Кубицин, 350 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.
При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) препарат Кубицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками. Ограниченный опыт применения даптомицина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Enterococcus faecalis
и
Enterococcus faecium,
не позволяет сделать выводы о клинической эффективности препарата Кубицин. Опыта применения препарата у больных после протезирования клапанов нет. По данным клинических исследований препарат Кубицин неэффективен у больных с пневмонией, при бактериемии у пациентов с тяжелым эндокардитом, вызванным
Staphylococcus aureus.
Неэффективность терапии вследствие персистирования или рецидива инфекции, вызванной Staphylococcus aureus,
наблюдалось у 19/120 (15,8%) больных, получавших препарат Кубицин, 9/53 (16,7%) — ванкомицин и 2/62 (3,2%) — полусинтетические пенициллины. У этих пациентов, включая 6 человек, получавших препарат Кубицин, и 1 больного из группы ванкомицина, отмечалось повышение МИК во время или после терапии. Большинство больных с персистированием или рецидивом инфекционного процесса имели глубоко локализованные инфекции и не получали хирургического лечения.
При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).
Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотикоассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении препарата Кубицин и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.
Механизм развития резистентности.
Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен.
Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным препаратам, наблюдалось при применении у пациентов с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или в течение длительного периода времени. В клиническом исследовании при применении препарата Кубицин у 6 пациентов с эндокардитом и бактериемией наблюдалось снижение чувствительности к даптомицину, возможно являвшееся причиной неэффективности антибиотикотерапии. В клинической практике также отмечались отдельные случаи снижения чувствительности к даптомицину. Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, рекомендуется учитывать локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При возникновении сомнений в эффективности препарата, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), рекомендуется проконсультироваться с квалифицированным специалистом. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину (суперинфекция) необходимо принять соответствующие меры.
КФК и миопатия.
Поскольку в ходе клинических исследований у больных, получавших препарат Кубицин, повышение активности КФК (≥5 раз превышающее верхнюю границу нормы — ≥5×ВГН) без развития мышечных симптомов отмечалось чаще, чем при применении препарата сравнения (1,9 и 0,5% соответственно), необходимо соблюдать следующие рекомендации:
— активность КФК плазмы крови определяют до начала терапии и во время лечения препаратом Кубицин с регулярными интервалами ≥1 раз в неделю или чаще) у всех пациентов;
— поскольку при применении препарата у пациентов с высоким уровнем КФК (≥5×ВГН) возможно дальнейшее повышение активности фермента, у данной категории больных необходимо обеспечить контроль уровня КФК чаще 1 раза в неделю;
— определение уровня КФК чаще, чем 1 раз в неделю следует проводить у пациентов с повышенным риском развития миопатии: тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин), одновременное применение препарата Кубицин с лекарственными препаратами, вызывающими миопатию (в т.ч. статины, фибраты и циклоспорин);
— назначать препарат Кубицин вместе с ЛС, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск;
— при применении препарата Кубицин необходимо обеспечить наблюдение за больными для своевременного выявления симптомов, указывающих на возможное развитие миопатии;
— при развитии болей в мышцах, болезненности при надавливании, мышечной слабости или судорог на фоне терапии препаратом Кубицин определение активности КФК проводят каждые 2 дня. У больных с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥5×ВГН, лечение препаратом следует прекратить.
Периферическая нейропатия.
В случае развития симптомов периферической нейропатии, следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Кубицин.
Почечная недостаточность.
При введении препарата Кубицин отмечались отдельные случаи развития почечной недостаточности, однако связь данного нежелательного явления с препаратом не установлена.
У больных с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии. В клинических исследованиях нарушения почечной функции чаще наблюдались у пациентов, получавших препарат сравнения, чем препарат Кубицин.
Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами.
Влияние препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. Однако учитывая профиль безопасности препарата Кубицин, отрицательное влияние препарата на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, маловероятно.
