Инструкция по применению РОЗУЛИП® ПЛЮС (ROSULIP® PLUS)
Влияние на скелетную мускулатуру
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. О случаях рабдомиолиза в очень редких случаях сообщалось как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.
Влияние на печень
В контролируемых исследованиях при совместном применении эзетимиба и статина отмечалось последовательное повышение трансаминаз (≥3 раза выше ВГН).
Рекомендуется определять функцию печени через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если уровень трансаминаз сыворотки в 3 раза выше ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно повышения трансаминаз), отмеченных в пострегистрационном периоде, является более высокой при приеме розувастатина в дозе 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени не установлены, поэтому применение препарата Розулип® Плюс у данной категории пациентов не рекомендуется.
Влияние на почки
У пациентов, получавших лечение розувастатином в дозе 40 мг, наблюдалась протеинурия (определяли экспресс-методом), которая имела преимущественно канальцевую природу. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было показано, что протеинурия является симптомом острого или прогрессирующего заболевания почек . Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек при пострегистрационном применении выше при приеме розувастатина в дозе 40 мг. Следует рассмотреть вопрос о необходимости мониторинга почечной функции (каждые 3 месяца или чаще) при наблюдении за пациентами, получающими розувастатин в дозе 40 мг.
Определение активности КФК
Не следует проводить определение КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.
Если отмечается значительное повышение уровня КФК (>5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидиевая кислота
Таблетки Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. Пациентам, которым назначено лечение фузидиевой кислотой, необходимо отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов, получавших лечение одновременно розувастатином и фузидиевой кислотой (в некоторых случаях со смертельным исходом). (См. раздел Лекарственное взаимодействие). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при развитии мышечной слабости, боли и чувствительности в мышцах.
Перед началом лечения
Розулип® Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
- токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст >70 лет;
- ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).
Во время лечения
Пациенты должны немедленно сообщать о случаях необъяснимой мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует определить уровень КФК. Следует прекратить лечение при существенном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровне КФК≤5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением КФК в сыворотке, сохраняющемся несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечена повышенная частота миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому комбинация препарата Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего снижения содержания липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан при одновременном приеме фибратов.
Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).
Расовая принадлежность пациентов
В исследованиях фармакокинетики розувастатина показано повышенное воздействие лекарственного средства на пациентов монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать как пользу от снижения липидов при применении препарата Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме в начале приема и при титровании дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы препарата Розулип® Плюс.
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала гипогликемической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак составляет 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.
В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% – в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак, равным 5.6-6.9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, получающего Розулип® Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.
Антикоагулянты
Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтам или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО.
Заболевания печени и употребление алкоголя
Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у пациентов младше 18 лет не установлены, потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Циклоспорин
:
- см. разделы Противопоказание и Лекарственное взаимодействие.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Розулип® Плюс не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами. Исследований влияния розувастатина и/или эзетимиба на данную способность не проводили. Однако во время вождения транспортных средств или при управлении механизмами следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.
Данные доклинических исследований
В исследованиях с совместным введением эзетимиба и статинов наблюдаемые токсические эффекты соответствовали таковым, обычно ассоциированным с введением статинов. Некоторые токсические эффекты были более выраженными по сравнению с введением одних только статинов, что связано с фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями при применении обоих лекарственных средств. В клинических исследованиях такого взаимодействия не было. Миопатии развивались у крыс только при воздействии доз, в несколько раз превышавших терапевтическую дозу у человека (примерно в 20 раз больше AUC для статинов и в 500–2000 раз больше AUC для активных метаболитов).
Эзетимиб (± статины) не показал потенциальной генотоксичности в ряде тестов in vivo
и
in vitro
. Эзетимиб не показал канцерогенного действия при длительных исследованиях.
Одновременное введение эзетимиба и статинов не оказывало тератогенного эффекта у кроликов. У потомства беременных крольчих отмечали небольшое число деформаций скелета (слияние грудных и хвостовых позвонков, снижение числа хвостовых позвонков).
Розувастатин:
на основании доклинических данных стандартных фармакологических исследований безопасности, возможной генотоксичности и канцерогенности, не показано особой опасности для человека. Специфических исследований влияния на белок hERG не проводили. Неблагоприятные реакции, не отмеченные в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных, у которых концентрации препарата были сходными с таковыми при клиническом применении, были следующими: в исследованиях токсичности при многократном применении – гистопатологические изменения печени, вероятно, вызванные фармакологическим действием розувастатина (у мышей и крыс), а также (в меньшей степени) изменения в желчном пузыре (у собак, но не у обезьян). Кроме того, у обезьян и собак при применении в более высоких дозах отмечалось токсическое действие на семенники. У крыс отмечали явную репродуктивную токсичность:
- при введении в дозах, токсичных для матери, наблюдали уменьшение размеров помета, массы помета и выживаемости крысят. Системное воздействие при этом было в несколько раз выше терапевтических концентраций.
Эзетимиб:
исследования токсичности эзетимиба у животных при длительном применении не выявили органов-мишеней токсического действия эзетимиба. У собак, получавших эзетимиб в течение 4 недель (≥0.03 мг/кг/сут), концентрация холестерина в пузырной желчи повышалась в 2.5-3.5 раза. Однако в исследовании на собаках, которые в течение 1 года получали эзетимиб в дозах до 300 мг/кг/сут, не было отмечено повышения частоты холестаза или других изменений печени и желчных путей. Значимость этих данных для человека неизвестна. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба связано с риском развития желчнокаменной болезни.
Эзетимиб не влиял на фертильность самцов или самок крыс, не проявлял тератогенности у крыс или у кроликов, а также не влиял на пре- или на постнатальное развитие. Эзетимиб проникал через плацентарный барьер у беременных крыс и крольчих при многократном введении доз, равных 1000 мг/кг/сут. Одновременное введение эзетимиба и ловастатина приводило к гибели эмбрионов.
Розулип плюс, 20мг+10мг, капсулы, 30 шт.
При применении препарата Розулип® в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.
При применении препарата Розулип® во всех дозах, особенно более 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает повышенную активность КФК (в 5 раз выше ВГН).
При назначении препарата Розулип® (также как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) у пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.
Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Не отмечены признаки увеличения токсического воздействия на скелетную мускулатуру при применении препарата Розулип® в составе комбинированной терапии. Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск возникновения миопатии при одновременном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Розулип® и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розулип® и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут).
Через 2–4 нед после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розулип® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Рекомендуется проводить определение активности трансаминаз до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Прием препарата Розулип® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Розулип®.
Клинический опыт и данные по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени, превышающими показатель 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отсутствуют.
Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у больных, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у пациентов азиатской расы биодоступность розувастатина выше, чем у европейцев.
Этот препарат не должны принимать пациенты с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, т.к. препарат содержит лактозу.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Розулип® у детей.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. во время терапии может возникать головокружение.
