно-сосудистые реакции

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых проявлений, в т.ч. сердечная недостаточность, миокардиопатия и миокардиальные нарушения; некоторые из них носили фатальный характер. В клинических исследованиях снижение ФВЛЖ на ≥20% и ниже нижней границы нормы имело место примерно у 2% пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, у 4% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами, получавших сунитиниб, а также у 2% пациентов, получавших плацебо. Эти снижения ФВЛЖ не прогрессировали и часто улучшались в процессе продолжения лечения.

В исследовании с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой у 27% пациентов, получавших сунитиниб, и у 15% пациентов, получавших интерферон альфа, наблюдалось значение ФВЛЖ ниже нижней границе нормы. У двух пациентов (<1%), получавших сунитиниб, был выставлен диагноз застойной сердечной недостаточности.

Такие нежелательные реакции как «сердечная недостаточность», «застойная сердечная недостаточность» или «недостаточность левого желудочка» отмечались у 0.7% пациентов с солидными опухолями и у 1% пациентов, получавших плацебо. В 3 фазе исследования применения сунитиниба для лечения нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у одного (1%) пациента была зафиксирована сердечная недостаточность со смертельным исходом, которая была связана с проводимым лечением.

Из клинических исследований с сунитинибом исключались пациенты, у которых в течение 12 месяцев до назначения сунитиниба наблюдались реакции сердечной патологии, такие как:

• инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), шунтирование коронарных/периферических артерий, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инсульт или транзиторная ишемическая атака или эмболия легочной артерии. Неизвестно, действительно ли у пациентов с данными сопутствующими состояниями существует более высокий риск развития дисфункции левого желудочка, связанной с приемом препарата. Врачам рекомендуется взвешивать данный риск и потенциальную выгоду от приема препарата. Данные пациенты при приеме сунитиниба должны тщательно наблюдаться на предмет клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. При приеме пациентами сунитиниба также следует принимать во внимания результаты исходной и периодических оценок ФВЛЖ. При отсутствии факторов риска сердечных заболеваний у пациентов необходимо решить вопрос о проведении исходной оценки фракции выброса.

При появлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности рекомендуется отменить прием сунитиниба. При отсутствии клинических симптомов застойной сердечной недостаточности у пациентов прием сунитиниба следует прекратить или необходимо снизить его дозу при фракции выброса < 50% и снижении ее > 20% от исходной величины.

Удлинение интервала QT

Было продемонстрировано, что в концентрации, в 2 раза превышающей терапевтическую, сунитиниб удлиняет интервал QTcF (с поправкой, рассчитанной по формуле Фредерика). Пациентов с удлинением интервала QT/QTc выше 2 степени согласно Общим терминологическим критериям v3.0 (СТСАЕ) зарегистрировано не было. Удлинение интервала QT может привести к более высокому риску развития желудочковых аритмий, включая аритмию по типу torsade de pointes. Аритмия torsade de pointes была зарегистрирована у <0.1% пациентов, принимавших лечение сунитинибом. Следует с осторожностью применять сунитиниб у пациентов с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, у пациентов, применяющих антиаритмические препараты, у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями, брадикардией или электролитными нарушениями. Совместное назначение препарата с ингибиторами CYP3A4, которые могут привести к повышению концентрации сунитиниба в плазме крови, должно использоваться с осторожностью, и следует уменьшать дозы сунитиниба.

Гипертензия

Гипертензия, связанная с лечением, наблюдалась примерно у 16% пациентов с солидными опухолями. Дозирование сунитиниба было снижено или временно отменено примерно у 2.7% пациентов этой популяции. Ни у одного из этих пациентов лечение сунитинибом прекращено не было. Тяжелая гипертензия (систолическое давление >200 мм рт.ст. или диастолическое давление >110 мм рт.ст.) имела место у 4.7% пациентов этой популяции. О связанной с лечением гипертензии сообщалось примерно у 30% пациентов, получавших сунитиниб для лечения нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномы, и у 6% пациентов, получавших интерферон aльфа. Тяжелая гипертензия развилась у 12% пациентов с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой, находящихся на лечении сунитинибом, и менее чем у 1% пациентов, получающих интерферон aльфа. Гипертензия, связанная с лечением, наблюдалась примерно у 23% пациентов, принимавших сунитиниб в 3 фазе исследования pNET, в сравнении с 4% пациентов, принимавших плацебо. Тяжелая гипертензия развивалась у 10% пациентов с нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, принимавших сунитиниб, и у 3% пациентов, принимавших плацебо. Необходимо осуществлять контроль АД у пациентов на предмет артериальной гипертензии и в случае необходимости принимать надлежащие меры. Пациентам с тяжелой гипертензией, которая не контролируется с помощью лекарственных средств, рекомендуется временная приостановка лечения. Лечение может быть возобновлено после того, как гипертензия станет контролируемой.

