Статины — наиболее перспективные препараты для лечения атеросклероза

По данным эпидемиологических исследований установлена связь уровня холестерина и риска сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушения липидного обмена сами по себе, а также в сочетании с другими факторами риска развития заболеваний ССС могут приводить к развитию атеросклероза, и повышают риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.

К дислипидемиям относится широкий спектр нарушений, часть из которых играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Оценка показателей липидного обмена после достижения возраста 40 лет — показана мужчинам, а в возрасте 50 лет — вне зависимости от пола; пациентам с выявленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также, состояниями, которые сочетаются с повышенным риском их развития:

• хронические аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка и псориаз;
• гипертония при беременности у женщин;
• эректильная дисфункция у мужчин;
• хроническая болезнь почек;
• сахарный диабет 1 и 2 типа;
• семейный анамнез раннего развития ИБС;
• лечение ВИЧ;

Развитие дислипидемий может быть обусловлено другими заболеваниями (вторичные дислипидемии) или сочетанием наследственной предрасположенности и неблагоприятных факторов окружающей среды (погрешности в диете и малоподвижный образ жизни). Наибольшее внимание уделяется повышению уровня общего холестерина (ОХ) и холестерина липопротеидов низкой плотности ХС-ЛПНП.

Липостатическая (направленная на снижение уровня холестерина и его производных) терапия рассматривается как долговременная стратегия первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (смерть, инсульт, инфаркт). Лекарственная терапия и изменения образа жизни могут повлиять на величину показателей липидного спектра. При этом эффект немедикаментозных профилактических мер считается недостаточным [].

Статины оказывают наиболее выраженное действие на липидный спектр. Другие стратегии коррекции дислипидемии (приём фибратов, секвестрантов желчных кислот, диета) не снижают сердечно-сосудистого риска. Их использование показано только при непереносимости статинов [,].

Использование статинов достоверно снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Длительный опыт использования подтверждает хорошую переносимость и высокую безопасность этого класса препаратов.

Таблица 1 Эффекты различных липостатических препаратов на показатели холестеринового обмена

Широкое использование препаратов этой группы для первичной и вторичной профилактики отражается в рекомендациях современных руководств. Статины как в США, так и в Европе входят в число наиболее продаваемых препаратов.

Коррекция дислипидемии при помощи статинов преследует цель — снижение общего сердечно-сосудистого риска конкретного пациента. В связи с этим, как в американском, так и в европейском соответствующих руководствах обозначается дифференцированный подход к определению дозы препаратов и целевых значений показателей липидного спектра.

Схема 1 Определение дозы статинов в зависимости от набора факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (АКК/ААС, 2013).

Высокая доза статинов обеспечивает снижение уровня ЛПНП ≥50%

Схема 2 Шкала SCORE

Таблица 2 Различные стратегии вмешательства в зависимости от общего риска развития сердечно-сосудистой патологии и уровня холестерина ЛПНП*

* Руководство EOK/EOA по диагностике и лечению дислипидемий (2016)

Таблица 3 Сходства и различия в лекарственной терапии между рекомендациями ЕОА/ЕОК по терапии дислипидемий от 2011 года и рекомендациями АКК/ААС по снижению уровня холестерина в крови для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза от 2013 года.

Состояния, при которых пациенты получают лечение, соответствующее вторичной профилактике

Ишемическая болезнь сердца

• Инфаркт миокарда
• Стенокардия
• Реваскуляризирующие операции на коронарных артериях

Цереброваскулярные заболевания

• Инсульт
• Транзиторная ишемическая атака

Заболевания периферических артерий

Множественные факторы риска с общим 10-ти летним риском развития сердечно-сосудистого заболевания >20%

Хроническая болезнь почек с СКФ <45 мл/мин на 1.73 м2

©2016 UpToDate®

Механизм действия

В настоящее время принято разделять липидные и нелипидные (плейотропные) механизмы действия статинов (Е.А. Коваль, 2007).

