Инструкция по применению Экорал 50 мг 50 шт. капсулы мягкие
Состав и форма выпуска
Капсулы — 1 капс.:
- активное вещество: циклоспорин — 25 мг.;
- вспомогательные вещества: спирт этиловый — 39,9 мг; макрогола глицерил гидроксистеарат — 73,7 мг; полиглицерил (3) олеат — 82,7 мг; полиглицерил (10) олеат — 50,0 мг; D,L-альфа-токоферол — 0,25 мг;
- желатиновая оболочка капсулы: желатин — 95,1 мг; глицерин 85% — 44,3 мг; раствор сорбита — 8,6 мг; железа оксид желтый — 0,1 мг; титана диоксид — 0,8 мг; глицин — 1,1 мг.
Капсулы — 1 капс.:
- активное вещество: циклоспорин — 50 мг;
- вспомогательные вещества: гидроксистеарат — 147,4 мг; полиглицерил (3) олеат — 165,3 мг; полиглицерил (10) олеат — 100 мг; D,L-альфа-токоферол — 0,5 мг;
- желатиновая оболочка капсулы: желатин — 222,2 мг; глицерин 85% — 103,8 мг; раствор сорбита — 20,2 мг; железа оксид желтый — 0,8 мг; титана диоксид — 0,5 мг; глицин — 2,5 мг.
Капсулы — 1 капс.
- активное вещество: циклоспорин — 100 мг;
- вспомогательные вещества: спирт этиловый — 159,6 мг; макрогола глицерил гидроксистеарат — 294,7 мг; полиглицерил (3) олеат — 330,7 мг; полиглицерил (10) олеат — 199,9 мг; D,L-альфа-токоферол — 1 мг;
- желатиновая оболочка капсулы: желатин — 315,2 мг; глицерин 85% — 148,3 мг; раствор сорбита — 28,7 мг; железа оксид коричневый — 0,7 мг; титана диоксид — 3,6 мг; глицин — 3,6 мг.
В упаковке контурной ячейковой 10 шт.; в пачке картонной 5 упаковок.
Раствор для приема внутрь 100 мг/мл — 1 мл.:
- активное вещество: циклоспорин — 100 мг;
- вспомогательные вещества: этанол — 120 мг; макроголглицерола гидроксистеарат — 280 мг; полиглицерола (3) олеат — 310 мг; полиглицерола (10) олеат — 190 мг.
Во флаконе темного стекла — 50 мл.; в футляре пластиковом — 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Капсулы 25 мг: непрозрачные, желтые, 12,5×8 мм, мягкие, овальные желатиновые капсулы.
Капсулы 50 мг: непрозрачные, коричнево-желтые, 21×8 мм, продолговатые мягкие желатиновые капсулы.
Капсулы 100 мг: непрозрачные, коричневые, 26×8 мм, продолговатые мягкие желатиновые капсулы.
Каждая дозировка капсулы идентифицируется по напечатанному сдвоенному треугольнику и тексту: «25 mg», «50 mg», «100 mg».
Содержимое капсул — прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желто-коричневого цвета. Каждая дозировка капсулы обозначена напечатанным IVAX и текстом: «25 mg», «50 mg» и «100 mg» соответственно.
Раствор для приема внутрь 100 мг/мл: прозрачная от желтоватого до желто-коричневого цвета маслянистая жидкость.
Характеристика
Представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.
Фармакологическое действие
На клеточном уровне подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая ИЛ-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными T-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо.
Не угнетает гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитарных клеток.
Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax в крови отмечается в интервале от 1 до 6 ч, причем биодоступность составляет в среднем 30% (20–50%) и увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, кишечная непроходимость).
Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2–9 раз выше, чем в плазме). Связь с белками — 90% (преимущественно с липопротеинами). Распределяется, главным образом, вне кровяного русла: в плазме присутствует 33–47%, в лимфоцитах — 4–9%, в гранулоцитах — 5–12%, в эритроцитах — 41–58%. После приема внутрь Tmax в плазме — 1,5–3,5 ч. Интенсивно метаболизируется в печени цитохромом Р4503А, в меньшей степени в ЖКТ и почках с образованием 15 идентифицированных метаболитов. Выводится с желчью; почками с мочой — 6% введенной внутрь дозы. Выделяется с грудным молоком.
Т1/2 у взрослых — 19 ч, у детей — 7 ч, независимо от дозы или пути введения.
Показания к применению
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — профилактика и лечение; аутоиммунные заболевания.
