АКТУАЛЬНОСТЬ
Для людей пожилого и старческого возраста характерна высокая распространенность остеопороза, что увеличивает риск переломов, также повторных. Переломы, возникающие при остеопорозе в пожилом возрасте, приводят к катастрофическим последствиям и являются неблагоприятным осложнением заболевания. Распространенность остеопоротических переломов прогрессивно возрастает с увеличением возраста. В настоящий момент кумулятивная частота переломов бедра у женщин старше 80 лет составляет около 30% [1]. Доля переломов тел позвонков у женщин старше 80 лет составляет до 40% всех вертебральных остеопоротических переломов [2]. Остеопороз и остеопоротические переломы и по сей день остаются серьезной медицинской экономической и социальной проблемой, несмотря на огромные успехи, достигнутые в диагностике и лечении данного заболевания.
При работе с пациентами пожилого и старческого возраста с остеопорозом большое внимание следует уделять их функциональной активности и наличию синдрома старческой астении (СА), или «хрупкости». Это «всеобъемлющий» гериатрический синдром, характеризующийся возраст-ассоциированным снижением физиологического резерва и функций многих систем организма, приводящий к повышенной уязвимости организма пожилого человека к воздействию эндо- и экзогенных факторов, с высоким риском развития неблагоприятных исходов для здоровья, потери автономности и смерти [3].
Для скрининговой оценки гериатрического статуса пожилого пациента рекомендован опросник «Возраст не помеха», состоящий из 7 вопросов (табл. 1). Пациентов с результатом 5 баллов и более по данному опроснику рекомендовано направлять в гериатрический кабинет для выполнения комплексной гериатрической оценки и разработки индивидуального плана ведения. Пациентам с результатом 3–4 балла рекомендовано проведение краткой батареи тестов физического функционирования для уточнения гериатрического статуса [3].
Таблица 1. Опросник «Возраст не помеха»
| 1 | Похудели ли Вы на 5 кг и более за последние 6 месяцев? | да/нет |
| 2 | Испытываете ли Вы какие-либо ограничения в повседневной жизни из-за снижения зрения или слуха? | да/нет |
| 3 | Были ли у Вас в течение последнего года травмы, связанные с падением? | да/нет |
| 4 | Чувствуете ли Вы себя подавленным, грустным или встревоженным на протяжении последних недель? | да/нет |
| 5 | Есть ли у Вас проблемы с памятью, пониманием, ориентацией или способностью планировать? | да/нет |
| 6 | Страдаете ли Вы недержанием мочи? | да/нет |
| 7 | Испытываете ли Вы трудности в перемещении по дому или на улице? (Ходьба до 100 метров или подъем на 1 лестничный пролет) | да/нет |
В ряде исследований установлено, что СА ассоциирована с повышением риска падений, снижением минеральной плотности костной ткани, ухудшением качества жизни, функциональных возможностей и, соответственно, ростом летальности пациентов с данным состоянием [4]. Это, в свою очередь, повышает риск самопроизвольных падений: у пожилых людей через каждые 10 лет частота падений увеличивается на 10%. Падения становятся причиной серьезных повреждений в 10–15% случаев, а переломов – в 5% случаев [5].
Существует прямая зависимость между числом перенесенных ранее переломов и вероятностью развития новых переломов – так называемый «каскад переломов» при остеопорозе. Причем риск повторного перелома значительно выше, если ранее были отмечены переломы типичных для остеопороза локализаций (проксимального отдела бедра, позвонков и плеча).
Пожилые пациенты с остеопоротическими переломами должны быть отнесены к группе «хрупких» пожилых с высоким риском повторных переломов и снижения функциональной активности, качества жизни и увеличения смертности [6].
Несмотря на рост заболеваемости остеопорозом и его осложнений у пожилых людей данное заболевание остается недодиагностированным и недооцененным, особенно у лиц старше 80 лет. Пожилые пациенты в возрасте 80+ довольно редко включались в известные проведенные рандомизированные клинические исследования (РКИ), а пациенты с синдромом СА не были описаны ни в каких исследованиях по остеопорозу.
Серьезной проблемой в лечении остеопороза у лиц старшего поколения становится неэффективность проводимой антирезорбтивной терапии вследствие возрастного снижения костеобразования. Нередки случаи продолжающего снижения плотности кости, возникновения повторных переломов на фоне проводимой терапии остеопороза [7].
Профилактика повторных переломов у гериатрических пациентов представляет собой систему профилактических, реабилитационных и лечебных мероприятий, направленных на снижение риска падений, выбор эффективной терапии, снижение риска повторных переломов.
Тезео
Инфекционные и паразитарные заболевания
нечасто: инфекции мочевыводящих путей, включая цистит, инфекции верхних дыхательных путей, включая фарингит и синусит; редко: сепсис, в том числе с летальным исходом.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы нечасто: анемия; редко: эозинофилия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
редко: анафилактическая реакция, гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
нечасто: гиперкалиемия; редко: гипогликемия (у пациентов с сахарным диабетом).
Нарушения со стороны психики:
нечасто: бессонница, депрессия; редко: тревога.
Нарушения со стороны нервной системы нечасто: обморок; редко: сонливость.
Нарушения со стороны органа зрения редко: зрительные расстройства.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения нечасто: вертиго.
