Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (343) 2010 (тематический номер)

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей

Антибактериальные препараты / Бета-лактамные антибиотики / Цефалоспорины

К цефалоспоринам IV поколения относятся цефепим и цефпиром, близкие по многим свойствам. Цефалоспорины IV поколения характеризуются большей устойчивостью, чем все другие цефалоспорины, к действию хромосомных и плазмидных β-лактамаз класса AmpС, которые распространены у нозокомиальных штаммов энтеробактера и цитробактера.

По сравнению с цефалоспоринами III поколения более активны против грамположительных кокков (но не действуют на MRSA и энтерококки), грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae

и против
P.aeruginosa
(включая некоторые штаммы, резистентные к цефтазидиму).

ЦЕФЕПИМ

Максипим

Спектр активности

Фармакокинетика

При внутривенном введении хорошо распределяется в организме, проникает через ГЭБ. Экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками. Т1/2 составляет около 2 ч.

Показания

• Тяжёлые, в основном нозокомиальные, инфекции, вызванные полирезистентной микрофлорой:
• нозокомиальная пневмония;
• осложненные инфекции МВП;
• интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с метронидазолом);
• инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов;
• сепсис.

Дозировка

Взрослые

Парентерально по 1-2 г каждые 12 ч; при инфекциях, угрожающих жизни, по 2 г каждые 8 ч.

Дети старше 2 месяцев

Парентерально — 100 мг/кг/сут в 2 введения; при муковисцидозе, нейтропенической лихорадке — 150 мг/кг/сут в 3 введения.

Формы выпуска

Флаконы по 0,5 г, 1,0 г и 2,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

Карбапенемы имеют структурное сходство с другими β-лактамными антибиотиками, но в отличие от них характеризуются высокой устойчивостью к действию БЛРС и более широким спектром активности, включая P.aeruginosa

и неспорообразующие анаэробы.

В группу карбапенемов входят имипенем и меропенем, действующие на многие штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к цефалоспоринам III-IV поколений.

Карбапенемы не активны в отношении MRSA и таких грамотрицательных бактерий, как B.cepacia

и
S.maltophilia
.

ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН

Тиенам

Представляет собой комбинацию имипенема с циластатином в соотношении 1:1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы I, образующейся в почках. При применении без циластатина имипенем разрушается этим ферментом, поэтому не создаются терапевтические концентрации препарата в моче.

Спектр активности

Фармакокинетика

При парентеральном введении хорошо распределяется в организме, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируется. Выводится через почки. T1/2 — 1 ч.

Нежелательные реакции

• Аллергические реакции (в редких случаях возможна перекрестная аллергия с пенициллинами).
• ЖКТ: тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), в редких случаях диарея.
• Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью).

Показания

• Тяжёлые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой:
• НДП (нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого);
• МВП;
• интраабдоминальные и тазовые инфекции;
• кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• сепсис;

Предупреждение

Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать устойчивость к имипенему, поэтому при его применении необходимо повторно определять чувствительность P.aeruginosa

.

Дозировка

Взрослые

Внутривенно капельно (за 30 мин) — 0,5 г каждые 6 ч или 1,0 г каждые 8 ч на 100 мл 5% глюкозы или физиологического раствора натрия хлорида. Внутримышечно — 0,5-0,75 г каждые 12 ч.

Дети

Новорожденные — см. Приложение I.

Дети старше 1 мес — 15-25 мг/кг/сут каждые 6 ч, внутривенно.

Максимальная суточная доза — 2,0 г.

Формы выпуска

Флаконы по 0,5 г порошка для приготовления раствора для инъекций. Отдельно выпускаются флаконы для внутривенного и внутримышечного введения.

МЕРОПЕНЕМ

Меронем

По многим характеристикам близок к имипенему, включая Т1/2 (1 ч).

Отличия от имипенема:

• более активен в отношении грамотрицательной флоры (H.influenzae, P.aeruginosa, Klebsiella
  spp.,
  Enterobacter
  spp. и др.);
• менее активен против стафилококков и стрептококков, не действует на E.faecalis
  ;
• не разрушается почечной дегидропептидазой I, поэтому применяется без её ингибитора (циластатина);
• не обладает просудорожной активностью, ввиду чего используется при менингите;
• может вводиться как внутривенно капельно, так и струйно, но не вводится внутримышечно.

Показания

• Тяжёлые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой:
• НДП (нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого);
• МВП (острый пиелонефрит);
• интраабдоминальные и тазовые инфекции;
• кожи, мягких тканей, костей и суставов;
• бактериальный менингит.
• сепсис.

Дозировка

Взрослые

Внутривенно (струйно не менее чем за 5 мин или капельно за 15-30 мин) — 0,5 г каждые 6 ч или 1,0 г каждые 8 ч; при менингите — 2,0 г каждые 8 ч.

Дети старше 3 месяцев

Внутривенно — 10-12 мг/кг каждые 8 ч; при менингите — 40 мг/кг каждые 8 ч (не более 6 г/сут).

Формы выпуска

Флаконы по 0,5 г и 1,0 г порошка для приготовления раствора для инъекции.

Представлены одним препаратом — азтреонамом.

АЗТРЕОНАМ

Азактам

Имеет узкий спектр активности, действует бактерицидно на грамотрицательную флору, включая P.aeruginosa

, однако аналогично пенициллинам и цефалоспоринам разрушается БЛРС. Кроме того, инактивируется β-лактамазами, которые вырабатываются стафилококками и бактероидами.

