Ультибро Бризхалер капсулы с пор д/ингал 50 мкг+110 мкг x30 150061

Ультибро Бризхалер капсулы с пор д/ингал 50 мкг+110 мкг x30

Ультибро Бризхалер капсулы с пор д/ингал 50 мкг+110 мкг x30 , Код ATX: R03AL04 (Индакатерол и гликопиррония бромид)

Активные вещества

индакатерол (indacaterol) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ гликопиррония бромид (glycopyrronium bromide) Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма

УЛЬТИБРО® БРИЗХАЛЕР®

капс. с порошком д/ингаляций 50 мкг+100 мкг: 6, 12, 30, 48, 90 или 150 шт. в компл. с устройством д/ингаляций (бризхалером)рег. №: ЛП-003386 от 28.12.15 — Действующее

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы с порошком для ингаляций твердые, размер №3, прозрачные, бесцветные, с маркировкой «логотип Новартис» черного цвета на крышечке и надписью «IGP110.50» синими чернилами над двойной синей полосой на корпусе, содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

1 капс.

гликопиррония, основание 50 мкг,

что соответствует гликопиррония бромиду 63 мкг

индакатерола основание 110 мкг,

что соответствует индакатерола малеату 143 мкг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 24.757 мг, магния стеарат — 37 мкг.

Состав капсулы: гипромеллоза — 45.7 мг, вода — 2.7 мг, каррагинан — 420 мкг, натрия хлорид — 180 мкг. Состав черных чернил: шеллак, краситель железа оксид черный (E172), пропиленгликоль, калия гидроксид, вода. Состав синих чернил: шеллак, индигокармин (E132), пропиленгликоль, титана диоксид.

Клинико-фармакологическая группа: Комбинированный бронхолитический препарат — блокатор м-холинорецепторов+бета2-адреномиметик Фармако-терапевтическая группа: Бронходилатирующее средство комбинированное (м-холиноблокатор+бета2-адреномиметик селективный)

Фармакологическое действие

Комбинированный бронходилатирующий препарат длительного действия для ингаляционного применения. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении рецепторов подтипов М1 и М3, по сравнению с рецепторами потдипа М2. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями.

Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным Т1/2 препарата после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением.

Индакатерол — селективный бета2-адреномиметик ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β2-адренорецепторов, стимулирующее действие препарата на β2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность М3-холинорецепторов и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект препарата Ультибро® Бризхалер® наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 мл и 380 мл (р<,0.001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 мл и 520 мл (р<,0.001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведенных клинических исследований было показано, что препарат Ультибро® Бризхалер® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Всасывание

Ультибро® Бризхалер®

После ингаляции препарата Ультибро® Бризхалер® среднее время достижения Cmax гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида в отдельности.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро® Бризхалер®, соответствует применению индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении препарата Ультибро® Бризхалер® соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола в отдельности в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро® Бризхалер® составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл, соответственно.

Индакатерол

Распределение

Гликопиррония бромид

После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л, объем распределения в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл.

Индакатерол

После в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид

In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (<,0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол

При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).

Выведение

Гликопиррония бромид

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол

Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 мкг до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид

У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Индакатерол

Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Ультибро® Бризхалер®

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро® Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC препарата Ультибро® Бризхалер®.

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро® Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида.

Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2.2 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ >,30 мл/мин/1.73 м2), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол

Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32-168 кг) не оказывают влияния на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Показания

— длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Коды МКБ-10

Режим дозирования

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), входящего в комплект. Препарат нельзя принимать внутрь.

Капсулы с порошком для ингаляций следует хранить в блистере и извлекать из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Ультибро® Бризхалер® составляет 110 мкг + 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз/сут. Ингаляцию препарата проводят ежедневно в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. Не следует принимать более 1 дозы препарата в сутки.

При назначении препарата Ультибро® Бризхалер® пациента следует проинструктировать о правильном использовании устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Не требуется коррекция дозы препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет.

У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведения гемодиализа, препарат Ультибро® Бризхалер® следует применять в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

Указания по применению устройства для ингаляций

Каждая упаковка препарата Ультибро® Бризхалер® содержит одно устройство для ингаляций (бризхалер) и блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь.

Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.

Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только бризхалер.

Не следует использовать капсулы препарата с каким-либо другим устройством для ингаляций и, в свою очередь, не следует использовать бризхалер для ингаляции других препаратов.

Через 30 дней использования бризхалер следует выбросить.

Инструкция по применению устройства для ингаляций

1. Снять крышку.

2. Открыть устройство для ингаляций, для чего следует крепко взять его за основание и наклонить мундштук.

3. Отделить один блистер от блистер-упаковки, оторвав ее по перфорации. Взять один блистер и снять с него защитную пленку, чтобы высвободить капсулу.

4. Вытереть руки насухо и вынуть капсулу из блистера. Не следует глотать капсулу.

5. Положить капсулу в камеру для капсул. Не следует класть капсулу непосредственно в мундштук.

6. Плотно закрыть бризхалер. Когда он закроется до конца, должен раздаться щелчок.

7. Следует удерживать бризхалер в вертикальном положении так, чтобы мундштук был направлен вверх. Одновременно нажать до конца на обе кнопки. При прокалывании капсулы должен раздаться щелчок. Не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы более одного раза.

8. Полностью отпустить кнопки бризхалера с обеих сторон.

9. Перед тем как вставить мундштук в рот, следует сделать полный выдох. Не следует дуть в мундштук.

10. Вложить мундштук бризхалера в рот и плотно сжать губы вокруг него. Держа бризхалер рукой, сделать быстрый равномерный максимально глубокий вдох. Не следует нажимать на кнопки прокалывающего устройства.

11. Когда пациент делает вдох через устройство для ингаляций, должен раздаться характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы в камере и распылением порошка. Пациент может почувствовать сладковатый привкус препарата во рту. Если дребезжащего звука не слышно, это может означать, что капсула застряла в камере бризхалера. В этом случае следует открыть бризхалер и аккуратно освободить капсулу, постучав по основанию устройства. Чтобы освободить капсулу, не следует нажимать на кнопки для прокалывания капсулы. При необходимости следует повторить этапы 9 и 10.

12. Если при вдыхании пациент услышал характерный звук, необходимо задержать дыхание как можно дольше (чтобы не испытывать неприятных ощущений), и в это же время вынуть мундштук изо рта. После этого сделать выдох. Затем следует открыть бризхалер и посмотреть, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, необходимо закрыть бризхалер и повторить этапы 9-12. Большинство людей могут опорожнить капсулу за 1 или 2 ингаляции. У некоторых людей в течение небольшого времени после ингаляции лекарственного препарата отмечается кашель. Если появляется кашель, не следует волноваться. Если порошка в капсуле не осталось, значит, пациент получил полную дозу препарата.

13. После того как принята суточная доза препарата Ультибро® Бризхалер®, следует, отклонив мундштук, вынуть пустую капсулу, постучав по устройству для ингаляций, и выбросить ее. Опустить мундштук бризхалера и закрыть его крышкой. Не следует хранить капсулы в бризхалере.

Памятка для пациента

Не следует глотать капсулы с порошком для ингаляций.

Необходимо использовать только бризхалер, находящийся в упаковке.

Капсулы следует хранить в блистере и извлекать непосредственно перед использованием.

Никогда не следует вкладывать капсулу в мундштук бризхалера.

Не следует нажимать на прокалывающее устройство более одного раза.

Никогда не следует дуть в мундштук бризхалера.

Следует всегда прокалывать капсулу до ингаляции.

Не следует мыть бризхалер, необходимо хранить его сухим.

Не следует разбирать бризхалер.

Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул следует всегда использовать новый бризхалер, находящийся в упаковке.

Не следует хранить капсулы в бризхалере.

Необходимо всегда хранить блистеры с капсулами и бризхалер в сухом месте.

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Пациенту не следует волноваться, если он вдохнул содержимое капсул или проглотил.

Если пациент проколол капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить бризхалер

Следует чистить бризхалер 1 раз в неделю. Мундштук протирают снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не следует использовать воду для чистки бризхалера, необходимо сохранять его сухим.