Дисфункция щитовидной железы

Рекомендуется проводить исходную лабораторную оценку функции щитовидной железы. Пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо лечить согласно медицинским стандартам до начала приема сунитиниба. При приеме сунитиниба необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы. У пациентов с симптомами дисфункции щитовидной железы необходимо с помощью лабораторных методов контролировать функцию щитовидной железы и лечить согласно медицинским стандартам. Приобретенный гипотиреоз, развившийся в результате лечения, был зарегистрирован у 4% пациентов с гастроинтестинальными солидными опухолями при приеме сунитиниба по сравнению с 1% пациентов, принимавших плацебо. О гипотиреозе, как о нежелательном проявлении, сообщалось у 16% пациентов, принимавших сунитиниб в исследовании с нелеченной ранее метастатической почечно-клеточной карциномой и у трех пациентов (<1%) в группе, принимавшей интерферон-альфа и 4% пациентов в двух исследованиях с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами. Кроме того, у 2% пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой, рефрактерной к терапии цитокинами, сообщалось о повышении ТТГ. В целом среди популяции пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой рефрактерной к терапии цитокинами у 7% имелись или клинические или лабораторные реакции возникшего при лечении гипотиреоза. В 3 фазе исследования лечения нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы сунитинибом гипотиреоз, развившийся в результате лечения, был зарегистрирован у 5 пациентов (6%), принимавших сунитиниб, и у одного пациента, принимавшего плацебо. В клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи гипертиреоза, в некоторых случаях с последующим развитием гипотиреоза.

Судороги

В клинических исследованиях с сунитинибом судороги были зарегистрированы у пациентов с рентгенологическими признаками метастазов в головном мозге. Кроме того, были получены редкие сообщения (<1%) о пациентах с судорогами и рентгенологическими признаками синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Ни у одного из данных пациентов летального исхода, как исхода реакции, не наблюдалось. Пациенты с судорогами и признаками/симптомами, согласующимися с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как:

• гипертензия, головная боль, снижение настороженности, изменение умственных способностей и потеря зрения, включая корковую слепоту, должны находиться под медицинским наблюдением, включая контроль над гипертензией. Рекомендуется временная отмена сунитиниба. После разрешения процесса по решению лечащего врача лечение может быть продолжено.

Хирургическое лечение

Сообщалось о случаях ухудшения заживления ран во время терапии сунитинибом. В качестве меры предосторожности у пациентов, перенесших крупные хирургические вмешательства, рекомендуется временно прекратить прием данного препарата.

Решение о возобновлении терапии должно приниматься с учетом клинической оценки восстановления пациента после перенесенной хирургической операции.

Остеонекроз челюсти
(ОНЧ)
В клинических исследованиях и в постмаркетинговый период были отмечены нечастые случаи развития ОНЧ. В большинстве случаев данные пациенты получали сопутствующую или предшествующую терапию в виде в/в введения бифосфонатов, которые являются известным фактором риска развития ОНЧ. Следует соблюдать осторожность при одновременном и последовательном назначении сунитиниба и в/в введения бифосфонатов. К факторам риска развития ОНЧ также относятся инвазивные стоматологические процедуры. До начала лечения сунитинибом необходимо проведение стоматологического обследования и, при необходимости, профилактического стоматологического лечения. Пациентам, которые ранее получали или получают бифосфонаты внутривенно, по возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В клинических исследованиях и в постмаркетинговый период у пациентов, принимавших сунитиниб, были отмечены редкие, иногда фатальные, случаи развития СЛО. К группе высокого риска развития СЛО относятся пациенты с высокой степенью распада опухоли, отмечавшимся уже до начала лечения. Такие пациенты должны подвергаться тщательному контролю и лечиться исключительно по показаниям.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований, изучающих влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами, не проводилось. Пациенты должны быть оповещены о том, что во время лечения сунитинибом, они могут ощущать головокружение.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях токсичности повторных доз на крысах и мышах продолжительностью до 9 месяцев были определены основные целевые органы мишени, такие как: желудочно-кишечный тракт (рвота и диарея у обезьян), надпочечники (кортикальное скопление и/или кровоизлияние у крыс и обезьян, с некрозом, сопровождаемым фиброзом, у крыс), гемолимфопоэтическая система (гипоклеточность костного мозга и лимфоидное истощение тимуса, селезенки и лимфатических узлов), экзокринные железы (дегрануляция ацинарных клеток с некрозом отдельных клеток), слюнные железы (ацинарная гипертрофия), костные суставы (уплотнение ростовых пластинок), матка (атрофия), яичники (сниженное фолликулярное развитие). Все данные были получены при клинически значимых уровнях воздействия сунитиниба. Дополнительные эффекты, которые наблюдались в других исследованиях, включали:

