Ранекса, 60 шт., 500 мг, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
Одновременное применение противопоказано
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью
Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия
Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения Css ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Индукторы активности изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.
Ингибиторы Р-гликопротеина
Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает Css ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
Субстараты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Препараты, удлиняющие интервал QТ
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Ранолазин (Ranolazine*)
Амитриптилин.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и амитриптилина — трициклического антидепрессанта, удлиняющего интервал QT — может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих амитриптилин.
Астемизол.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и астемизола — антигистаминного ЛС, удлиняющего интервал QT — может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих астемизол.
Бупропион.
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения ранолазина совместно с субстратом изофермента CYP2B6 — бупропионом, рекомендуется соблюдать осторожность.
Верапамил.
Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает Css ранолазина в 2,2 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с ингибитором Р-гликопротеина верапамилом. Пациентам, получающим лечение верапамилом — ингибитором Р-гликопротеина, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Вориконазол.
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 вориконазола противопоказано.
Дигоксин.
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии с использованием ранолазина.
Дизопирамид.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и противоаритмического средства дизопирамида, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих дизопирамид.
Дилтиазем
(180-360 мг один раз в сутки) — ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение средних Css ранолазина в 1,5-2,4 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с дилтиаземом. Пациентам, получающим лечение дилтиаземом, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Доксепин.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и трициклического антидепрессанта доксепина, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих доксепин.
Имипрамин.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и имипрамина — трициклического антидепрессанта, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих имипрамин.
Итраконазол.
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и итраконазола — сильного ингибитора изофермента CYP3A4, противопоказано.
Карбамазепин.
Одновременное применение ранолазина с карбамазепином — индуктором активности изофермента CYP3A4, может привести к снижению его эффективности. Поэтому не следует начинать применение ранолазина пациентам, получающим карбамазепин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с карбамазепином.
Кетоконазол
. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3-3,9 раза. Одновременное применение ранолазина и кетоконазола — сильного ингибитора изофермента CYP3A4, противопоказано.
Кларитромицин.
С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и кларитромицина — сильного ингибитора изофермента CYP3A4, противопоказано.
Ловастатин.
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации ловастатина — чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы.
Метопролол.
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза. Поэтому при одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие метопролола — субстрата изофермента CYP2D6, вследствие чего может потребоваться снижение дозы этого ЛС.
Позаконазол
. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации ранолазина в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное применение ранолазина и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 позаконазола противопоказано.
Прокаинамид.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и прокаинамида — противоаритмического средства, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих лечение прокаинамидом.
Пропафенон.
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. При одновременном применении с ранолазином может усиливаться действие пропафенона — субстрата изофермента CYP2D6, вследствие чего может потребоваться снижение дозы этого ЛС.
Рифампицин.
Одновременное применение ранолазина с рифампицином — индуктором активности изофермента CYP3A4, может привести к снижению его эффективности. Например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина пациентам, получающим рифампицин. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с рифампицином.
Симвастатин.
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации симвастатина — чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы. Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона, симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА редуктазы в 1,4-1,6 раза. Применение симвастатина в высоких дозах ассоциировано с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут.
Сиролимус.
При одновременном применении сиролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации сиролимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Соталол.
Одновременное применение ранолазина с соталолом противопоказано.
Такролимус.
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации такролимуса — субстрата изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Терфенадин.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и терфенадина — антигистаминного ЛС, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих терфенадин.
Фенитоин, фенобарбитал.
Одновременное применение ранолазина с фенобарбиталом или фенитоином — индуктором активности изофермента CYP3A4, может привести к снижению его эффективности. Поэтому не следует начинать применение ранолазина пациентам, получающим данные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении.
Флуконазол.
Пациентам, получающим флуконазол — ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с флуконазолом.
Хинидин.
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и хинидина — противоаритмического средства, удлиняющего интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. Одновременное применение ранолазина с хинидином — антиаритмическим средством класса IА, противопоказано.
Циклоспорин.
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации циклоспорина — субстрата изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, в плазме крови и потребовать коррекцию его дозы.
Циклофосфамид.
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения ранолазина совместно с циклофосфамидом — субстратом изофермента CYP2B6, рекомендуется соблюдать осторожность.
Эверолимус.
При одновременном применении эверолимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации эверолимуса в плазме крови и при необходимости проводить корректировку дозы.
Эритромицин.
Пациентам, получающим эритромицин — ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ранолазина с эритромицином.
Эфавиренз. Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения ранолазина совместно с эфавирензом — субстратом изофермента CYP2B6, рекомендуется соблюдать осторожность.