Нарушения со стороны сердца нечасто: брадикардия; редко: тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов
нечасто: выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
нечасто: одышка, кашель; очень редко: интерстициальная болезнь легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
нечасто: боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота; редко: сухость во рту, дискомфорт в области желудка, нарушение вкусовых ощущений. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей редко: нарушение функции печени/поражение печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто: кожный зуд, гипергидроз, сыпь; редко: ангионевротический отек (также с летальным исходом), экзема, эритема, крапивница, лекарственная сыпь, токсическая кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани нечасто: боль в спине (ишиалгия), мышечные спазмы, миалгия; редко: артралгия, боль в конечностях, боль в сухожилиях
(тенденитоподобный синдром).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
нечасто: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто: боль в груди, астения (слабость); редко: гриппоподобный синдром. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови; редко: снижение содержания гемоглобина, повышение содержания мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности ‘печеночных’ ферментов и креатинфосфокиназы (КФК).
Передозировка.
Симптомы: наиболее выраженными проявлениями передозировки были выраженное снижение АД и тахикардия, также сообщали о брадикардии,
головокружении, повышении концентрации сывороточного креатинина и острой почечной недостаточности.
Лечение: телмисартан не выводится путем гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и осуществлять симптоматическое, а также поддерживающее лечение. Подход к лечению зависит от времени, прошедшего после приема препарата, и выраженности симптомов. Рекомендуемые мероприятия включают в себя провоцирование рвоты и/или промывание желудка, целесообразен прием активированного угля. Следует регулярно контролировать содержание электролитов и креатинина в плазме крови. При возникновении выраженного снижения АД пациенту следует принять горизонтальное положение с приподнятыми ногами, при этом необходимо быстро восполнить объем ОЦК и электролитов.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
Пациентка Т., 89 лет, обратилась с жалобами на боли в костях, грудном и поясничном отделе позвоночника, усиливающиеся при движениях, трудности при ходьбе, страх падений, снижение памяти, снижение аппетита, недержание мочи.
Из анамнеза известно, что менопауза наступила в 42 года, глюкокортикостероиды не получала, эпизодов плохого питания или синдрома мальабсорбции в течение жизни не было, молочные продукты не ограничивает. С возраста 69 лет перенесла множественные переломы, произошедшие при минимальной травме: в 69 лет – перелом правой лучевой кости, с 70 по 75 лет – компрессионные переломы ThXI и LI, в 78 лет – перелом шейки правой бедренной кости (эндопротезирование), в 83 года – ThIX и LIII, в 88 лет – ThXII.
Переломы у матери отрицает, однако вспоминает наличие у нее выраженного кифоза в пожилом возрасте.
Среди сопутствующих заболеваний примечательна гипертоническая болезнь, по поводу которой постоянно принимает периндоприл 5 мг в сутки, торасемид 10 мг в сутки.
Диагноз остеопороза установлен в возрасте 78 лет, когда после выявленных компрессионных переломов тел позвонков проведена денситометрия, показавшая снижение минеральной плотности кости (МПК) по Т-критерию в позвонках до –4,9 SD (табл. 2).
Таблица 2. Динамика лабораторных и инструментальных показателей крови пациентки Т. исходно и на фоне антиостеопоротического лечения
| Параметр | 78 лет | 88 лет (10 лет антирезорбтивной терапии) | 89 лет (12 месяцев терапии терипаратидом) | Референсные значения, единицы измерения |
| Кальций общий | 2,21 | 2,22 | 2,36 | 2,15–2,55 ммоль/л |
| Фосфор | 1,10 | 1,12 | 1,03 | 0,87–1,45 ммоль/л |
| Креатинин | 86 | 84 | 81 | 44,0–80,0 мкмоль/л |
| Щелочная фосфатаза | 69 | 40 | 83 | 0–240 ЕД/л |
| Паратгормон | – | 78,9 | 39,2 | 15–65 пг/мл |
| 25(ОН)D3 | – | 8,9 | 44,9 | Целевое значение от 30 нг/мл |
| С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (Ctx) | – | 0,01 | 0,127 | 0,01–0,28 нг/мл |
| N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа (P1NP) | – | 12,3 | 106,7 | 15–115 нг/мл |
| Остеокальцин | 8,0 | 46,4 | 15–46 нг/мл | |
| L1 | –4,1 | –3,7 | –2,6 | Т-критерий, SD |
| L2 | –4,4 | –3,3 | –2,7 | Т-критерий, SD |
| L3 | –4,9 | –4,0 | –2,9 | Т-критерий, SD |
| L4 | –4,1 | –3,2 | –3,1 | Т-критерий, SD |
| L1–L4 | –4,9 | –3,9 | –3,1 | Т-критерий, SD |
| Neck | –3,7 | –2,7 | –2,4 | Т-критерий, SD |
| Total hip | –3,0 | –2,8 | –2,3 | Т-критерий, SD |
| FRAX для всех переломов | 46 | 23 | 19 | % |
| FRAX для переломов бедра | 29 | 17 | 11 | % |
10-летний риск переломов по FRAX на момент диагностики заболевания составил 46% для всех переломов и 29% для переломов бедра. В течение 5 лет пациентка получала антирезорбтивную терапию алендронатом, далее в течение двух лет пероральную форму ибандроната, затем проведены три последовательных инфузии золедроновой кислоты, однако на фоне данной терапии происходили повторные низкотравматичные переломы. Периодически принимала комбинированные препараты кальция и витамина D.
Пациентка проживает с дочерью в 3-комнатной квартире (7 этаж 10-этажного дома) в отдельной комнате. Передвигается по квартире самостоятельно без трости. Выходит на улицу в сопровождении родственников 1–2 раза в неделю, во время прогулок – использует трость. Приготовление пищи и покупку продуктов осуществляют родственники. Прием пищи – 2–3 раза в день. Прием лекарственных препаратов осуществляется под контролем родственников согласно списку. Образование среднее специальное, по профессии – технолог.
