Ро-статин (Ro-statin)
Со стороны мочевыделительной системы
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно- двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Определение активности креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что
может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении препарата Ро-статин, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Ро-статин или других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Ро-статин и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Ро-статин и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Ро-статин и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты (более 1 г/сутки). Противопоказан прием препарата Ро-статин в дозе 40 мг совместно с фибратами. Через 2- 4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Ро-статин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Влияние на функцию печени
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Ро-статин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Ро-статин. Особые популяции. Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов — европейцев.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ. Лактоза
Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов особенно в течение длительного времени сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2 типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, в т.ч. Ро-статин могут повышать концентрацию глюкозы в крови.
Новые подходы к применению статинов в лечении атеросклероза
За последнее десятилетие прошлого века смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России выросла более чем в два раза. Особенно высокие темпы роста показателей смертности от этих заболеваний отмечались у лиц молодого (20—30 лет) и среднего (40—50 лет) возраста (Е. И. Чазов, 2003). Если такая тенденция сохранится, Россия будет терять ежегодно значительное количество граждан трудоспособного возраста. Сегодня необходимы решительные меры по внедрению программ первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, по улучшению методов лечения, по более широкому применению современных методов хирургической помощи пациентам коронарной болезнью сердца. В решении ряда перечисленных проблем весьма полезными могут оказаться статины. Их уникальные свойства, такие, как простота применения, доказанная безопасность и высокая эффективность, обуславливают первостепенное значение этой группы препаратов. При этом статины оказались эффективным средством как первичной, так и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Как видно из таблицы 1, в ходе двух исследований по первичной профилактике коронарной болезни сердца (КБС) с совокупным числом больных более 13 тыс. человек, имеющих факторы риска, применялись правастатин и ловастатин. В ходе исследования с применением правастатина (исследование WOSCOPS) общая смертность от всех причин за пять лет снизилась на 22%, а собственно коронарная смертность — на 33%. Примерно такие же результаты получены при проведении известного американского, техасского, исследования с ловастатином. За пять лет фатальный и нефатальный инфаркты миокарда сократились в наблюдаемой популяции на 40%, потребность в реваскуляризации — на 33%, а крупные коронарные инциденты происходили на 37% реже, чем в группе плацебо.
Число пациентов, страдающих манифестированной коронарной болезнью сердца, в России исчисляется миллионами, при этом программы вторичной профилактики практически отсутствуют.
Как видно из таблицы 2, в ходе пяти исследований по вторичной профилактике, проведенных по правилам доказательной медицины, причем ее общее число включенных в исследование пациентов с коронарной болезнью сердца составило примерно 40 тыс., было установлено, что прием симвастатина за пять лет снизил риск смертности от коронарной болезни сердца на 42%, общей смертности от всех причин — на 30%. Исследования с применением правастатина (CARE, LIPID) также констатировали снижение коронарной и общей смертности, но более умеренное, чем выявлено в ходе исследования с симвастатином. Достаточно высокая эффективность флувастатина отмечалась при применении препарата в течение шести месяцев, что позволяет утверждать, что все статины обладают свойством достоверно и существенно снижать не только риск коронарных событий, включая смерть от них, но и показатели общей смертности.
Чем же объясняется такой разительный успех статинов? Как показали исследования по первичной и вторичной профилактике, с применением методов, влияющих только на уровень липидов низкой плотности (ЛНП), расхождение кривых выживаемости больных контрольной и основной групп начинает проявляться только через три с половиной года. Речь идет об исследованиях с шунтированием тонкого кишечника (POSCH, 1990) и с холестирамином (Brensike соавт., 1984). В этих исследованиях оказывалось только гипохолестеринемическое действие.
В исследованиях со статинами как при первичной, так и при вторичной профилактике расхождение кривых выживаемости между больными основной и контрольной групп выявлялось уже через полтора года. Иначе говоря, статины обладают гораздо более значимым влиянием, чем просто гиполипидемический эффект на липиды низкой плотности. Эти эффекты, не связанные со снижением уровня липидемии, называются плеотропными, т. е. дополнительными, и, как выясняется, играют существенную роль в формировании ранних и поздних эффектов статинов. Если на основании приведенных выше результатов клинических исследований удалось установить, что статины по сравнению с сугубо гиполипидемическими методами лечения имеют большую эффективность и действуют быстрее, то исследования с динамическим коронарографическим контролем показали, что прекращение прогрессирования коронарного атеросклероза, предотвращение новых случаев атероматоза и даже частичный регресс атероматозных бляшек в венечных и других крупных артериях также отмечается на два года раньше, чем при применении только гиполипидемических воздействий. Плеотропные свойства обусловлены разными, не до конца еще изученными механизмами, но главные из них определенно связаны с улучшением под влиянием статинов функций эндотелия, нарушенных при атеросклерозе.