• удлинение интервала QTc, снижение ФВЛЖ, питуитарную гипертрофию и атрофию семенных канальцев, повышенный мезангиальный матрикс в почках, кровотечение в ЖКТ и слизистой рта, и гипертрофию клеток передней доли гипофиза. Изменения в матке (атрофия эндометрия) и костных пластинок роста (физеальное утолщение или дисплазия хряща) считаются связанными с фармакологическим действием сунитиниба. Большинство из этих явлений подвергались обратному развитию через 2-6 недель после окончания лечения.

Генотоксичность

Генотоксический потенциал сунитиниба оценивался in vitro и in vivo. Сунитиниб не обладал мутагенностью у бактерий при использовании метаболической активации, вызываемой печенью крыс. Сунитиниб не индуцировал структурных хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови людей in vitro. Полиплоидия (многочисленные хромосомные аберрации) наблюдалась в лимфоцитах периферической крови людей in vitro, как при наличии, так и в отсутствии метаболической активации. Сунитиниб не оказывал кластогенного действия в костном мозге крыс in vivo. Генотоксический потенциал основного активного метаболита не оценивался.

Канцерогенность

Не смотря на то, что конкретные исследования канцерогенности с сунитинибом не проводились, в бруннеровых железах двенадцатиперстной кишки трансгенных мышей H2ras получавших сунитиниб в дозе 0, 10, 25, 75 или 200 мг/кг/сут в течение 28 дней при максимальной исследуемой дозе наблюдались развитие карциномы и гиперплазии.

Влияние токсичности на репродукцию и развитие

Влияния на фертильность у крыс самцов при приеме препарата в течение 58 дней до спаривания с не подвергавшимися лечению самками не наблюдалось. У самок крыс при приеме препарата в течение 14 дней до спаривания с не подвергавшимися лечению самцами в дозе, приводящей к развитию системного воздействия 5-кратно превышающего системное воздействие у пациентов, влияния на репродукцию не наблюдалось. Тем не менее, в исследованиях токсичности с повторным приемом дозы, проведенных на крысах и обезьянах, было отмечено воздействие на женскую фертильность в форме фолликулярной атрезии, дегенерации corpora lutea, изменения эндометрия в матке и снижения веса матки и яичников при уровнях клинически значимого системного воздействия. Воздействие на мужскую фертильность отмечалось в форме атрофии семенных канальцев в семенниках, снижении количества сперматозоидов в придатках и коллоидного истощения предстательной железы и семенных пузырьков при уровнях воздействия в плазме, в 18 раз превышающих уровни, наблюдаемые в клинической практике. К концу восстановительного периода (6 недель) не все эффекты, зарегистрированные у крыс самцов, подверглись обратному развитию.

Специально разработанные исследования на животных, изучающие влияние на перинатальное и постнатальное развитие, не проводились.

У крыс была очевидной эмбрио-фетальная смертность. Она выражалась в значительном снижении количества живого помета, повышении числа резорбций (ранних и общих), повышении постимплантационной гибели и потери всего помета у 8 из 28 беременных самок при уровнях воздействия в 5.5 раз превышающих уровни, наблюдаемые в клинике. У кроликов снижение веса беременной матки и количества живых плодов наблюдалось вследствие повышения числа резорбций, повышения постимплантационной гибели и полной потери помета у 4 из 6 беременных самок при уровнях воздействия в 3 раза превышающих уровни, наблюдаемые в клинике.