Результаты обследования в возрасте 88 лет (2017 г).
Рост 153 см (потеря в росте с молодости 8 см), вес 49 кг, ИМТ = 20,9 кг/м2.
Результат оценки по опроснику «Возраст не помеха» – 4 балла (наличие травм, связанных с падением, снижение памяти и способности планирования, недержание мочи, трудности в передвижении).
Результат краткой батареи тестов физического функционирования, включающий тест на равновесие («стопы вместе», «полутандемное положение» и «тандемное положение» стоп), тест скорости ходьбы и тест 5 подъемов со стула без помощи рук, составил 6 баллов, что свидетельствует о наличии у пациентки синдрома СА.
Далее была проведена комплексная гериатрическая оценка (КГО), включающая оценку физического здоровья, функционального статуса, состояния когнитивных функций, эмоционального состояния и социального статуса (табл. 3).
Таблица 3. Комплексная гериатрическая оценка пациентки Т.
| Тест | Результат | Интерпретация |
| Краткая шкала оценки питания, баллы | 22,5/30 | Риск развития недостаточности питания |
| Базовая функциональная активность (индекс Бартел), баллы | 90/100 | Умеренная зависимость от посторонней помощи |
| Инструментальная функциональная активность (шкала Лоутона), баллы | 4/8 | Значительное снижение инструментальной активности |
| Скорость ходьбы, м/с | 0,7 | Снижение мобильности и нарушение баланса. Высокий риск падений |
| Тест «Встань и иди», с | 16 | |
| Способность удерживать равновесие, с | «стопы вместе» более 10 с полутандемное положение – 3 с | |
| Кистевая динамометрия, кг | правая рука – 22 левая рука – 16,5 | Кистевая мышечная сила на нижней границе нормы |
| Тест рисования часов, балы | 10/10 | Умеренное когнитивное расстройство полифункционального неамнестического генеза |
| Краткая шкала оценки психического статуса, баллы | 28/30 | |
| Монреальская шкала оценки когнитивных функций, баллы | 25/30 | |
| Гериатрическая шкала депрессии, баллы | 4/15 | Низкий риск депрессии |
Оценка физического здоровья показала наличие стрессового недержания мочи, 2 эпизода падений за последний год – дома и вне дома – в дневное время, снижение зрения на оба глаза, наличие ортостатической гипотензии, хронического болевого синдрома (боль в области поясничного отдела позвоночника, которая продолжалась более 3 мес, с интенсивностью до 8 баллов по визуально-аналоговой шкале) и наличие риска развития недостаточности питания. Были выявлены трудности при пережевывании пищи, особенно мясной, связанные с плохо подобранными зубными протезами.
Функциональный статус пациентки соответствовал умеренной зависимости от посторонней помощи (требуется помощь при подъеме по лестнице, передвижении вне дома, ведении домашнего хозяйства, приеме лекарств, приготовлении пищи). Снижение скорости ходьбы, нарушение баланса и наличие повторных падений в анамнезе свидетельствовали о высоком риске падений в будущем, риск падений по шкале Морсе также оказался высоким, составив 65 баллов. Результаты тестов для оценки когнитивных функций соответствовали умеренному когнитивному расстройству полифункционального неамнестического генеза в рамках цереброваскулярной болезни. Оценка эмоционального состояния не выявила признаков депрессивного расстройства.
Врачом-гериатром были даны рекомендации по питанию (разнообразное питание с достаточным содержанием белка – не менее 70 г в сутки, использование дополнительного питания в форме сиппинга), питьевому режиму (около 1,5 л в сутки), занятиям с инструктором ЛФК (упражнения для тренировки баланса и мышечной силы), рекомендации по обустройству быта для снижения риска падений, подбору обуви, когнитивному тренингу, рекомендованы консультации окулиста и стоматолога-ортопеда, проведена коррекция лекарственной терапии (отмена торасемида с учетом недержания мочи и наличия ортостатической гипотензии, повышение дозы периндоприла до 10 мг– целевой уровень АД определен на уровне 135–145/70–80 мм рт.ст.).
При обследовании был выявлен выраженный дефицит витамина D3 (25(ОН)D3) (8,9 нг/мл с повышением ПТГ до 78 пг/мл), в связи с чем на первом этапе проведена коррекция приемом масляного раствора колекальциферола 50 000 МЕ 2 раза в неделю в течение 6 нед с поддержанием уровней приемом 15 000 МЕ в неделю, также ежедневно принимались комбинированные препараты карбоната кальция (500 мг) и витамина D3 (200–400 МЕ).
Для оценки возможности продолжения и прогнозирования эффекта от дальнейшей антирезорбтивной терапии проведена оценка маркеров костного метаболизма, уровни которых были низкими: остеокальцин – 8,0 нг/мл (11–43), С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (CTX) – 0,01 нг/мл (0,01–0,28), N-терминальный пропептид проколлагена 1 типа (P1NP) – 12,3 нг/мл (15–115).
С учетом проведенного лабораторного и инструментального исследования пациентке был выставлен диагноз: Сенильный остеопороз тяжелого течения с наличием множественных патологических переломов костей скелета. 10-летний риск переломов по FRAX 46%. Дефицит витамина D. Синдром старческой астении.
С учетом полного подавления костного метаболизма, сохранения низкой МПК, значимого снижения СТХ на фоне 11-летнего лечения бисфосфонатами и, несмотря на это, произошедших новых тяжелых низкоэнергетических переломов, эффективность дальнейшего применения антирезорбтивных препаратов была расценена как низкая и пациентке назначен терипаратид 20 мкг ежедневно подкожно.