Показания, связанные с трансплантацией: трансплантация сóлидных органов (профилактика отторжения трансплантата после аллогенной трансплантации почки, печени, сердца, комбинированного препарата сердце — легкие, легкого или поджелудочной железы; лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты; трансплантация костного мозга (профилактика отторжения трансплантата после трансплантации костного мозга, профилактика и лечение РТПХ.
Показания, не связанные с трансплантацией: эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению увеит среднего и заднего отдела глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия безуспешна или приводит к тяжелым побочным реакциям), увеит Бехчета с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку; нефротический синдром (стероидзависимая и стероид-резистентная формы в стадии ремиссии); ревматоидный артрит (тяжелые формы), псориаз (тяжелые формы, когда требуется системная терапия).
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность к компонентам препарата, злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи, ветряная оспа, Herpes zoster (риск генерализации процесса), выраженная недостаточность функции печени, гиперкалиемия, гипертензия, синдром мальабсорбции, инфекционные заболевания в острой фазе.
Применение при беременности и детям
Опыт применения циклоспорина у беременных ограничен. Данные, полученные у больных в посттрансплантационный период, показывают, что лечение циклоспорином повышает риск отрицательного воздействия на течение и исход беременности. В случае необходимости назначения Экорала следует прекратить грудное вскармливание.
Цена на Экорал в Москве Купить Экорал в REDapteka.ru
Инструкция по применению для Экорал.
Побочные действия
В первую неделю применения препарата возможно ощущение жжения на коже конечностей. После трансплантации органов наиболее часто возникают: гипертрихоз, тремор, нарушении функции почек и дисфункции печени, гипертрофия десен, расстройства ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота); дозозависимое и обратимое повышение уровня креатинина, мочевины, билирубина, ферментов печени в сыворотке крови (необходим тщательный контроль параметров и проведение коррекции дозировки циклоспорина).
При пересадке сердца наиболее часто развивается гипертензия, при пересадке почек данный побочный эффект случается реже.
При пересадке костного мозга чаще всего возникают: расстройства ЖКТ, тремор, гипертрихоз, возможен отек лица. У детей отмечаются отеки и судороги.
Побочные реакции выражены умеренно и обычно устраняются при снижении дозировки препарата.
Лекарственное взаимодействие
Индукторы или ингибиторы цитохрома Р450 могут снижать или повышать концентрацию циклоспорина в крови.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (при в/в введении); рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); троглитазон.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики — макролиды (в основном эритромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол, амиодарон, холевая кислота и ее производные.
Следует избегать назначения внутрь эритромицина (повышает концентрацию циклоспорина в крови). Если, по причине отсутствия альтернативной терапии, эритромицин назначен, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов с нефротоксическим действием, например: аминогликозидов (в т.ч. гентамицина, тобрамицина), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма (+ сульфаметоксазол), НПВС (в т.ч. диклофенака, напроксена, сулиндака), мелфалана.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Сочетанное применение с нифедипином может приводить к более выраженной, чем при монотерапии циклоспорином, гиперплазии десен.
Может значительно увеличивать биодоступность диклофенака (вероятно вследствие снижения метаболизма) с возможным развитием обратимого нарушения функции почек.
Может снижать клиренс дигоксина, колхицина, ловастатина и преднизолона, приводя к усилению токсических эффектов, в частности мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях, рабдомиолиза.
Дозировка
Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивать водой. Суточную дозу делят на 2 приема. Приведенные ниже диапазоны доз препарата — это лишь рекомендации. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина в крови. На основании полученных результатов определяют дозу, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Трансплантация
При пересадке сóлидных органов препарат назначают за 12 ч до операции в дозе 10–15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, затем, под контролем концентрации циклоспорина в крови, начинают постепенно ее снижать до достижения поддерживающей дозы — 2–6 мг/кг/сут в 2 приема.
В тех случаях, когда Экорал назначают в комбинации с глюкокортикоидами, а также в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии, доза препарата может быть уменьшена даже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорригирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина сыворотки крови и АД).
При трансплантации костного мозга начальную дозу следует назначать за сутки до операции. Суточная доза — 12,5 мг/кг в 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительнее 6 мес), после чего дозу циклоспорина постепенно снижают в течение года.