Побочное действие

Нежелательные явления при применении препарата Ультибро® Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых нежелательных явлений, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро® Бризхалер®, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендуемых дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>,450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <,1/10), нечасто (≥1/1000, <,1/100), редко (≥1/10 000, <,1/1000), очень редко (<,1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей, часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома1.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле, нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов, нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в мышцах и костях, нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Прочие: часто — лихорадка1, боль в грудной клетке, нечасто — периферический отек, усталость.

1 — новые нежелательные явления, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро® Бризхалер® и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола в качестве монотерапии также отмечались следующие нежелательные явления.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной сис

Онбрез Бризхалер: новый препарат в лечении хронической обструктивной болезни легких

Данные статистики свидетельствуют о том, что ХОБЛ страдают 210 млн человек во всем мире. В развитых и развивающихся странах отмечается устойчивая тенденция к увеличению распространенности ХОБЛ. В отличие от других заболеваний смертность от этого заболевания не только не уменьшается, но и демонстрирует тенденцию к росту. По данным Европейского респираторного общества, только 25% случаев заболевания выявляется на ранних стадиях. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, в случае если срочные меры для уменьшения воздействия факторов риска не будут приняты, особенно по снижению воздействия табачного дыма, то общая смертность от ХОБЛ в течение следующих 10 лет увеличится на 30%. В России число зарегистрированных больных из года в год остается на прежнем уровне, что связано с недостаточным уровнем диагностики. В 2007 г. было зарегистрировано 2,4 млн больных ХОБЛ. При этом количество реально больных людей в 11 раз выше официальных данных. Приблизительно каждый третий больной ХОБЛ имеет среднюю (31%) либо легкую (29%) степень тяжести болезни, а каждый пятый – тяжелую (23%) либо очень тяжелую (17%) степень. ХОБЛ – патология, требующая проведения непрерывной пожизненной поддерживающей терапии, без которой не только увеличивается частота обострений, ухудшается общее состояние пациента и снижается качество его жизни, но и существенно повышается риск смерти. Однако практикующим врачам хорошо известно, что одними из наиболее серьезных препятствий на пути к эффективному лечению хронических заболеваний являются невысокая приверженность пациентов к лечению и несоблюдение назначенной врачом схемы терапии. Пациенты с ХОБЛ не являются исключением и, рано или поздно, многие из них прекращают регулярно принимать препараты для базисной терапии или вовсе отказываются от их приема. Можно ли решить эту проблему? В настоящее время одним из наиболее эффективных путей повышения приверженности пациентов к лечению является упрощение режима терапии и, в первую очередь, сокращение приема препарата до 1 р./сут. Оптимальным с точки зрения обеспечения высокой приверженности пациентов к терапии является однократный прием препарата в сутки. С учетом этого поставила себе задачу создать новый b2–агонист, который при однократном приеме в сутки обеспечивал бы 24–часовый бронхолитический эффект, а также превосходил по клинической эффективности существующие b2–агонисты длительного действия, характеризовался быстрым началом действия (в течение 5 мин.), хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. В итоге был разработан новый b2–агонист ультрадлительного действия – индакатерол (коммерческое название – Онбрез). Молекула индакатерола была создана из модифицированной гидрофильной головной группы молекулы формотерола, обеспечивающей его высокую внутреннюю активность, и липофильного хвоста – более ригидного, компактного и короткого по сравнению с салметеролом. Это позволило оптимизировать гидро– и липофильные свойства молекулы и обеспечить, с одной стороны, большую длительность действия, а с другой – его быстрое начало. Следует отметить, что по степени липофильности индакатерол сопоставим с салметеролом, но при этом характеризуется в 2 раза более высокой аффинностью к липидным рафтам в мембране, чем и обусловлена его 24–часовая эффективность. Почему же препарат с такой же высокой липофильностью, как у салметерола, обеспечивает столь быстрое начало действия? Это объясняется высокой внутренней активностью индакатерола, иными словами, он является полным агонистом b2–рецепторов, как и формотерол [5,6]. По общему мнению экспертов, индакатерол может быть назначен пациентам [1]: • с впервые выявленной ХОБЛ и ранее не принимавшим ДДБД; • получающим короткодействующие бронхолитики, ИГКС и другие препараты, не соответствующие их стадии заболевания в соответствии с рекомендациями GOLD; • в том случае если назначение тиотропия бромида недостаточно эффективно (сохраняются обострения, пациент не удовлетворен качеством проводимой терапии и т.