Первая инъекция препарата была сделана под руководством медсестры, проведено обучение родственников пациентки, и дальнейшие инъекции больная проводила самостоятельно под руководством родственников.
В течение 11 мес на фоне лечения новых переломов не было, при этом пациентка отметила повышение толерантности к физической нагрузке и значимое снижение болевого синдрома в области поясничного отдела позвоночника – до 5 баллов по визуально-аналоговой шкале. Было выполнено оперативное лечение по замене хрусталика левого глаза, подобраны очки и проведена замена зубных протезов. У пациентки повысилась физическая активность: стала ежедневно гулять не менее получаса в день.
При проведении КГО в динамике через год было отмечено небольшое увеличение мобильности (скорость ходьбы 0,8 м/с, тест «Встань и иди» 15 с) и кистевой мышечной силы пациентки (правая рука 24 кг, левая рука 19 кг), а также улучшение статуса питания (пациента набрала 2 кг веса, результат оценки по Краткой шкале питания составил 24/30 баллов). Оценка когнитивных функций не выявила ухудшения. Эмоциональное состояние оставалось стабильным.
Результат рентгенденситометрического исследования после 12 мес лечения терипаратидом представлен на рисунке 2. Принято решение продолжить терапию терипаратидом еще на 6–8 мес с последующим переводом пациентки на антирезорбтивную терапию (деносумаб).
Основными результатами лечения пациентки терипаратидом стало отсутствие новых переломов, уменьшение болей в спине, повышение функционального статуса.
При проведении денситометрии отмечено повышение МПК в позвонках +21% (до –3,1 SD), в бедре +4% (–2,3 SD). Остеокальцин повысился на +580%, существенно увеличились P1NP (+867%) и СТХ +1270%, что отражает активацию костного обмена под действием терипаратида (табл. 2).
Терипаратид
Международное наименование лекарственного вещества:
Терипаратид (Teriparatide) Перечень препаратов, содержащих действующее вещество Терипаратид, приведен после описания.
Фармакологическое действие:
Паратиреоидного гормона аналог, представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором Ca2+ и фосфорного метаболизма в костной ткани и почках. Терипаратид является активным фрагментом эндогенного человеческого паратгормона. Физиологическое действие паратгормона заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. Опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию Ca2+, а также экскрецию фосфатов почками. Биологическое действие паратгормона осуществляется за счет связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на костную ткань и почки, как и паратгормон. Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костноспецифической ЩФ и проколлагена-1 карбокситерминального пропептида. Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением концентрации маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида и деоксипиридинолина, что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета. Через 2 ч после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного Ca2+, которое достигает максимальных значений через 4-6 ч и возвращается к исходному уровню в течение 16-24 ч. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение концентрации фосфора в сыворотке крови. На фоне лечения терипаратидом увеличивается минеральная плотность костной ткани (МПКТ) всего тела на 5-10% (в т.ч. поясничного отдела позвоночника, шейки бедренной кости и бедренной кости). Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходного уровня костного метаболизма или величины МПКТ (относительное снижение риска возникновения новых переломов составляет 65%).
Фармакокинетика:
Хорошо всасывается при п/к введении. Абсолютная биодоступность — 95%. Объем распределения — 1.7 л/кг. TСmax — 30 мин после п/к введения 20 мкг препарата, Cmax превышает в 4-5 раз верхнюю границу нормальной концентрации паратгормона, с последующим ее снижением до неопределяемых величин в течение 3 ч. T1/2 — 1 ч. Метаболизируется в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующим выведением через почки. Подобно эндогенному паратгормону терипаратид не кумулируетя в костях или др. тканях. Влияния возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено. У пациентов с ХПН легкой или умеренной степени тяжести (КК 30-72 мл/мин) фармакокинетика не изменяется.
Показания:
Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде. Лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом у мужчин.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, предшествующая гиперкальциемия, тяжелая ХПН, метаболические заболевания костей, за исключением первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета), повышение активности ЩФ неясного генеза, предшествующая лучевая терапия костей скелета, метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.C осторожностью. Мочекаменная болезнь (в стадии обострения или недавно перенесенная); ХПН умеренно выраженная, гиповитаминоз D, гипокальциемия (клинически значимая), одновременный прием сердечных гликозидов.
Побочные действия:
Наиболее часто (более 10%): боли в конечностях. Часто (более 1% и менее 10%): анемия, гиперхолестеринемия, депрессия, головная боль, головокружение, ишиас, сердцебиение, одышка, диспноэ, тошнота, рвота, повышенное потоотделение, мышечные судороги, общая слабость, боль в грудной клетке, астения. Редко (более 0.1% и менее 1%): тахикардия, снижение АД, эмфизема, недержание мочи, полиурия, болезненные позывы к мочеиспусканию, эритема и раздражение в месте введения.Передозировка. Симптомы: продолжительная гиперкальциемия, ортостатический коллапс, тошнота, рвота, головокружение, головная боль. Лечение: отмена препарата, контроль концентрации сывороточного Ca2+, симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.
Взаимодействие:
Клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом и фуросемидом не отмечено. Совместное назначение терипаратида с ралоксифеном или гормонозаместительной терапией не влияет на концентрацию Ca2+ в сыворотке крови и в моче. Однократное введение терипаратида не оказывает влияния на фармакодинамику дигоксина. Гиперкальциемия является предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса.