Поскольку плеотропные эффекты проявляются уже в ближайшие дни и недели от начала болезни, они играют далеко не последнюю роль в стабилизации так называемых нестабильных атероматозных бляшек. При этом статины:
- уменьшают объем большого липидного ядра, состоящего из полужидких эфиров холестерина за счет их резорбции;
- подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме, за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (тканевой фактор некроза), интерлейкина-I и интерлейкина-6;
- предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;
- подавляют наклонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;
- увеличивают сосудорасширяющий резерв артерий. Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6-14 недель, предотвращая драматические (острый ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт) и трагические клинические исходы (внезапная смерть; Ridker соавт., 2000, Fruchert J-F, 2002).
В исследовании Horne соавт. (2000), проведенном у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ), рандомизированно получавшими плацебо или симвастатин, было установлено, что лечение статинами с первых дней поступления больного в стационар оказывало ранний благоприятный эффект, выражавшийся в быстром расхождении кривых выживаемости уже через два месяца (см. рисунок 1).
К концу четырехлетнего периода наблюдения разница в выживаемости достигала высоких степеней и особенно отличалась у больных, у которых при остром инфаркте миокарда уровень C-реактивного белка (СРБ) крови был наивысшим (5-я квинтиль распределения). У больных контрольной группы с таким же высоким уровнем СРБ смертность за указанный период наблюдения была равна 18,5% в то время, как у больных, получавших симвастатин, смертность составляла всего лишь 4,6% (Horne et al. 2000, 36, 6). В более масштабном исследовании, в котором приняли участие 20 тыс. больных острым инфарктом миокарда, по данным 58 клинических центров Швеции, было установлено, что смертность за один год у пациентов, лечившихся статинами, сократилась в два с лишним раза (4%) по сравнению с больными группы плацебо (9,3%). При стандартизации по полу, возрасту, первичным клиническим данным выявленная закономерность сохранялась.
Но наиболее убедительными предоставляются данные, полученные в ходе исследования MIRACL, в котором аторвастатин применили более чем у 3,5 тыс. больных с нестабильной стенокардией. За короткий период наблюдения (16 недель) в группах плацебо и аторвастатина было установлено, что кумулятивная частота конечных точек (включавших смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, реанимацию после остановки сердца, прогрессирующую стенокардию, требовавшую повторной госпитализации) и риск смерти в группе аторвастатина сократились на 16% и составляли 14,8% против 17,4% в группе плацебо. Кроме того, за этот короткий срок удалось снизить количество новых случаев нестабильной стенокардии на 40%. Это свидетельствует о том, что больным с острым коронарным синдромом, включая пациентов с инфарктом миокарда, стабильной стенокардией, перенесших хирургическое инвазивное или неинвазивное вмешательство на коронарных артериях, требуется назначение статинов с первых дней поступления в стационар, независимо от уровня холестеринемии. Напоминаем, что значительная часть так называемых коронарных смертей приходится на случаи, связанные с нестабильностью кровотока в коронарных или мозговых артериях. Стабилизация и предотвращение нестабильности атером этих артериальных регионов могут предотвратить до 30% смертей и случаев нефатального инфаркта и инсульта у когорты больных, страдающих от мозгового коронарного атеросклероза.
Статины играют чрезвычайно важную роль в уменьшении серьезных осложнений ишемической болезни сердца при длительном наблюдении. Одним из грозных и наиболее опасных для жизни осложнений ишемической болезни является хроническая сердечная недостаточность. Установлено, что статины обладают свойством снижать частоту новых случаев сердечной недостаточности, как это видно из таблицы 3.
В исследовании 4S симвастатин сократил риск частоты новых случаев недостаточности кровообращения на 19%, в исследовании «Защита сердца» (HPS), выполненном в Великобритании, — на 30%, а правастатин — в исследовании CARE — на 21%. Это значит, что при длительном приеме статины обладают свойством уменьшать дисфункцию миокарда, поддерживать нормальную морфологию и насосную функцию миокарда, сохранять гемодинамику на удовлетворительном уровне без развития застойной сердечной недостаточности.