п.), и тогда возможна замена тиотропия на индакатерол или добавление его к уже проводимому лечению. Для первых 2 групп несомненным преимуществом станет быстрота наступления эффекта, что повысит приверженность и внутреннюю мотивацию пациентов к лечению. В ходе обсуждения было отмечено, что немаловажным для пациентов с ХОБЛ является возможность произвести «первый вдох» после ночного просыпания. По результатам исследований, рассмотренных в рамках экспертного совета, был сделан вывод о том, что, несмотря на одинаковую эффективность однократного утреннего или вечернего приема, индакатерол стоит рекомендовать пациентам именно утром [18]. Какие дозы индакатерола применяются в клинической практике? Рекомендуемая доза индакатерола для пациентов с ХОБЛ составляет 150 мкг 1 р./сут., для доставки препарата в дыхательные пути используется капсульный дозированный порошковый ингалятор Бризхалер [2,3,12,16]. Для более тяжелых больных ХОБЛ возможен выбор дозы индакатерола 300 мкг (в 1 капсуле), так как повышение дозы препарата может обеспечить дополнительный клинический эффект [2,3,12,16]. К настоящему времени накоплена солидная доказательная база эффективности и безопасности индакатерола, и этот препарат включен в рекомендации GOLD. В целом в клинических испытаниях по изучению индакатерола приняло участие более 10 тыс. пациентов с ХОБЛ. Было убедительно показано, что индакатерол существенно превосходит по эффективности не только плацебо, но и другие современные бронхолитики для базисной терапии ХОБЛ (салметерол, формотерол и тиотропий). Результаты 4 опорных клинических испытаний (INLIGHT 1 [10], INHANCE [9], INVOLVE [8], INLIGHT 2) и нескольких вспомогательных исследований III фазы (INDORSE, INPUT, INSURE, B2318 и др.), в которых принимали участие пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ, позволили сделать следующие выводы: • индакатерол обеспечивает достоверно более выраженную бронходилатацию к моменту приема очередной дозы препарата по сравнению с тиотропием, салметеролом и формотеролом; • применение индакатерола в дозах 150 и 300 мкг приводит к достоверному улучшению минимального в течение суток (то есть перед приемом очередной дозы препарата) показателя объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с плацебо; это улучшение превышало минимальную клинически значимую разницу, заранее установленную в исследованиях; • индакатерол обеспечивает 24–часовую бронходилатацию в течение длительного периода (более 1 года) без снижения эффективности при применении повторных доз; • индакатерол одинаково эффективен при приеме утром или вечером; • индакатерол характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин.), сопоставим по скорости развития бронхолитического эффекта с сальбутамолом и существенно превосходит салметерол/флутиказона пропионат и тиотропий [4]; • индакатерол уменьшает гиперинфляцию легких, о чем свидетельствует увеличение емкости вдоха в покое и при физической нагрузке. Улучшение показателей функции легких по данным спирометрии при применении индакатерола отражается на общем состоянии пациента и качестве его жизни: – препарат обеспечивает статистически достоверное и клинически значимое улучшение суммарного показателя качества жизни по респираторному опроснику св. Георгия (SGRQ)[4]; – уменьшает выраженность одышки; – достоверно уменьшает потребность в препаратах неотложной помощи; – достоверно увеличивает количество дней, когда пациенты могли выполнять свои повседневные дела, а также ночей без пробуждений и дней без симптомов [4]; – достоверно снижает частоту обострений ХОБЛ, которые являются ключевым фактором риска развития осложнений, более быстрого прогрессирования заболевания и смерти больных ХОБЛ [15]. Профиль безопасности индакатерола: нет поводов для опасений. Анализ результатов всех исследований индакатерола показал, что препарат хорошо переносится и обладает благоприятным профилем безопасности. По частоте и структуре нежелательных явлений (НЯ) индакатерол сопоставим с