Основной липидный механизм действия статинов лежит в блокировании активности ключевого фермента – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), который принимает участие в синтезе ХС в печени. Поскольку ХС является основным элементом внутриклеточного метаболизма, в случае его недостатка активно экспрессируются на поверхности клеток рецепторы к основной транспортной форме ХС – апоВ, в результате чего из крови захватывается основная транспортная форма ХС – ЛПНП и ЛПОНП, триглицериды (ТГ). На уровень ТГ в крови большое влияние оказывают липофильные статины, которые блокируют синтез ЛПОНП и включение в их состав белка апоВ.

Статины способны повышать уровень ХС ЛПВП, причем независимо от степени снижения в крови концентрации ХС ЛПНП. Таким образом, статины оказывают позитивное влияние на все звенья липидного обмена при атеросклерозе.

Более того, в многочисленных клинических исследованиях было установлено, что по крайней мере у пациентов из группы высокого риска снижение уровня ОХ и Х-ЛПНП связано со статистически и клинически значимым снижением риска смерти от сердечно-сосудистой патологии. Именно поэтому уровни ОХ и Х-ЛПНП остаются основными рекомендуемыми терапевтическими мишенями в данных рекомендациях

Мета-анализ 9 крупных исследований показал тесную корреляцию между снижением при помощи статинов уровня ХС ЛПНП и уменьшением толщины комплекса интима-медиа (КИМ) в сонных артериях (снижение содержания ХС ЛПНП на каждые 10% ассоциируется с уменьшением толщины КИМ на 0,73% в год).

Механизм положительного влияния снижения уровня липидов не до конца понятен. Уменьшение выраженности атеросклеротического поражения отмечается лишь у небольшой доли пациентов, кроме того, для развития клинического эффекта липостатического действия препаратов требуется не менее шести (6-12) месяцев. В основе действия статинов могут лежать такие факторы, как стабилизация бляшки, уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции с уменьшением тромбогенности эпителия.

Обсуждается нейропротективный потенциал ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В экспериментальном исследовании была выявлена меньшая степень выраженности неврологических симптомов, если ИИ возникал на фоне лечения статинами.

Эффекты статинов, не связанные с основным механизмом действия [9].

При проведении мета-анализа 19 исследований, выполненных с 1998 по январь 2012 года, было выделено 48 эффектов статинов, не связанных с их основным действием.

Неврологические и психические заболевания:

При проведении мета-анализа исследований статинов было установлено, что приём препаратов этой группы уменьшает риск развития деменции, умеренных (недементных) когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера, приблизительно на 30%. Примечательно, что в более качественно спланированных исследованиях с большими размерами выборки и длительности наблюдения, эффект статинов на риск этих состояний был не так выражен. Получены менее убедительные данные о том, что лечение статинами сочетается с уменьшением риска развития болезни Паркинсона.

Несмотря на данные отдельных исследований, увеличение риска развития периферической полиневропатии, депрессии и суицидального поведения в мета-анализе не выявлено.

Нарушения со стороны органов зрения

Не было показано повышения частоты катаракты, глаукомы и возрастной макулярной дистрофии у пациентов принимающих статины.

Тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей (ТЭЛА))

Приём статинов сочетается со снижением риска тромбоэмболических осложнений, данные более качественных исследований указывают на менее выраженное влияние статинов на частоту этих состояний.

Миопатия

Было показано повышение частоты развитие миопатии при приёме статинов в 2,5-3 раза, по данным различных исследований частота осложнения составляла 2,3-9,6 на 10 000. Был показано, что наличие сахарного диабета у пациентов не оказывает влияния на риск развития миопатии.

Поражения печени и повышение активности печёночных ферментов

Было показано повышение частоты развития заболеваний печени в 1,5 раза во время первого года назначения статинов, в дальнейшем, различия были минимальными или не отмечались вовсе.

По данным двух крупных проспективных исследований частота случаев поражения печени составляло 44 и 120 на 10 000 участников, что соответствовало повышению риска на 16 и 50 случаев на 10 000 участников, соответственно.

Поражения почек

При проведении мета-анализа не было показано увеличения риска поражения почек при приёме статинов. Данные отдельных исследований противоречивы: есть работы указывающие, как на большую, так и на меньшую частоту этого вида патологии у пациентов, принимающих статины.