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит: для достижения ремиссии начальная суточная доза — 5 мг/кг в 2 приема до исчезновения признаков воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся терапии, дозу можно увеличить на непродолжительное время до 7 мг/кг/сут. При неэффективности монотерапии Экоралом к комплексному лечению добавляют системные глюкокортикоиды в суточной дозе 0,2–0,4 мг/кг преднизолона (или другого глюкокортикоидного препарата в эквивалентной дозе). По достижении клинического эффекта дозу Экорала постепенно медленно снижают до наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
Нефротический синдром: для достижения ремиссии рекомендуемая суточная доза — 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии нормальной функции почек. При нарушенной функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. При неэффективности монотерапии Экоралом, особенно у стероид-резистентных больных, препарат рекомендуется комбинировать с пероральными глюкокортикоидами в низких дозах. При отсутствии клинического эффекта в течение 3 мес Экорал следует отменить.
Ревматоидный артрит: в течение первых 6 нед лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае неэффективности и если позволяет переносимость, суточная доза может быть постепенно увеличена, но не более чем до 5 мг/кг. Для поддерживающей терапии дозу подбирают индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Экорал можно сочетать с низкими дозами глюкокортикоидов и/или НПВС, с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию последним. Начальная доза Экорала составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), дозу можно повышать до уровня, лимитированного переносимостью.
Псориаз: лечение подбирается индивидуально, рекомендуемая начальная доза для индукции ремиссии — 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения в течение 1 мес лечения суточную дозу можно увеличить, но не более чем до 5 мг/кг. Если через 6 нед терапия дозой 5 мг/кг/сут оказалась безуспешной или эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности, препарат необходимо отменить. Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный эффект достигнут, то Экорал можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением данного препарата в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия (доза подбирается индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должна превышать 5 мг/кг/сут).
Атопический дерматит: рекомендуемый диапазон начальной дозы — 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 нед, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мкг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный эффект при лечении заболевания можно достигнуть, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. После достижения удовлетворительного ответа дозу постепенно снижают и, если возможно, препарат отменяют. При возникновении рецидива проводят повторный курс. Несмотря на то что 8-недельного курса лечения может быть достаточно для очищения кожных покровов, было показано, что терапия продолжительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Передозировка
Данные по передозировке препаратом до настоящего времени отсутствуют и существует ограниченный опыт в отношении передозировки других циклоспоринов.
Симптомы: нарушения функции почек, которые, вероятно, обратимы и исчезают после отмены препарата.
Лечение: по показаниям — общие поддерживающие мероприятия. Препарат может быть выведен из организма только при помощи неспецифических мер, включая промывание желудка, поскольку гемодиализ и гемоперфузия с использованием активированного угля неэффективны.
К вопросу о безопасности назначения Экорала у пациентов после аллотрансплантации трупной почки
В статье приведены результаты клинического исследования сравнительной биоэквивалентности оригинального (Неорал) и дженерического (Экорал) препаратов у пациентов с трансплантированной почкой. Было установлено, что препарат Экорал может считаться биоэквивалентным оригинальному циклоспорину, поскольку соответствует предъявляемым параметрам безопасности для препаратов-дженериков с узким терапевтическим диапазоном.
Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили препаратов Неорал и Экорал
Рис. 2. Диаграмма средних значений и 90%-ных доверительных интервалов AUCtr для Неорала и Экорала
Рис. 3. Диаграмма средних значений Cmax и 90%-ные доверительные интервалы для Неорала и Экорала
Рис. 4. Фармакокинетические кривые у пациентов, у которых Сmax достигнута через 1,5 часа после приема препаратов
Таблица 1. Значения основных фармакокинетических параметров препаратов Неорал и Экорал
Таблица 2. Динамика концентрации циклоспорина при исследовании Неорала и Экорала с указанием коэффициента достоверности различий
Таблица 3. Средние показатели концентрации циклоспорина в группе пациентов, у которых Сmax достигнута через полтора часа после приема препаратов
Введение
Биологические эффекты циклоспорина и его селективное действие на Т-клетки и ингибирующее – на продукцию интерлейкина-2 были открыты J.F. Borel и соавт. в 1970-е гг. [1]. В 1982 г. циклоспорин был введен в протокол иммуносупрессии при трансплантации органов у человека. С 1995 г. оригинальная форма выпуска циклоспорина – Сандиммун на масляной основе – была большей частью замещена микроэмульсией Неоралом, в связи с его более высокой в сравнении с Сандиммуном биодоступностью [2]. По истечении срока действия патента (20 лет) оригинального препарата любая фармацевтическая компания имеет право на воспроизведение дженерика циклоспорина. Так, на начало 2006 г. в Российской Федерации было зарегистрировано более шести аналогов циклоспорина отечественных и зарубежных производителей. В тот период времени в нашей клинике проводились фармакокинетические исследования двух непатентованных аналогов циклоспорина [3].