тиотропием, салметеролом, формотеролом и плацебо. Наиболее частые НЯ – назофарингит, кашель, инфекции верхних дыхательных путей и головная боль. Механизм кашля, возможно, связан со стимулирующим влиянием препарата на кашлевые рецепторы в верхних/центральных дыхательных путях [16]. Они в большинстве случаев незначительно или умеренно выражены и к тому же при продолжении терапии отмечаются все реже. Частота случаев клинически значимого изменения уровня гликемии и гипокалиемии, которые считаются классовыми побочными эффектами b2–агонистов, при применении индакатерола была сопоставима с таковой в группе плацебо. Еще одним классовым эффектом b2–агонистов считается негативное влияние на сердечно–сосудистую систему. Однако индакатерол продемонстрировал благоприятный профиль кардиоваскулярной безопасности у пациентов с ХОБЛ, а это, как правило, лица пожилого возраста с сопутствующей сердечно–сосудистой патологией. Так, изменения на электрокардиограмме и изменения уровня артериального давления при применении индакатерола не были клинически значимыми и были сопоставимы с изменениями, которые наблюдались на фоне приема препаратов сравнения и плацебо. Отдельное исследование (B2339) было посвящено изучению влияния индакатерола на интервал QT у здоровых добровольцев и не установило клинически значимого увеличения этого параметра по сравнению с плацебо. Среднее изменение частоты сердечных сокращений составило всего 1 удар/мин., а частота тахикардии была сопоставима с таковой в группе плацебо. Преимущества нового препарата Онбрез Бризхалер не ограничиваются только уникальными свойствами действующего вещества. Давно известно, что доставочное устройство играет очень важную роль в обеспечении эффективности лечения ХОБЛ. Поэтому созданию ингалятора уделила особое внимание. Бризхалер – сухопорошковое доставочное устройство, которое обладает рядом преимуществ по сравнению как с традиционными дозированными аэрозольными ингаляторами (ДАИ), так и с другими сухопорошковыми ингаляторами (СПИ) (рис. 1). В отличие от традиционных ДАИ при использовании доставочного устройства Бризхалер не требуется координация вдоха с нажатием на баллончик, что существенно повышает легочную депозицию действующего вещества и, соответственно, эффективность ингаляции. В то же время Бризхалер характеризуется низким сопротивлением воздушному потоку, что отличает его от многих других СПИ. Благодаря этому Бризхалер может эффективно использоваться пациентами с ХОБЛ любой степени тяжести, даже с тяжелыми нарушениями функции легких. Кроме того, Бризхалер – очень удобное, интуитивно понятное и простое в использовании доставочное устройство. Это немаловажно для пожилых пациентов, которые составляют подавляющее большинство среди больных ХОБЛ. В рамках клинических исследований III фазы было успешно использовано более 350 тыс. упаковок препарата Онбрез Бризхалер, при этом 99,9% пациентов были довольны этим доставочным устройством. Дополнительным преимуществом ингалятора Бризхалер является наличие механизмов обратной связи: щелчка при прокалывании капсулы, жужжащего шума во время ингаляции (вращение капсулы), сладкого привкуса во рту после ингаляции (в состав препарата входит лактоза), прозрачной капсулы (после ингаляции должна быть пустой). С их помощью пациент может убедиться в правильности выполнения ингаляции. Заключение Пациенты с подтвержденным диагнозом ХОБЛ, имеющие заметные симптомы заболевания, несмотря на использование короткодействующих бронходилататоров (КДБД), должны рассматриваться как потенциальные кандидаты для терапии индакатеролом. Индакатерол является привлекательным длительно действующим b2–агонистом (ДДБА) для однократного приема, так как он продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с ДДБА для двукратного приема. Наиболее часто упоминаемым НЯ при приеме индакатерола является кашель, однако обычно он расценивается как легкий и не требует отмены препарата. Также не получено данных о влиянии терапии индакатеролом на развитие сердечно–сосудистых НЯ, таких как учащение пульса, тахикардия, изменение артериального давления и удлинение интервала QT. На основе уже имеющихся данных можно сделать заключение о том, что индакатерол является эффективным и безопасным бронходилататором для длительной поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ. Статья опубликована по заказу и при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. Согласно договоренности с ООО «Новартис Фарма» авторам статьи не следовало иметь никаких относящихся к данной статье договоренностей или финансовых соглашений с любыми третьими лицами, статья подлежала написанию без посторонней помощи со стороны любых третьих лиц.