Побочные эффекты препарата Кубицин
Инфекции и инвазии: грибковые инфекции, инфекции мочеполовой системы. Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, тромбоцитоз. Со стороны метаболизма: снижение аппетита, гипергликемия. Психические нарушения: ощущение тревоги, диссомния. Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, парестезии, дисгевзия. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: суправентрикулярная аритмия, ощущение приливов, АГ (артериальная гипертензия), гипотензия. Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота. Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, мышечная слабость, рабдомиолиз. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность. Со стороны репродуктивной системы: вагинит. Общие нарушения и местные реакции: повышенная утомляемость, гипертермия, озноб, общая слабость, реакции в месте введения. Со стороны лабораторных показателей: нарушение электролитного баланса, повышение КФК, креатинина, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ЛДГ в плазме крови. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилаксия, легочная эозинофилия.
Дозировка
Кубицин вводится путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей рекомендуемая доза для взрослых – 4 мг/кг 1 раз/сут в течение 7-14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, назначают 6 мг/кг препарата 1 раз/сут.
При бактериемии, вызваннойStaphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза для взрослых – 6 мг/кг 1 раз/сут в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача.
У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с КК <30 мл/мин или больных, получающих гемодиализ или непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, интервал между введением Кубицина должен быть увеличен до 48 ч (данная коррекция интервала дозирования, не была изучена в клинических исследованиях и основана на данных фармакокинетического моделирования). Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Кубицин следует вводить в этот же день после проведения гемодиализа.
У пациентов с легким и умеренными нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.
Поскольку у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории больных.
Больным старше 65 лет при отсутствии тяжелых нарушений функции почек препарат назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз/сут. Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.
Правила приготовления и введения раствора Кубицина
1. Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл:
— 350 мг лиофилизата растворяют в 7.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций;
— 500 мг лиофилизата растворяют в 10.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях.
Необходимо удалить полипропиленовый «flip of» колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения препарата, после чего оставить его на 10 мин. Затем флакон осторожно встряхивают в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 мин.
До введения Кубицина следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя.
Химическая и физическая стабильность растворенного препарата во флаконе сохраняется в течение 4 ч при температуре до 30°C; 12 ч при температуре до 25°C; до 48 ч — при температуре 2-8°C.
2. Полученный раствор Кубицина разводят 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно течение 30 мин.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных мешках сохраняется в течение 12 ч при температуре до 25°C или 24 ч при температуре до 25°C.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата для в/в введения следует использовать сразу после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8°С.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч — при температуре 2-8°C.
3. После однократного введения Кубицина оставшийся во флаконе неиспользованный раствор препарата повторно применять нельзя.
4. После использования препарата утилизацию всех материалов следует проводить надлежащим образом.
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Беременность и лактация
Применение Кубицина у беременных не изучалось. В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.
Назначать препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации кормление ребенка грудью требуется прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).
Поскольку в исследованияхin vitro препарат не оказывает клинически значимого индуцирующего или ингибирующего влияния на систему изоферментов CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), развитие CYP-зависимого взаимодействия у человека маловероятно.
Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих Кубицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Назначать Кубицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.
При применении Кубицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.
Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.
Необходимо с осторожностью применять Кубицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).
В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении протромбинового времени/Международного Нормализованного отношения (ПВ/МНО). Это взаимодействие приводило к выраженному удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение Кубицином, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.
При необходимости препарат можно применять (вводить в/в) одновременно вместе с азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, гентамицином, флуконазолом, левофлоксацином, допамином, гепарином и лидокаином.
Фармацевтическая несовместимость
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами, а также с другими средствами, за исключением вышеназванных.
Форма выпуска, состав и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
В одном флаконе содержится:
активное вещество: Даптомицин — 350 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) с отщелкивающейся крышкой желтого цвета — пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
В одном флаконе содержится:
активное вещество: Даптомицин — 500 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) с отщелкивающейся крышкой синего цвета — пачки картонные.
При нарушениях функции печени
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Child-Pough).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияние препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. Однако, учитывая профиль безопасности Кубицина, отрицательное влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, маловероятно.