Особые указания:
В случае перерыва в лечении препаратом, пациенты могут продолжать лечение др. ЛС. Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D, в случае недостаточного поступления с пищей. Забор крови для определения концентрации Ca2+ в крови следует производить не ранее, чем через 16 ч после последнего введения препарата, в связи с возможной кратковременной гиперкальциемией после введения терипаратида. Постоянного контроля концентрации Ca2+ во время лечения не требуется. При приеме препарата могут наблюдаться редкие эпизоды кратковременной ортостатической гипотензии, которые возникают в течение 4 ч после введения препарата и проходят самостоятельно в течение от нескольких минут до нескольких часов (пациента необходимо уложить в горизонтальное положение, лежа на спине) и не являются противопоказанием для дальнейшего введения препарата. Ввиду недостатка клинических данных при длительном лечении терипаратидом, рекомендуемые сроки лечения не должны превышать 18 мес. Препарат не подлежит использованию, если раствор в шприц-ручке мутный, окрашен или содержит инородные частицы.
Препараты, содержащие действующее вещество Терипаратид:
Форстео
Информация, приведенная в данном разделе, предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов и не должна использоваться для самолечения. Информация приведена для ознакомления и не может рассматриваться в качестве официальной.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ведение пациентов с синдромом СА требует особенно тщательного взвешивания риска и пользы, так как зачастую агрессивное лечение, частые госпитализации, проведение избыточных диагностических процедур, массивная лекарственная терапия в ситуациях, не угрожающих жизни, могут привести к превышению риска над пользой таких мероприятий и к снижению функционального статуса и качества жизни пациента.
Оценка гериатрического статуса пожилых пациентов должна быть многосторонней и включать информацию о наличии медицинских проблем, функциональных возможностях, состоянии когнитивных функций, наличии эмоциональных расстройств, а также социальных проблемах пациентов. Всесторонняя оценка важна для составления и организации плана ведения и реабилитационных мероприятий, определения целей долгосрочного медицинского обслуживания, в том числе на завершающем этапе жизни.
Методы обследования, представленные в таблице 4, основаны на доменном гериатрическом подходе, разработаны для рутинного применения в повседневной медицинской практике врачами и медсестрами и не требуют длительного обучения. Выполнения такой доменной оценки при каждом контакте с пациентом не требуется, однако ее следует запланировать как часть ежегодного обследования, а также при наличии клинических показаний. Как минимум в ходе консультации следует выяснить, каковы функциональные возможности пациента, а также оценить состояние его когнитивных функций. Основная цель такой оценки заключается в обнаружении проблем или потребностей пациента, которые могут быть скорректированы. Например, своевременное обнаружение потребности в средствах обеспечения мобильности, диетологическом вмешательстве, выявление когнитивных нарушений или необходимости в поддержке при самообслуживании могут иметь фундаментальное значение для пожилых пациентов и привести к улучшению клинических последствий.
Таблица 4. Компоненты комплексной гериатрической оценки
| Домен | Компоненты домена | Инструменты оценки |
| Физическое здоровье | Хронические заболевания | Данные анамнеза и медицинской документации |
| Зрение и слух | Тест шепотной речи Таблица Розенбаума | |
| Ортостатическая гипотония | Ортостатическая проба | |
| Антропометрия | Измерение роста и веса | |
| Статус питания | Индекс массы тела | |
| Краткая шкала оценки питания | ||
| Лекарственная терапия | Критерии STOPP/START Алгори Шкала антихолинергической нагрузки | |
| Наличие необходимых вакцинаций | Данные анамнеза, амбулаторной карты | |
| Функциональная активность | Базовая функциональная активность | Индекс Бартел |
| Инструментальная функциональная активность | Шкала Лоутона | |
| Мобильность | Тест «Встань и иди» Скорость ходьбы Тест на способность поддерживать равновесие Краткая батарея тестов физического функционирования | |
| Мышечная сила | Кистевая динамометрия | |
| Психическое здоровье | Когнитивные функции | Тест рисования часов Мини-Ког Краткая шкала оценки психического статуса Монреальская шкала оценки когнитивных функций Батарея тестов лобной дисфункции |
| Эмоциональное состояние | Гериатрическая шкала депрессии Шкала оценки здоровья Корнельская шкала депрессии | |
| Социально-экономические проблемы | · Семейный статус, наличие супруга/супруги или партнера · Круг общения и социальных контактов · Жилищные условия · Финансовые возможности · Рабочая активность, профессия · Образование · Возможность заниматься привычной деятельностью – уборка дома, приготовление пищи, покупка продуктов и т.д. · Потребность в уходе и предпочтения пациентов, связанные с уходом · Потеря близких, стрессы, случившиеся в жизни, психологические проблемы, умение справляться с ними и с психологическими проблемами · Злоупотребление алкоголем, наркомания у близких, окружающих пациента людей · Религиозность · Жестокое обращение · Безопасность быта | |
В приведенном клиническом примере представлена пациентка старческого возраста с синдромом СА и тяжелым остеопорозом, отягощенным множественными патологическими переломами. Немаловажную роль в патогенезе как остеопороза, так и синдрома СА и саркопении играет дефицит витамин D3. Проспективные эпидемиологические исследования показали, что дефицит витамина D3 в пожилом возрасте ассоциирован с когнитивным снижением и повышением риска не только синдрома СА, но и когнитивных нарушений, в том числе и болезни Альцгеймера. Критическим в этом отношении считается снижение содержания витамина D3 ниже 10 нг/мл [8]. Снижение концентрации витамина D3 в пожилом и старческом возрасте происходит вследствие снижения всасываемости кальция в кишечнике, уменьшения поступления его с пищей, замедления его образования в коже из провитамина D3. Наибольшее значение в патогенезе сенильного остеопороза имеет дефицит активных метаболитов витамина D вследствие снижения его синтеза в почках. При сенильном остеопорозе играют определенную роль и различные проявления резистентности к витамину D3 – т.е. дефицит рецепторов 1,25(ОН)2D3. Эти изменения вызывают развитие транзиторной гипокальциемии, отрицательного баланса кальция в организме, что приводит к пролиферации паратиреоцитов и усилению продукции паратиреоидного гормона, что компенсируется резорбцией костной ткани [9]. Дефицит половых гормонов в пожилом возрасте вместе с недостатком активных метаболитов витамина D3 приводит к мышечной слабости, нарушениям нервно-мышечной проводимости, координации движений и развитию когнитивных нарушений [10]. Эти явления способствуют повышению частоты падений у пожилых людей и увеличению риска переломов костей, среди которых наиболее грозными являются переломы проксимальных отделов бедренной кости. В данном клиническом примере у пациентки выявлен выраженный дефицит витамина D3, который был скорректирован приемом холекальциферола до целевых значений.