Сахарный диабет 2 типа

Показано незначительное увеличение риска развития сахарного диабета 2 типа (в 1.3 раза). В отдельных исследованиях, включённых в мета-анализ не было показано отрицательного влияния статинов.

Ревматоидный артрит и остеоартроз

Не было показано повышения риска развития ревматоидного артрита и остеоартроза у пациентов, принимающих статины.

Пневмония

Не было показано влияние статинов на риск развития инфекций верхних дыхательных путей.

Статины при сердечно-сосудистых заболеваниях

WOSCOP (West of Scotland Coronary Prevention Study). Западно-Шотландское исследование было первым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием по первичной профилактике ИБС у мужчин среднего возраста с высоким риском коронарного атеросклероза и с ГХС (ХС ЛПНП ≥5 ммоль/л). Правастатин в дозе 40 мг/сут сравнивали с плацебо. Исследование длилось 5 лет и включало 6595 человек. В процессе исследования в группе, принимавшей правастатин, уровень ХС ЛПНП был снижен на 26%, на 31% снизилась частота смертельных исходов и нефатальных ИМ, на 37% – необходимость в аортокоронарном шунтировании, смертность от всех причин снизилась на 22%. При длительном наблюдении за участниками исследования было показано, что эффект от лечения сохранялся через 5 и 10 лет, несмотря на то, что после окончания исследования, лечение участников основной и контрольной групп не отличалось [].

По данным исследования Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS), было показано, что ловастатин снижает вероятность первого коронарного приступа (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда с летальным исходом и без летального исхода, внезапная сердечная смерть) у пациентов обоего пола с низким риском, без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний и близким к средним уровням ЛПНП 3.9 (3.4 — 4.9) ммоль/л. На каждую 1000 пациентов, получавших лечение ловастатином в течение 5 лет, было предотвращено 12 инфарктов миокарда и 17 реваскуляризирующих операций на коронарных артериях. Препарат не оказывал эффекта на общую смертность.

Сходные результаты были получены в исследовании ASCOT-LLA, в котором изучалось действие симвастатина (10 мг) в группе мужчин и женщин с относительно нормальным уровнем сывороточного холестерина, у которых были выявлены артериальная гипертензия и, как минимум три, дополнительных фактора риска ССЗ.

В исследовании JUPITER изучалось использование розувастатина в дозе 20 мг в сутки у здоровых молодых пациентов обоего пола с повышенным уровнем C-реактивного белка и уровнем ЛПНП ниже 3.4 ммоль/лпоказано выраженное уменьшение первичных конечных точек: cердечно-сосудистых осложнений (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть) и смерти от всех причин (отношение рисков 0.56 и 0.80, соответственно).

Отзывы

Евгений, 55 лет, г. Ростов: Примерно 6 месяцев назад случился инфаркт миокарда. После реабилитации в санатории сдал анализ на холестерин, выявили его повышение. Лечащий врач назначил Крестор в минимальной терапевтической дозировке. В течение месяца принимал, и холестерин снизился до нормы. Препарат эффективный, но минус – побочный эффект в виде диареи. С ней справился с помощью бифидобактерий.

Ирина, 39 лет, г. Москва: Почти год принимала Торвакард. Назначали при высоком холестерине и повышенном риске развития ишемии сердца. На фоне его приема появились постоянные головные боли. Врач назначил препарат последнего поколения – Розувастатин, а Торвакард отметили. Побочных эффектов от нового лекарства пока не наблюдаю. Судя по анализу крови, холестерин снизился на 30%. Буду принимать дальше.

Михаил, 45 лет, г. Ставрополь: Вешу почти 100 кг, анализ крови на сахар показал преддиабет. К тому же уровень холестерина повышенный. Лечащий врач порекомендовал соблюдать диету без жирного и жареного и назначил статины. Выбрали Розукард, определились с дозировкой. Принимаю почти 2 месяца, уровень холестерина снизился на треть. Организм воспринял лекарство без каких-либо проблем.