Главным требованием к воспроизведенному (дженерическому) препарату является подтверждение его биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности»), то есть препарат должен обладать сравнимой биодоступностью при исследовании в сходных экспериментальных условиях [4, 5]. О важности серьезного и всестороннего подхода к изучению эквивалентности дженериков циклоспорина свидетельствует тот факт, что дженерик циклоспорина Sang Cya (SangStat Medical Corporation of Fremont, США) в виде раствора для приема внутрь, прошедший все испытания и зарегистрированный в США в 1997 г., позже был отозван с рынка из-за недостаточной биоэквивалентности, так как дополнительные исследования показали, что его всасывание резко снижалось при одновременном приеме с яблочным соком [6].
Главная особенность клинического применения циклоспорина состоит в том, что он относится к группе препаратов «критичной дозы» (critical dose drug), что подразумевает узкий терапевтический диапазон препарата, когда терапевтическая концентрация близка к токсической [5]. Другими словами, недодозирование влечет за собой недостаточный иммуносупрессивный эффект и, как следствие, отторжение трансплантата [3, 7], и наоборот, даже небольшое повышение концентрации препарата опасно из-за возможности возникновения нефротоксичности или другой нежелательной реакции [8, 9]. Именно поэтому для дженерических препаратов с узким терапевтическим диапазоном пределы соответствия оригинальному препарату сужены с 80–125% до 90–111% [5]. Так, средние значения и их 90%-ный доверительный интервал (ДИ) исследуемого препарата-дженерика должны соответствовать именно этим пределам соответствующих значений оригинального препарата. Только в этом случае испытуемый препарат циклоспорина может считаться биоэквивалентным оригинальному.
Существует и другая особенность циклоспорина – интер- и интраиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров, то есть различия в биодоступности возможны не только у разных больных, но даже у каждого отдельного пациента [10, 11].
Нами было проведено исследование с целью оценки биоэквивалентности дженерического препарата оригинальному у пациентов с трансплантированной почкой, что позволило бы в дальнейшем судить о безопасности перевода пациентов с Неорала («Новартис Фарма») на Экорал («Айвэкс»). Для выполнения поставленной задачи мы провели мониторинг, основанный на определении уровня препарата в крови на протяжении 12 часов после его приема. Мы сравнили площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AreaUnderCurve, AUC), которая отражает общее количество поступившего в организм препарата, у одних и тех же пациентов при приеме Неорала и Экорала. Кроме того, оценивали наивысшие концентрации циклоспорина (Cmax) в момент времени Tmax.
Материалы и методы
Фармакокинетические исследования были проведены у 42 пациентов (в возрасте от 23 до 67 лет, средний возраст – 51 ± 9 лет) с аллогенной трансплантированной трупной почкой (АТТП). Все пациенты наблюдаются в Московском городском нефрологическом центре. Срок трансплантации на момент обследования составлял от 1 года до 15 лет (средний срок после АТТП равен 76 ± 50 мес.). Подавляющее большинство пациентов имело стабильно удовлетворительную функцию трансплантата. Только у 4 (9,5%) реципиентов наблюдалась дисфункция трансплантата, однако уровень креатинина у них был в пределах 150–190 мкмоль/л. Все пациенты исходно принимали Неорал. После проведения фармакокинетического исследования была произведена конверсия на Экорал с сохранением прежней дозы циклоспорина. Через 14 дней приема Экорала было повторено полное фармакокинетическое исследование, с определением концентрации натощак, затем через 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8, 10 и 12 часов после приема циклоспорина per os. Наряду с этим повторно были определены азотемические показатели крови, уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего холестерина и сделан общий анализ крови. Трое пациентов досрочно прекратили исследование по причине развития нежелательного явления, о которых было сообщено в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора. Случаев обострений желудочно-кишечных заболеваний или диареи, которые могли бы изменить фармакокинетику циклоспорина, выявлено не было.
Концентрацию циклоспорина определяли иммуноферментным методом (DimensionRXL, Siemens). Для лабораторного обследования также был использован автоматический биохимический анализатор Hitachi-902 (Roche), а параметры общего анализа крови определяли на аппарате ABX Pentra XL 80 (Horiba medical). Расчет площади под фармакокинетической кривой (AUC) производился по правилу трапеции (AUCtr) и по формуле Gaspari [12]:
AUC (Co + Q + С₃) = 5,189 × С₀ + + 1,267’Q + 4,15 × С₃ + 135,1.