У пожилых людей a priori риск падений и ассоциированных с ними переломов выше, чем в молодом и среднем возрасте. Поэтому всех пациентов 60 лет и старше рекомендуется опрашивать на предмет падений с травмами или без в течение предшествующих 12 мес, наличия изменений походки и/или способности поддерживать равновесие, страха возможности падения. Врач должен задать пациенту 3 ключевых вопроса:
- Были ли у Вас в течение последнего года травмы, связанные с падением, или падения без травм?
- Чувствуете ли Вы неустойчивость, когда встаете или идете?
- Боитесь ли Вы падения?
Положительный ответ на любой из этих вопросов требует оценки риска падения, которая проводится с помощью опросника самооценки риска падений и шкалы Морсе для оценки риска падений у госпитализированных пациентов (табл. 5–7).
Таблица 5. Шкала оценки риска падений Морсе (Morse Fall Scale)
| Категории | Варианты ответов | Количество баллов |
| Падение в анамнезе | Нет | 0 |
| Да | 25 | |
| Сопутствующие заболевания (≥1 диагноза) | Нет | 0 |
| Да | 15 | |
| Имеет ли пациент вспомогательное средство для перемещения | Постельный режим/помощь медсестры | 0 |
| Костыли/палка/ходунки | 15 | |
| Придерживается при перемещении за мебель | 30 | |
| Проведения внутривенной терапии (наличие в/в катетера) | Нет | 0 |
| Да | 20 | |
| Функция ходьбы | Норма/постельный режим/обездвижен | 0 |
| Слабая | 10 | |
| Нарушена | 20 | |
| Оценка пациентом собственных возможностей и ограничений (ментальный/психический статус) | Знает свои ограничения | 0 |
| Переоценивает свои возможности или забывает о своих ограничениях | 15 | |
| Итого: | 65 |
Примечание. Ответы пациентки выделены цветом.
Таблица 6. Оценка риска падений
| Оценка риска | Баллы | Действия |
| Нет риска | 0 | Тщательный основной медицинский уход |
| Низкий уровень | 5–20 | |
| Средний уровень | 25–45 | Внедрение стандартизированных вмешательств для профилактики падений |
| Высокий уровень | ≥46 | Внедрение специфических вмешательств, направленных на профилактику падений |
Примечание. Ответы пациентки выделены цветом.
Таблица 7. Шкала самооценки риска падений
| Обведите Да или Нет для каждого утверждения | ||
| Да = 2 балла | Нет = 0 баллов | Я падал(а) в течение последнего года. |
| Да = 2 балла | Нет = 0 баллов | Я использую (или мне советовали использовать) трость или ходунки для безопасного передвижения. |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Иногда я чувствую неустойчивость при ходьбе. |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Я опираюсь на мебель при передвижении по дому |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Я боюсь упасть. |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Мне необходимо опираться на руки, чтобы встать со стула. |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Мне трудно подняться на бордюр. |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | У меня часто возникает потребность срочно посетить туалет для мочеиспускания |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Мои ноги утратили чувствительность. |
| Да = 1 балл | Нет = 0 баллов | Я принимаю лекарства, которые вызывают головокружению или заставляют меня чувствовать себя более усталым(ой), чем обычно. |
| Итого: 10 баллов 4 и более баллов – высокий риск падений Менее 4 баллов – невысокий риск падений | ||
Примечание. Ответы пациентки выделены цветом.
Также необходимо оценивать и факторы риска падений: снижение зрения и слуха, недержание мочи, когнитивные нарушения, депрессия, снижение мобильности, полипрагмазия, ортопедические проблемы, неправильно подобранные трости и ходунки и т.п. Каждый из выявленных факторов риска и гериатрических синдромов требует коррекции.
Пожилые люди, перенесшие однократное падение, имеют в 2–3 раза более высокую вероятность повторных падений. От 20 до 30% падений приводят к таким повреждениям, как рваные раны, переломы и травмы головного мозга. Около 90% переломов у пожилых людей ассоциировано с падениями. А однажды случившийся перелом у пожилого человека запускает «каскад переломов» или «эффект домино»: после первого перелома вероятность последующего перелома увеличивается в 3 раза, после второго – в 5 раз, а после третьего – в 8 раз. Согласно прогнозам, к 2050 г. частота переломов проксимального отдела бедра во всем мире возрастет на 310% у мужчин и на 240% у женщин. С остеопоротическими переломами связано больше дней госпитализации, чем при других болезнях, таких как рак молочной железы, инфаркт миокарда, сахарный диабет и др. Летальность составляет 20–24% в течение первого года после перелома шейки бедра. При этом количество переломов на фоне проводимой терапии сенильного остеопороза растет с возрастом и зависит от снижения процессов костеобразования в пожилом и старческом возрасте [11].