Статины при цереброваскулярных заболеваниях

Назначение статинов показано как при острых, так и при хронических цереброваскулярных заболеваниях. В последнем случае, при отсутствии убедительных данных о возможности медикаментозной коррекции основных симптомов: когнитивные нарушения, нарушения ходьбы, нарушения мочеиспускания, основное значение приобретает агрессивная коррекция факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Эти мероприятия необходимы, но недостаточны для замедления прогрессирования микроангиопатии. В отдельных случаях, хроническое сосудистое поражение головного мозга развивается у пожилых пациентов с низким суммарным риском, что указывает на сложный патогенез состояния.

Основные данные о роли статинов во вторичной профилактике инсульта были получены в исследовании SPARCL.

В большинстве, но не во всех эпидемиологических исследованиях было показано сочетание высокой концентрации холестерина и высокого риска инсульта. Также была показана связь между высокой концентрацией холестерина и атеросклерозом сонных артерий [].

Данные о влиянии уровня холестерина на риск развития геморрагического инсульта противоречивы. В исследовании MRFIT риск летального исхода при внутричерепном кровоизлиянии у лиц с концентрацией общего холестерина <4,14 ммоль/л был в 3 раза выше, чем у лиц с высоким уровнем общего холестерина.

В исследовании APCSC было показано 20% (95% ДИ, 8% — 30%) снижение риска геморрагического инсульта на каждый 1 ммоль/л повышения уровня общего холестерина. [].

Таким образом, уровень общего холестерина оказывает на риск инсульта разнонаправленное влияние: высокий уровень холестерина может сочетаться с бОльшим риском ишемического инсульта, низкий — с повышением риска геморрагического инсульта .

В большинстве исследований показана обратная зависимость уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и риска ишемического инсульта [].

Концентрация триглицеридов не влияет на риск инсульта [].

Назначение липостатической терапии показано как для первичной, так и для вторичной профилактики инсульта.

В мета-анализе рандомизированных исследований было показано отсутствие пороговой концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), при которой риск использования статинов превышает пользу [].

Терапия статинами уменьшает риск развития сосудистых осложнений, включая первый инсульт. В мета-анализе результатов исследований, опубликованных к декабрю 2008 года (160 000 участников), было показано, что:

• назначение статинов в комбинации с другими подходами к первичной и вторичной профилактике инсультов обеспечивает снижение риска развития всех видов инсульта на 18%;
• в 10 исследованиях с участием 83,000 пациентов, статины не повышали риск развития геморрагического инсульта (относительный риск 1.03, 95% доверительный интервал 0.75-1.41). Однако, в подгруппе пациентов с клиническими проявлениями цереброваскулярного заболевания, большинство из которых принимали участие в исследовании SPARCL, отмечался повышенный риск развития геморрагического инсульта (относительный риск 1.73, 95% доверительный интервал 1.19-2.5);
• эффективность статинов для вторичной профилактики инсульта оценивалась только в исследовании SPARCL (4731 амбулаторных пациентов, которым не выставлялся диагноз сердечно-сосудистого заболевания, без источников кардиогенной эмболии, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку за 1-6 месяцев до назначения лечения — аторвастатина в дозе 80 мг/сут или плацебо). Было показано, что снижение концентрации ЛПНП уменьшает риск развития повторного некардиоэмболического инсульта (относительный риск 0,84). (Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol. 2009;8(5):453.). По результатам исследования пациентам, перенесшим транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт, у которых не была диагностирована ишемическая болезнь сердца рекомендуется «агрессивная» липостатическая терапия статинами с целью снижения риска инсульта или острых сердечно-сосудистых заболеваний. Предпочтительным является использование аторвастатина в дозе 80 мг/сут. Для максимальной эффективности лечения необходимо добиваться снижения уровня ЛПНП на ≥50% от исходного или <1,8 ммоль/л.

Представители статинов последнего поколения

Эффективно нормализовать уровень липидов в крови и при этом пить лекарства в минимальной дозе позволяют статины последнего поколения. Их неоспоримым достоинством является минимум побочных эффектов. Этот факт позволяет назначать их для лечения пожилых пациентов.