Статистическая обработка материала была выполнена с использованием программы SPSS 11.5 для Windows. Для проверки гипотезы о нормальности распределения применялся тест Колмогорова – Смирнова. Поскольку данный тест установил, что полученные данные подчиняются нормальному распределению, для сравнения соответствующих показателей мы применили t-тест для зависимых выборок. Метод описательной статистики включал вычисление средних величин со стандартными отклонениями. Результаты считались статистически достоверными при значениях р
Результаты исследования
Первоначально мы сравнили площадь под фармакокинетической кривой для двух исследуемых препаратов (рис. 1). Было выявлено, что значения AUC, как вычисленные по правилу трапеции, так и по формуле Gaspari, не имеют статистически значимого различия (табл. 1). Так, площадь под фармакокинетической кривой для Экорала составляет 4204 ± 908 и практически равна AUC Неорала 4265 ± 902 при p = 0,6 (рис. 1). Профили абсорбции Экорала и Неорала (площадь под кривой «концентрация – время» в течение первых четырех часов) после приема препаратов также значимо не отличались и равнялись 2556 ± 596 при приеме Неорала и 2457 ± 565 при приеме Экорала. Эта разница оказалась несущественной, несмотря на то что Неорал является микроэмульсией а Экорал – микродисперсией и они имеют различный размер частиц лекарственного вещества.
Для оценки биоэквивалентности, помимо анализа графиков фармакокинетических кривых препаратов циклоспорина, нам необходимо было сравнить 90%-ные доверительные интервалы найденных средних значений AUC. Для Неорала 90%-ный ДИ находился в пределах 4021–4508, а для Экорала этот интервал был 3958–4450. На приведенной диаграмме (рис. 2) видно, что 90%-ный доверительный интервал для среднего значения AUC препарата Экорал находится внутри пределов биоэквивалентности Неоралу (долженствующий уровень составляет от 3838 до 4734), то есть соответствует допустимому пределу в 90–111% для препаратов с узким терапевтическим окном.
Следующим этапом оценки биоэквивалентности Экорала Неоралу является анализ средних значений Сmax в период времени Tmax. В обоих случаях концентрация циклоспорина оказалась максимальной спустя полтора часа после приема, при этом концентрация циклоспорина после приема Неорала была несколько выше аналогичного показателя при приеме Экорала. Однако эти различия (значения концентрации 1036 ± 309 нг/мл при приеме Неорала и 931 ± 322 нг/мл при приеме Экорала) не достигали достоверной значимости (р = 0,06). Именно поэтому очень важно было оценить пиковые концентрации (Сmax) обоих препаратов.
При оценке средних значений Сmax и их 90%-ных доверительных интервалов мы получили следующие значения: Сmax для Неорала составила 1135 ± 254 нг/мл (90% ДИ 1066–1203), а для Экорала – 1110 ± 278 нг/мл (90% ДИ 1035–1185).
Доказательство биоэквивалентности возможно в случае, если показатели 90%-ного доверительного интервала для Cmax Экорала находятся в пределах 1021–1260 нг/мл. На рисунке 3 видно, что 90%-ный доверительный интервал для среднего значения Cmax препарата Экорал находится внутри указанных пределов биоэквивалентности.
Для сравнения абсорбции препаратов мы выделили группу пациентов (n = 18) из общего числа обследованных с Сmax в точке T1,5 при приеме Неорала и сравнили их фармакокинетические кривые после приема Экорала (рис. 4). Выбор именно этой точки фармакокинетической кривой не был случайным: максимальная разница концентраций циклоспорина наблюдалась именно спустя полтора часа после приема Неорала и Экорала (табл. 2). Почти у половины пациентов (44%) сместилось время максимального всасывания препарата, что объясняется интраиндивидуальной вариабельностью циклоспорина.
К четвертому часу после приема Неорала концентрация циклоспорина в крови у этой группы больных снизилась на 73% и составила 322 ± 107 нг/мл, а после приема Экорала концентрация изменилась на 58% и составила 412 ± 234 нг/мл. Статистически значимые различия при проведении t-теста не получены (р = 0,08). Зато статистически значимые различия в величине концентрации показаны в точке C3, когда концентрации составляли 473 ± 152 нг/мл при приеме Неорала и 568 ± 204 нг/мл при приеме Экорала (р = 0,014). К 6-му часу концентрации сравнялись и существенно не отличались вплоть до 12-часовой точки (рис. 3). AUC при приеме Неорала была равна 4133 ± 776, а при приеме Экорала – 4289 ± 1019 (р = 0,46).