Наша пациентка вследствие перенесенных множественных переломов испытывала обоснованный страх падений. При этом по данным гериатрического обследования риск падений был высоким. В ходе комплексного подхода к профилактике и лечению синдрома падений и остеопороза проведено обучение самой пациентки и ее родственников, осуществляющих уход и проживающих с ней в квартире, принципам снижения риска падений: правила обустройства квартиры и быта, обеспечение безопасности в ванной комнате, оснащение поручнями коридоров и комнаты пациентки, наличие противоскользящих ковриков и т.п.
Последние несколько лет сопровождались существенными достижениями в диагностике и лечении остеопороза, однако, несмотря на это, масштабы этой проблемы остаются значимыми и катастрофическими как для пациентов и здравоохранения, так и для общества. Широкий выбор антиостеопоротических препаратов у лиц пожилого и старческого возраста зачастую не дает существенных результатов в лечении остеопороза в связи с тем, что принцип действия подавляющего большинства лекарственных средств – подавление остеокласт-опосредованной резорбции костной ткани. В описанном клиническом примере у пациентки имеется классический «каскад переломов»: 7 переломов за 19 лет. В соответствии с последним консенсусом, изданным Международным фондом остеопороза (IOF) [12], неэффективное лечение характеризуется по крайней мере одним из перечисленных ниже пунктов:
- за время лечения произошли два и более низкоэнергетических перелома, на фоне лечения в двух последовательных измерениях отмечена потеря МПК на 4% в бедре и 5% – в позвонках;
- не было снижения маркеров костной резорбции на 25% и более для антирезорбтивных препаратов или повышения маркеров костеобразования на более 25% при применении анаболической терапии в сочетании с потерей МПК.
Наличие 4 низкоэнергетических переломов на фоне проводимого лечения остеопороза у данной пациентки указывает на неэффективность лекарственной терапии и диктует необходимость смены класса антиостеопоротического препарата. Применительно к представленной пациентке с учетом низких уровней маркеров костеобразования костноанаболическая терапия терипаратидом является терапией выбора.
Терипаратид представляет собой рекомбинантный человеческий паратгормон (ПТГ 1–34), с ежедневным подкожным способом введения в дозе 20 мкг/сут с помощью предзаполненной шприц-ручки. Периодическое применение паратгормона приводит к увеличению количества и активности остеобластов, что ведет к увеличению костной массы и улучшению скелетной архитектоники как трабекулярной, так и кортикальной костной ткани [13, 14]. Мембраны выстилающих костную поверхность «спящих» остеобластов и стромальных клеток костного мозга экспрессируют на своей поверхности рецепторы к паратгормону, и прерывистое повышение его в крови стимулирует эти клетки через модуляцию уровней цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Рецептор к ПТГ также активирует протеинкиназа-С-кальциевый регуляторный путь, стимулирующий пролиферацию мезенхимальных клеток в остеобласты [14]. Точный сигнальный путь, ответственный за анаболический эффект паратгормона, неизвестен, но различные пути его влияния могут определять его дальнейшие анаболические и катаболические эффекты.
Подавление антагониста Wnt-β-катенинового пути, склеростина, является одним из объяснений анаболического действия терипаратида; также вклад в анаболические эффекты терипаратида вносит стимуляция регуляторных путей MAPK (митоген-активируемой протенкиназы), фосфолипазы А и D, влияя таким образом на дифференцировку, пролиферацию и активность остеобластов, стимулирование дифференцировки и активации покоящихся клеток костной выстилки, увеличение продолжительности жизни остеобластов и остеоцитов путем ингибирования их апоптоза [15]. Анаболическое действие терипаратида выражается в повышении минеральной плотности кости на 9,7% в позвонках и 2,8% в шейке бедра после 18 мес терапии, повышении преимущественно маркеров костеобразования, снижении риска возникновения переломов позвонков на 65%, появления новых тяжелых или множественных переломов позвонков на 84–94% и внепозвоночных переломов – на 53% [16].
У данной пациентки проведение ежедневных самостоятельных инъекций терипаратида не составило особых сложностей для нее самой и для ее родственников, что может объясняться удобной формой выпуска терипаратида. Приверженность к лечению была высокой. Уже после 7 мес лечения отмечаются положительное влияние на МПК и риск переломов, выраженные клинические улучшения в виде повышения физической активности, снижения выраженности болевого синдрома, без проявления каких-либо нежелательных явлений. Лабораторно-инструментальные исследования показали активацию костного обмена, прирост минеральной плотности кости. Новых переломов не наблюдалось.
ФОРСТЕО
Фармакодинамика
| Механизм действия |
Терипаратид — рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК). Эндогенный паратиреоидный гормон (ПТГ), представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором кальциевого и фосфорного метаболизма в костях и почках. Терипаратид (рекомбинантный человеческий ПТГ (1-34)) является активным фрагментом эндогенного человеческого ПТГ.
Физиологическое действие ПТГ заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками. Фармакодинамические свойства Биологическое действие ПТГ осуществляется за счет связывания со специфическими ПТГ-рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на кости и почки, как и ПТГ.
Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением уровня маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида (NTX) и дезоксипиридинолина (DPD), что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета. Через 2 часа после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция, которое достигает максимальных значений через 4-6 часов и возвращается к исходным показателям в течение 16-24 часов. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение содержания фосфора в сыворотке крови.
Клиническая эффективность
Постменопаузальный остеопороз
В основное клиническое исследование терипаратида было включено 1637 пациенток с постменопаузальным остеопорозом, средний возраст которых составил 69,5 лет.
На момент начала исследования 90% пациенток перенесли 1 или более переломов позвонков и средняя минеральная плотность кости (МПК) позвонков была эквивалентна Т-критерию -2,6. Все пациентки ежедневно принимали 1000 мг кальция и. по меньшей мере, 400 ME витамина D.
Результаты терапии терипаратидом в течение до 24 месяцев (средняя длительность терапии составляла 19 месяцев) свидетельствуют о статистически значимом снижении частоты переломов. Частота возникновения новых переломов позвонков (>1 перелома, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 5,0% и 14,3% соответственно (р<0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 65%).
Частота возникновения множественных переломов позвонков (>2 переломов, по результатам рентгенографии в начале и в конце исследования) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,1% и 4.9% соответственно (р<0,001 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 77%).
Частота возникновения невертебральных низкоэнергетических переломов (переломов при минимальной травме) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 2,6% и 5,5% соответственно (р<0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 53%).
Частота возникновения основных невертебральных низкоэнергетических переломов (бедренная кость, лучевая кость, плечевая кость, ребра, кости таза) в группе терипаратида и в группе плацебо составила 1,5% и 3,9% соответственно (р<0,025 по сравнению с группой плацебо, снижение относительного риска — 62%).
После 19 месяцев лечения (средняя длительность терапии) было отмечено увеличение МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости по сравнению с плацебо на 9% и 4% соответственно (р<0,001). Наблюдение после окончания терапии: после окончания терапии терипаратидом 1262 женщины с постменопаузальным остеопорозом из основного исследования были включены в катамнестическое исследование. Основная цель исследования заключалась в сборе данных по безопасности терипаратида. В течение этого наблюдательного периода была разрешена другая терапия остеопороза и проводилась дополнительная оценка переломов позвонков. В среднем в течение 18 месяцев после прекращения терапии терипаратидом в группе пациенток, ранее принимавших терипаратид, число пациенток, по меньшей мере, с одним новым переломом позвонка было ниже на 41% по сравнению с группой плацебо (р=0.004).
| В рамках открытого исследования 503 пациентки с постменопаузальным тяжелым остеопорозом и низкоэнергетическими переломами (переломы при минимальной травме) в течение предшествующих трёх лет (83% ранее получали терапию по поводу остеопороза) получали терипаратид на протяжении 24 месяцев. По истечении 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась по сравнению с началом исследования в среднем на 10,5%, 2.6% и 3,9% соответственно. С 18 до 24 месяцев МПК в поясничном отделе позвоночника, в проксимальном отделе бедренной кости и шейке бедренной кости увеличилась на 1,4%, 1,2% и 1,6% соответственно. Остеопороз у мужчин |
В клиническом исследовании мужчин с остеопорозом, обусловленным гипогонадизмом (определенным по низкому уровню свободного тестостерона утром или повышенной концентрации фолликулостимулирующего гормона или лютеинизирующего гормона) или с
| идиопатическим остеопорозом приняли участие 437 пациентов, средний возраст которых составил 58,7 лет. На момент начала исследования МПК позвонков и шейки бедренной кости по Т-критерию составила от -2.2 до -2,1 соответственно. На момент начала исследования у 35% пациентов в анамнезе имели место переломы позвонков, у 59% пациентов — переломы другой локализации. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и, по меньшей мере, 400 ME витамина D. Значительное увеличение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника было отмечено через 3 месяца. После 12 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 5% и 1% соответственно, по сравнению с плацебо. |
Остеопороз при длительной терапии
| глюкокортикостероидами Эффективность терипаратида при остеопорозе, обусловленном длительным лечением глюкокортикостероидами была доказана в ходе 18-месячного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с активным препаратом сравнения (алендронат 10 мг/день; 428 пациентов, средний возраст которых составил 57 лет). На момент начала исследования у 28% пациентов был зарегистрирован 1 и более перелом позвонков. Ежедневно все пациенты принимали 1000 мг кальция и 800 ME витамина D. В исследование было включено 277 женщин в постменопаузальном периоде, 67 женщин в пременопаузальном периоде и 83 мужчины. После 18 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 7,2% (на 3,4% в группе алендроната, р<0,001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,6% (на 2,2% в группе алендроната, р<0,01), МПК шейки бедра увеличилась на 3,7% (на 2,1% в группе алендроната, р<0,05). |
У пациентов, принимавших терипаратид, в
| период исследования от 18 месяцев до 24 месяцев терапии МПК поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и шейки бедра увеличилась дополнительно на 1,7%, 0,9%, и 0.4% соответственно. В группе терипаратида после 36 месяцев терапии новые переломы позвонков были выявлены у 1,7% пациентов (7,7% в группе алендроната, р=0,01), новые невертебральные переломы выявлены у 7.5% пациентов (7.0% в группе алендроната, р=0,84). У женщин в пременопаузальном периоде после 18 месяцев терапии увеличение МПК было значительно выше в группе терипаратида по сравнению с алендронатом: МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 4,2% (-1,9% в группе алендроната, р<0,001), МПК проксимального отдела бедренной кости увеличилась на 3,8% (0,9% в группе алендроната, р=0,005). |
Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПК (снижение относительного риска возникновения новых переломов составляет 65%).
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».
Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.