Литература 1. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н. и др. Место препарата Онбрез Бризхалер (индакатерол) в терапии хронической обструктивной болезни легких: заключение экспертного совета // Пульмонология. 2011. № 6. С. 124–125. 2. Beeh K.M., Beier J. Indacaterol: a new once daily long–acting beta2–adrenoceptor agonist // Core Evidence. 2009. Vol. 4. Р. 37–41. 3. Brienza N.S., Amor–Carro O., Ramos–Barbon D. An update on the use of indacaterol in patients with COPD // Ther Adv Respir Dis. 2011. Vol. 5. Р. 29–40. 4. Capkun–Niggli G., Gale3 R., Jansen J. Comparative efficacy of indacaterol 150g and 300g versus fixed–dose combinations of formoterol budesonide or salmeterol fluticasone for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease – a network meta–analysis // International Journal of COPD. 2011. Vol. 6. Р. 329–344. 5. Cazzola M., Calzetta L., Matera M.G. b2–adrenoceptor agonists: current and future direction. Br J Pharmacol 2011; Vol. 163: 4–17, Lombardi D, Cuenoud B, Kramer SD et al. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: Do they influence their pharmacological properties? // Eur J Pharm Sci. 2009. Vol. 38. Р. 533–547. 6. Cazzola M., Calzetta L., Matera M.G. Novel long–acting bronchodilators for COPD and asthma // Br J Pharmacol. 2008. Vol. 155. Р. 291–299. 7. Dahl R. Efficacy of indacaterol in COPD is maintained irrespective of inhaled corticosteroid (ICS) use. European Respiratory Society (ERS) Annual Congress 2011. Abstract No. P. 861. 8. Dahl R., Chung K.F., Buhl R. et al. Efficacy of a new once daily long–acting inhaled b2–agonist indacaterol versus twice–daily formoterol in COPD // Thorax. 2010. Vol. 65. Р. 473–479. 9. Donohue J.F., Fogarty C., Lotvall J. et al. Once–daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium // Am J Respir Crit Care Med. 2010. Vol. 182. Р. 155–162. 10. Feldman G., Siler T., Prasad N. et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 mg once–daily in COPD: a double–blind, randomised, 12–week study // BMC Pulm Med. 2010. Vol. 10. Р. 11. 11. GOLD Guidelines. COPD Diagnosis and Management. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Available from: https://www.goldcopd.com 12. Moen M.D. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease // Drugs. 2010. Vol. 70. Р. 2269–2280. 13. Van Noord J.A., Aumann J.L., Janssens E. et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD // Eur Respir J. 2005. Vol. 26. Р. 214–222. 14. Vogelmeier C., Kardos P., Harari S. et al. Formoterol mono– and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: A 6–month study // Respiry Mede. 2008. Vol. 102. Р. 1511–1520. 15. Wedzicha J., Buhl R., Lawrence D., McBryan D. Indacaterol once daily reduces the risk of COPD exacerbations over 6 months of treatment: a pooled analysis. Poster presented at COPD 8 Congress 2012, Birmingham. 16. Yorgancioglu A. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease. An update for clinicians // Ther Adv Chronic Dis. 2012. Vol. 3. Р. 25–36.

Описание препарата УЛЬТИБРО БРИЗХАЙЛЕР (ULTIBRO® BRIZKHAILER®)

После ингаляции препарата, содержащего данную комбинацию, среднее время достижения Cmaxгликопиррония бромида и индакатерола

в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно.

После ингаляции гликопирроний

быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. После в/в введения Vss составил 83 л и Vz — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум 6 раз превышают Сmах в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз/сут. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от Cmax и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при «первом прохождении» через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Индакатерол.

Среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз/сут. Css вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8. После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что его выведение почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник:

в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.