В нашей стране чрезвычайно неуважительно относятся к больным пожилого возраста. Многие считают, что разные общественные блага, в том числе и медицинская помощь, должны предоставляться лицам трудоспособного возраста. Подспудно, а иногда и явно ставится под сомнение возможность эффективной профилактики и лечения больных пожилого возраста, в том числе такими препаратами, как статины. В этом смысле показательным является исследование W. Aronov соавт. (2002), в ходе которого проводилось лечение 1410 больных, перенесших инфаркт миокарда после 80 лет. Больные были обоего пола с холестерином липидов низкой плотности >125 мг/дл. Одна группа больных инфарктом миокарда лечилась статинами (симвастатин — 89%, правастатин 10%, ловастатин — 1%), тогда как пациенты из второй группы не получали гиполипидемических средств. Срок наблюдения — три года. Новые случаи сердечной недостаточности в группе статинов развились в 31% случаев, в группе контроля — в 42%, что означает снижение риска у первых на 26%. Частота главной конечной точки «смерть + нефатальный инфаркт миокарда» соответственно в группах составила 46 и 72% (снижение риска «смерть + нефатальный инфаркт миокарда» — на 64% в пользу лечившихся статинами). Это лишний раз доказывает безосновательность подхода к пожилым людям как к терапевтически неперспективным, а также служит свидетельством высокой эффективности лечения пожилых людей статинами.
Статины, инсульт и деменции
Статины оказывают сильное влияние не только на коронарный, но и на мозговой атеросклероз. Под их воздействием во всех крупных клинических трайлах, проводившихся по программе вторичной профилактики, наблюдалось снижение числа инсультов и смертей от них.
В частности, в исследовании The Heart Protection Study (HPS) число инсультов у больных, получавших симвастатин, сократилось на 27% (2p<0,00001), а ишемических инсультов на 35%.
Кроме того, отмечено, что длительный прием статинов (от трех лет и более) приводит у лиц старше 50 лет к существенному снижению случаев сосудистой деменции (Jick соавт., 2000), в том числе развития болезни Альцгеймера (Wolozin соавт., 2000; Lacotelli соавт., 2003). Установлено также, что длительный прием статинов (более трех лет) препятствует развитию остеопороза и соответственно сокращает частоту переломов костей таза и бедренной кости у пожилых больных (Cumming и Bauer, 2000; Wang соавт., 2000). Статины снижают число заболеваний желчно-каменной болезнью вследствие уменьшения насыщения желчи холестерином (Batezon, 1990).
Статины и сахарный диабет
Статины оказывают благоприятное воздействие не только собственно на болезни сердца и сосудов, но также на другие заболевания, в частности на сахарный диабет. Известно, что при одинаковом уровне холестеринемии смертность среди пациентов, страдающих диабетом, в два-три раза выше, чем у остальных. Так, при нормальном уровне холестеринемии ≤ 4,7 ммоль/л (180 мг/дл) смертность равняется семи на 10 тыс., человек при таком же уровне холестеринемии у людей, имеющих сахарный диабет, показатель смертности увеличивается до 60 на 10 тыс. чел. (против семи человек на 10 тыс.; см. рисунок 2).
Поэтому больные сахарным диабетом требуют безотлагательного лечения статинами, независимо от уровня холестеринемии. Показано, что число новых случаев сахарного диабета у лиц, получавших статины по программе первичной профилактики, снизилось на 30% по сравнению с пациентами из группы плацебо (Friman et al., Circulation, 2001, 103, 357—362).
Как видно из таблицы 4, статины не только снижают число вновь регистрирующихся случаев сахарного диабета, но также существенно уменьшают смертность у людей, страдающих сочетанием коронарной болезни сердца с сахарным диабетом. При этом у таких больных эффективность статина гораздо выше, чем у пациентов с одной ишемической болезнью сердца. Это еще раз подтверждает, что всем больным сахарным диабетом необходимо лечение статинами, даже при нормальном значении холестерина и липидов низкой плотности. Иначе говоря, с определенной степенью достоверности можно утверждать, что статины являются антидиабетическим средством. К тому же установлено умеренное снижение уровня гликемии у больных сахарным диабетом при лечении аторвастатином (Д. Аронов, М. Бубнова, 2003).
Как видно из этого краткого обзора, статины являются уникальным средством, которое может быть эффективно использовано в программах первичной и вторичной профилактики и приводить к достоверному снижению смертности среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и другими атерогенными заболеваниями жизненно важных органов.
Д. М. Аронов, доктор медицинских наук, профессор ГНИЦ ПМ МЗ РФ
Таблица 4. Сахарный диабет, коронарный риск, статины.
- Наличие гипергликемии 110 мг/дл или сахарного диабета удваивает 10-летний коронарный риск.
- Инсулинорезистентность и вовлечение в него патологические механизмы и факторы (дислипидемия, гипертония, эндотелиальная дисфункция, атеросклеротические маркеры воспаления, прокоагуляционные факторы и др.), общие для СД и атеросклероза, являются главной причиной утяжеления их течения.
- Статины значительно уменьшают коронарный риск у больных сахарным диабетом, при этом: правастатин на 25% 5 лет
- ловастатин на 43% 5 лет
- симвастатин на 55% 5 лет
- аторвастатин на 58% 3 года