Статины нового поколения значительно превосходят медикаменты других поколений по таким показателям, как эффективность и безопасность. На фоне их приема снижается уровень липопротеинов низкой плотности наряду с одновременным увеличением содержания хорошего холестерина.

Список препаратов, относящихся к статинам нового поколения:

• Розувастатин,
• Тевастор,
• Розулип,
• Мертенил,
• Акорта,
• Розукард,
• Крестор.

Они представлены в таблетированной форме и имеют различную дозировку. Некоторые из них, например, Акорта и Розувастатин выпускаются российскими производителями. Название препаратов разное, но действующее вещество в них одно – розувастатин. Это селективный ингибитор коаредуктазы, являющийся «родоначальником» непосредственно самого холестерина.

Таблетки на его основе способствуют повышению рецепторов липопротеинов низкой плотности в гепатоцитах. Это позволяет усилить захват и стимулировать процессы распада холестерина низкой плотности. В результате действия этих лекарственных средств происходит одновременное понижение уровня плохого холестерина и триглицеридов.

Терапевтический эффект от современных статинов проявляется постепенно. В первые 7 дней от начала приема он практически незаметен. Но уже со 2-й недели их эффективность достигает 90%. Их максимальное действие проявляется на 4-й неделе непрерывного приема и в дальнейшем остается стабильным.

Препараты для снижения холестерина нового поколения имеют наименьшие побочные эффекты. В то же время их нельзя исключить полностью. В основном негативная реакция отражается на функционировании печени и почек. Поэтому при тяжелых патологиях этих органов требуется осторожное назначение статинов с учетом их пользы и возможного риска.

Статины последнего поколения эффективно снижают уровень плохого холестерина

Лекарства статины, принадлежащие к препаратам последнего поколения, имеют хорошие отзывы со стороны тех, кто их принимал для снижения уровня холестерина. Наибольшего выраженного эффекта от приема статинов нового поколения можно добиться при сочетании лечения с антихолестериновой диетой.

РЕЗЮМЕ

• Статины являются относительно безопасной группой лекарственных препаратов. Риск развития нежелательных явлений, требующих отмены препаратов, сопоставим с плацебо. Наиболее часто развиваются патологическое повышение активности печёночных ферментов (0,3-5%, часто в начале лечения, носит дозозависимый характер. Частота развития тяжёлых поражений печени у пациентов, принимающих статины не превышает таковую в общей популяции (Cohen DE, Anania FA, Chalasani N, An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C.)
• Оценка функции печени требуется только до начала терапии статинами, дальнейшие повторные исследования только по клиническими показаниям [].
• Миотоксическое действие статинов проявляется редко: частота миалгий составляет 2-11%, миозитов 0,5%, рабдомиолиза 0.1%. Рутинное измерение активности мышечно-специфичного фермента — креатинкиназы в динамике не рекомендуется, однако, оценка его уровня целесообразна в начале лечения статинами и при появлении у пациента жалоб на боли в мышцах и мышечную слабость.
• Однако, эти симптомы могут отмечаться и у пациентов без патологического повышения активности ферментов.
• Статины чаще вызывают повреждение мышечной ткани у пациентов с хронической почечной недостаточностью, заболеваниями печени с обструкцией желчных путей, а также у пациентов с гипотиреозом. В связи с последним фактом, перед началом лечения также требуется оценить уровень тиреотропного гормона (ТТГ) [].
• Приём статинов в течение нескольких десятков лет недостаточно изучен. Назначение статинов пациентам 20-30 лет требует индивидуального рассмотрения каждого случая.
• Терапия статинами противопоказана беременным женщинам.
• При назначении статинов пожилым пациентам необходимо принимать во внимание ожидаемую продолжительность жизни и набор хронических соматических заболеваний. При наличии серьёзной патологии — назначение препаратов этой группы не целесообразно.

Цены

Стоимость лекарства зависит от выбранной дозы, страны-производителя и качества сырья. Ниже представлен перечень лекарственных средств и ценовой диапазон статинов в аптеках России.