Экламиз
Экламиз — это гипотензивное комбинированное средство. Оказывает гипотензивное и антиангинальное действие.
Лизиноприл в составе препарата — ингибитор АПФ, снижая образование ангиотензина II, альдостерона, одновременно повышает образование брадикинина (сосудорасширяющий медиатор). Воздействует на тканевые РААС. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и постнагрузку, давление в легочных капиллярах, не влияет на ЧСС, при этом возможно увеличение МОК и усиление кровотока в почках. Артерии расширяет в большей степени, чем вены. Лечение препаратом улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. При длительном применении препарата уменьшает гипертрофию миокарда и стенок артерий резистентного типа. Замедляет прогрессирование дисфункции ЛЖ после инфаркта миокарда, не осложненного СН. Эффективен при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина, снижает альбуминурию (за счет снижения АД, изменения гемодинамики гломерулярного аппарата). Не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом. Гипотензивное действие развивается через 1 ч после приема, максимальный эффект — через 6 ч, продолжительность действия — 24ч. При прекращении лечения не возникает синдрома (резкое повышение АД).
Амлодипин в составе препарата — БМКК III поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Снижает поступление Ca2+ в клетки миокарда и гладкомышечные клетки сосудистой стенки (в большей степени). Снижает ОПСС, АД. Антиангинальное действие обусловлено за счет расширения артерий и артериол, снижения постнагрузки. Увеличивает снабжение кислородом неповрежденного (особенно при вазоспастической стенокардии) миокарда и ишемизированных участков миокарда. Не вызывает рефлекторной тахикардии, препятствует формированию ишемического интервала ST, не влияет на проводимость и сократимость миокарда. Снижает частоту приступов стенокардии и необходимость в применении нитроглицерина. Применение препарата оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Не снижает фракцию выброса ЛЖ, уменьшает степень гипертрофии миокарда ЛЖ, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротективное действие при ИБС. Не повышает риск смерти у больных ХСН (III-IV ст. по NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками, ингибиторами АПФ. Тормозит агрегацию тромбоцитов, усиливает клубочковую фильтрацию, оказывает слабое натрийуретическое действие; при диабетической нефропатии не усиливает микроальбуминурию. Не оказывает отрицательного влияния на метаболические процессы, не изменяет плазменные липиды. Может применяться у больных с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом, подагрой.
Начало действия препарата — через 2-4 ч после приема препарата (более эффективно в положении сидя и лежа), продолжительность — 24 ч.
Сочетание лизиноприла с амлодипином позволяет предупредить развитие нежелательных эффектов, вызванных противорегуляцией действующих веществ. БМКК расширяя артериолы может приводить к задержке Na+ и воды, следовательно, может активизировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс.
Лечение препаратом рекомендуется в случаях, когда приём отдельных компонентов в тех же дозах не эффективен.
Длительная циркуляция обоих действующих веществ делает возможным прием препарата 1 раз в сутки.
Экламиз (Eklamiz)
Лекарственный препарат Экламиз не следует применять для купирования гипертонического криза.
Для определения оптимальной поддерживающей дозы, необходимо режим дозирования определять в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин, с одновременным контролем функции почек. Комбинированный препарат Экламиз показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла титрована до 5 мг и 10 мг или 10 мг и 20 мг, соответственно.
В случае снижения функции почек прием препарата Экламиз необходимо отменить и заменить его на монотерапию препаратами в адекватных дозах. Кроме того, может потребоваться снижение дозы или отмена диуретиков.
Препарат Экламиз не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Применение препарата Экламиз у пациентов с инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с отсутствием достаточного опыта клинического применения.
Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и все сосудорасширяющие препараты, препарат Экламиз следуетприменять с осторожностью у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана. При гемодинамически значимой обструкции выносящего тракта левого желудочка применение препарата Экламиз противопоказано.
Амлодипин
Сердечно-сосудистые заболевания
В редких случаях у пациентов с ишемической болезнью сердца (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения БМКК или после увеличения их дозировки.
Хотя в целом БМКК следует с осторожностью применять у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, амлодипин в кратко- и долгосрочных клинических исследованиях не увеличивал смертность или частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХСН. На фонеприменения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков прогрессирования сердечной недостаточности.
Синдром «ооопеченочных» ферментов, следует отменить препарат с последующим наблюдением за их состоянием.
Трансплантация почки
Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Препарат Экламиз следует применять с особой осторожностью у пациентов с заболеваниями соединительной ткани, при проведении иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились тяжелые инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не подверглись коррекции при антибиотикотерапии. Во время лечения препаратом Экламиз необходимо периодически контролировать уровень лейкоцитов (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.
Кашель
Во время применения ингибиторов АПФ часто регистрировали кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены препарата. При дифференциальном диагнозе кашля, надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.
Хирургическое вмешателъство/общая анестезия
У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.
Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, острой сердечной недостаточностью, дегидратацией, метаболическим ацидозом или при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или любых других лекарственных препаратов, приводящих к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарина). При необходимости одновременного приема с вышеперечисленными препаратами необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Двойная блокада РААС
Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Первичный гиперальдостеронизм
При первичном гиперальдостеронизме гипотензивные препараты, воздействие которых основано на ингибировании ренин-ангиотензиновой системы, зачастую неэффективны, поэтому применение препарата Экламиз не рекомендуется.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.
Этнические различия
Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.
Инструкция по применению НОКЛАУД® (NOCLAUD®)
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Цилостазол представляет собой ингибитор ФДЭ III с антитромбоцитарной активностью. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев цилостазол, принимаемый в дозировке 150 мг два раза в сутки в течение пяти дней, не продлевал продолжительность кровотечений.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
Кратковременное (в течение 4 или менее дней) одновременное применение АСК с цилостазолом приводило к 23-25%-ному увеличению ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ex vivo
по сравнению с АСК, применяемой в качестве монотерапии.
У пациентов, принимавших цилостазол и АСК, не наблюдалось никаких очевидных признаков увеличения частоты геморрагических нежелательных явлений по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.
Клопидогрел и другие антиагрегантные средства
Одновременное применение цилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния на уровень тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). У всех здоровых участников исследования наблюдалось увеличение продолжительности кровотечений при приеме клопидогрела в отдельности, и его прием одновременно с цилостазолом не оказывал значительного дополнительного влияния на продолжительность кровотечения. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга продолжительности кровотечений. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства (см. раздел Противопоказания).
Более высокая частота случаев кровотечений наблюдалась при одновременном применении клопидогрела, АСК и цилостазола в ходе исследования CASTLE.
Пероральные антикоагулянты типа варфарина
В клиническом исследовании с введением однократной дозы цилостазол не подавлял метаболизм варфарина и не влиял на параметры свертываемости крови (ПВ, аЧТВ, продолжительность кровотечения). Тем не менее, цилостазол следует применять с осторожностью у пациентов, получающих одновременно лечение любыми антикоагулянтными средствами, при этом необходим частый мониторинг с целью снижения риска кровотечения.
Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, принимающим два или более дополнительных антитромбоцитарных/антикоагулянтных средства (см. раздел Противопоказания).
Ингибиторы ферментов цитохрома Р-450 (CYP)
Цилостазол интенсивно метаболизируется ферментами системы цитохрома CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени CYP1A2. Дигидро-метаболит, который ингибирует агрегацию тромбоцитов в 4-7 раз активнее, чем цилостазол, по всей видимости, образуется с участием CYP3A4. 4`-транс-гидроксиметаболит, в пять раз менее активный, чем цилостазол, по всей видимости, образуется с участием CYP2C19. Поэтому препараты, ингибирующие активность CYP3A4 (например, некоторые макролиды, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы) или CYP2C19 (типа ингибиторов протонной помпы (ИПП)), повышают общую фармакологическую активность и потенциально могут усиливать нежелательные эффекты цилостазола. Таким образом, рекомендуемая доза для пациентов, одновременно принимающих мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, составляет 50 мг два раза в сутки (см. раздел Режим дозирования).
Прием цилостазола с эритромицином (ингибитором CYP3A4) приводил к увеличению значения AUC цилостазола на 72%, сопровождаемому 6%-ным увеличением AUC дигидро-метаболита и 119%-ным увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита.
С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 34% при совместном его приеме с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и подобными средствами (например, кларитромицином).
Одновременное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) с цилостазолом приводило к 117%-ному увеличению AUC цилостазола, сопровождаемому 15%-ным снижением AUC дигидро-метаболита и 87%-ным увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и подобными средствами (например, итраконазолом).
Прием цилостазола с дилтиаземом (слабым ингибитором CYP3A4) приводил к увеличению AUC цилостазола на 44%, сопровождаемому 4%-ным увеличением AUC дигидро-метаболита и 43%-ным увеличением AUC 4`-транс-гидроксиметаболита.
С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 19% при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.
Однократный прием 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитором кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется. Тем не менее, употребление больших объемов грейпфрутового сока может оказать клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазола.
Прием цилостазола с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводил к увеличению AUC цилостазола на 22%, сопровождаемому 68%-ным увеличением AUC дигидро-метаболита и 36%-ным снижением AUC 4`транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазола увеличивается на 47% при одновременном приеме с омепразолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазола составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с омепразолом.
Субстраты ферментов цитохрома Р-450
Цилостазол на 70% увеличивал AUC ловастатина (чувствительного субстрата CYP3A4) и его β-гидроксикислоты.
Цилостазол рекомендуется применять с осторожностью при одновременном приеме с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, такими как цисаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Осторожность следует соблюдать в случае одновременного применения цилостазола со статинами, метаболизируемыми ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.
Индукторы ферментов цитохрома Р-450
Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Существует теоретическая возможность изменения антиагрегантного эффекта, который следует тщательно контролировать при одновременном приеме цилостазола с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.
В клинических испытаниях курение (которое индуцирует активность фермента CYP1A2) приводило к снижению концентрации цилостазола в плазме на 18%.
Другие потенциальные взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазола с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, ввиду возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождаемого рефлекторной тахикардией.