При оценке дженериков также анализируется коэффициент всасываемости (соотношение Сmax/AUCtr), который характеризует скорость всасывания препарата. При приеме Неорала он составил 0,27 ± 0,05, а при приеме Экорала – 0,26 ± 0,04. Проведенный t-тест для сравнения этих показателей значимого различия в коэффициентах не установил (p = 0,6).
У всех пациентов показатели общего и биохимического анализов крови в конце исследования так же, как и в начале исследования, оставались в пределах нормы. Средний уровень креатинина составлял 114 ± 26 мкмоль/л, мочевины – 10,8 ± 3,5 ммоль/л, АЛТ – 24 ± 15 Ед, АСТ – 22 ± 9 Ед, общий холестерин – 5 ± 1,1 ммоль/л, гемоглобин – 128 ± 16,7 г/л, уровень лейкоцитов – 7,5 ± 2,3 × 109/л.
Обсуждение полученных результатов
Принципиальным вопросом при оценке биоэквивалентности препаратов является определение площади под фармакокинетической кривой, которая отражает общее количество поступившего в организм вещества и его максимальной сывороточной концентрации Сmax. Полученные нами средние значения и 90%-ные доверительные интервалы AUCtr и Cmax испытуемого препарата Экорал подтверждают его биоэквивалентность Неоралу. При этом Экорал соответствует предъявляемым параметрам безопасности для препаратов-дженериков с узким терапевтическим диапазоном. Показатель Tmax в обоих случаях находился в полуторачасовой точке.
В то же время мы получили данные, которые свидетельствуют о некотором различии в абсорбции препарата, хотя их коэффициенты всасываемости и не различались. Результаты анализа в группе пациентов с пиковой концентрацией в полуторачасовой точке все же свидетельствуют о разном профиле абсорбции.
После того как создала микроэмульсию Сандиммун Неорал, размер частиц действующего вещества в лекарственном препарате стал рассматриваться как важнейший фактор, влияющий на биодоступность циклоспорина [11]. Для оценки влияния размера частиц на биодоступность было проведено сравнение средней площади под кривой «концентрация – время» у лекарственных средств, имеющих разницу только в размерах частиц [13]. Выяснилось, что биодоступность лекарственных форм, имеющих максимальный и минимальный размер частиц, не имела статистически значимых различий. По мнению исследователей, причиной высокой биодоступности некоторых лекарственных форм, образующих крупные частицы в растворе, являются адгезивные свойства таких частиц, которые способны обеспечивать большую эффективную контактную поверхность на эпителиальном слое. Вполне вероятно, что диспергированные частицы Экорала способны оставаться в контакте со стенкой желудочно-кишечного тракта дольше благодаря их биоадгезивности.
Заключение
Согласно полученным нами результатам, препарат Экорал можно признать биоэквивалентным Неоралу, поскольку он обеспечивает аналогичную биодоступность циклоспорина. Конверсия на Экорал у обследованных нами пациентов с трансплантированной почкой проводилась с большой осторожностью. Следует подчеркнуть важность контроля концентрации циклоспорина после перевода больного на дженерический препарат. Трансплантолог должен проинформировать больного о необходимости контроля концентрации циклоспорина, креатинина крови и уровня артериального давления после такого перехода. Пациент обязательно должен знать о том, что запрещается смешивать различные лекарственные формы.
На сегодняшний день имеется недостаточно исследований, посвященных изучению результатов лечения дженерическими препаратами у отдельных групп больных. Так, при переходе с Неорала на дженерик Генграф было выявлено клинически значимое изменение в фармакокинетике сиролимуса у пациентов, принимающих комбинацию препаратов Генграф и сиролимус. На фоне приема этого дженерика циклоспорина площадь под фармакокинетической кривой сиролимуса была значимо ниже, чем на фоне приема Неорала [14]. Этот пример свидетельствует о важности момента перехода с оригинального препарата на непатентованные аналоги и необходимости пристального наблюдения за больным в каждом индивидуальном случае.
Увеличение числа пациентов после аллогенной трансплантации почки, связанное с улучшением показателей выживаемости трансплантата, ведет к росту затрат здравоохранения, поэтому вполне прогнозируемо появление все большего числа дженерических иммуносупрессивных препаратов. Несомненно, важнейшим вопросом при их выборе и оценке должны оставаться критерии безопасности для пациентов.