Лечение сунитинибом в дозе ≥5 мг/кг/сут у крыс в период органогенеза приводило к тому, что оказывалось влияние на развитие, проявляющееся увеличением количества пороков развития скелета у плода, характеризующихся замедленной оссификацией грудных/поясничных позвонков, которые возникали при уровнях воздействия в плазме крови в 6 раз превышающих наблюдаемых в клинике. У кроликов при уровнях воздействия, примерно, равных наблюдаемым в клинике, влияние на развитие было представлено повышенным количеством случаев расщелины губы, а при уровнях воздействия в 2.7 раза превышающих наблюдаемых в клинике — расщелины губы и неба.

Конкретные исследования, изучающие влияние токсичности на эмбрио-фетальное развитие у кроликов, не проводились, поскольку эмбрио-фетальные воздействие было ясно продемонстрировано у крыс и о нем сообщалось в предварительном исследовании, проведенном у кроликов.

Взаимодействие:

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышает Сmах и AUC0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 49% и 51% соответственно.

Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению его концентрации. Следует избегать совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, снижает Сmах и AUC0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 23% и 46% соответственно.

Применение сунитиниба совместно с другими индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема индукторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Фармакокинетика:

Всасывание

Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (Сmах) составляет 6-12 часов (Тmах) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95% и 90% соответственно без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (Vd/F) составляет 2230 л.

Метаболизм

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины площади под кривой «коночень часто» ≥10 %; «часто» ≥ 1 % и < 10 %, «нечасто» ≥0,1 % и < 1 %, «редко» ≥ 0,01 % < 0,1 %, «очень редко» — < 0,01 %.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — лейкопения, лимфопения, снижение концентрации гемоглобина; нечасто — панцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит (в том числе афтозный), мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль во рту, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, снижение аппетита, кровоточивость десен, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, хейлит, боль в области заднего прохода, геморрой, ректальное кровотечение, отрыжка; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечные перфорации.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, нарушение роста ногтей, окрашивание кожи в желтый цвет, гиперкератоз, акне, гиперпигментация кожи, экзема; редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия, мышечный спазм, боль в спине, мышечная слабость.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны сердца: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); нечасто — сердечная недостаточность, в том числе хроническая, нарушение функции левого желудочка, перикардиальный выпот; редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэт».

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышение артериального давления; часто — венозные тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен), «приливы» крови.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — хроматурия (изменение окраски мочи); нечасто — острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель; часто — одышка, гортанно-глоточные боли, плевральный выпот, сухость слизистой оболочки полости носа; нечасто — кровохарканье.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышение слезоотделения, периорбитальный отек, отек век.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности липазы в сыворотке крови; часто — повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы и амилазы в сыворотке крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, уменьшение массы тела.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, повышенная утомляемость; часто — грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, обезвоживание, боль в области грудной клетки; нечасто — кровотечения из опухолей, замедленное заживление ран; редко — синдром лизиса опухоли (в некоторых случаях с летальным исходом).

У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог, в некоторых случаях с летальным исходом.

Результаты постмаркетинговых исследований сунитиниба

Во время применения сунитиниба после его регистрации были зафиксированы следующие нежелательные явления:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: сообщается о случаях тромбоэмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях сунитиниба и во время постмаркетингового применения сунитиниба были зафиксированы редкие случаи гипертиреоза с переходом в гипотиреоз; нечасто — тиреоидит.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекционные и паразитарные заболевания: сообщалось о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершилась летальным исходом. Инфекции, развивавшиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических больных {часто — респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс), нечасто — сепсис/септический шок). Часто инфекции могут иметь бактериальную (например, интраабдоминальные, остеомиелит), вирусную (например, назофарингит, герпес ротовой полости) или грибковую (например, кандидоз ротовой полости, кандидоз пищевода) природу. Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включая поражение промежности, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Также имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщалось о случаях развития некроза челюсти на фоне применения сунитиниба. Большинство пациентов имели факторы риска развития некроза челюсти, такие как внутривенное введение бисфосфонатов и/или предшествующее лечение зубов, требовавшее инвазивного вмешательства.

Нарушения со стороны нервной системы: имеются сообщения о случаях расстройств вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщается о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома.

Нарушения со стороны сердца: сообщалось о случаях кардиомиопатии, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Нарушения со стороны сосудов: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей и кровоизлияния в головной мозг.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: имеются сообщения о редких случаях гангренозной пиодермии, мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит.

Влияние на способность управлять трансп. ср:

Нет данных о влиянии препарата Сунитиниб-натив на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, органов зрения или нервной системы при применении препарата Сунитиниб-натив следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Фармакодинамика:

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и КIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT), in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.