Несмотря на структурное сходство монобактамов с пенициллинами и цефалоспоринами, перекрестной аллергии с этими группами антибиотиков не отмечается.

Спектр активности

Не действует на грамположительную флору (стафилококки, пневмококки) и анаэробы.

Фармакокинетика

Хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. Через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга. Выводится почками. T1/2 составляет 1,5-2 ч.

Нежелательные реакции

• Местные: флебиты и тромбофлебиты — при внутривенном введении, боль и отечность — при внутримышечном введении.
• Диспептические и диспепсические расстройства.
• Гепатотоксичность (желтуха, гепатит).
• Нейротоксичность.

Показания

Главное клиническое значение азтреонама заключается в действии на аэробные грамотрицательные бактерии, включая P.aeruginosa

; в ряде случаев выступает как альтернатива аминогликозидам.

• Инфекции НДП (нозокомиальная пневмония), включая муковисцидоз.
• Инфекции МВП.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
• Сепсис.

Дозировка

Взрослые

Парентерально — 1,0-2,0 г каждые 6-8 ч; при синегнойной инфекции — до 12 г/сут; при инфекциях МВП — 1,0 г каждые 8-12 ч.

Дети

Парентерально — 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе — 50 мг/кг каждые 6 ч (не более 8 г/сут).

Формы выпуска

Флаконы по 0,5 г и 1,0 г порошка для приготовления раствора для инъекций.

Адрес этой страницы: https://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0107.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная терапия (343) 2010 (тематический номер)

История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам); повышением пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них. Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры. Наиболее яркими представителями этой относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.

Разработка карбапенемов и их структурно- функциональные особенности

Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем — тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, является пятичленное β-лактамное кольцо. Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1-й позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу β-лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.

Первый из карбапенемов — имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы-1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента — циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.

Меропенем появился в клинической практике в 1996 году. Основным химическим отличием от имипенема было наличие трансгидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных β-лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик. Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтио­группы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий. Метильная группа в 1-й позиции создала стабильность препарата к действию почечной дигидропептидазы-1, что позволило использовать препарат без циластатина.

Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе-1 и различным β-лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2-й позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы. Этот показатель достигает 95 %, у имипенема — 20 % и 2 % — у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii [4–6]. В отношении Psedomonas aeruginosa предполагается, что существенное изменение заряда, увеличение молекулярного веса и липофильности нарушило пенетрацию эртапенема через мембранный пориновый канал (OprD), который является важнейшим порталом для пенетрации карбапенемов [7, 8].

В 2010 году появился новый карбапенем — дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммониламинометилпирролидинтиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом [4–6, 9].

Механизм действия и значение пенициллинсвязывающих белков

Карбапенемы, как и другие β-лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ — это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана — скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий. Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других β-лактамов является высокая аффинность к ПСБ-1а и -1b Pseudomonas aeruginosa и E.coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ-2 и -3 грамотрицательных бактерий. Имипенем имеет большее сродство к ПСБ-2 по сравнению с ПСБ-3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако аффинность к ПСБ-2 и -3 Pseudomonas aeruginosa одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ-2 и -3 E.coli значительно выше, чем у имипенема. Точно так же аффинность к ПСБ-2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ-3 она выше в 3–10 раз. Аффинность к ПСБ-2, -3 у меропенема и дорипенема одинаковая [10, 11]. При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.

Фармакодинамические особенности карбапенемов

В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза [12]. В отличие от карбапенемов эффективность аминогликозидов и фторхинолонов возрастает пропорционально их концентрации в плазме и может быть ограничена только максимально разрешенной разовой дозой препарата [13].

Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата. Этот показатель выражается в процентах (T > МПК %). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100 % интервала между введениями препарата. Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата [14–16]. Более того, этот интервал является разным у различных β-лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходим показатель 30–40 % для пенициллинов и цефалоспоринов и 20 % — для карбапенемов. Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60–70 % для цефалоспоринов, 50 % — для пенициллинов и 40 % — для карбапенемов [13, 17]. Несмотря на то что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T > МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый — у карбапенемов [13]. Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ-1а и -1b.

Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ — это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β-лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P. aeruginosa, продолжается 1–4,6 часа [18–21]. Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему [22]. Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4–2,6 часа. У дорипенема ПАЭ против S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S.aureus и P.aeruginosa [23].

Спектр активности и клиническая эффективность

Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами. У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбапенемам, например у S.maltophila, B.cepacia, E.faecium и резистентных к метициллину стафилококков [4, 5, 9, 24–26]. Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов. Данные по сравнительной активности всех 4 препаратов в отношении одних и тех же клинических штаммов микробов очень ограниченны. Однако имеются экспериментальные данные глобальных сравнительных исследований активности этих препаратов, которые также не являются исчерпывающими [4, 6]. Например, в одном из них нет сравнительной оценки определенных значений МПК: минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема — 0,06 мкг/мл, а для имипенема — 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E.coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P.aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно-двукратное разведение [27, 28]. Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90. Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S.pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32–64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл. Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S.aureus и E.faecalis. Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема. Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферментирующей грамотрицательной флоры (P.aeruginosa, A.baumannii) [4–6]. В отношении S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis и E.faecalis активность карбапенемов была примерно одинаковой, включая эртапенем. В отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробов активность карбапенемов также была одинаковой с МПК50 1 мкг/мл и ниже.

Карбапенемы и механизмы резистентности

Резистентность к β-лактамам имеется у грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. У грамположительных бактерий не имеется механизмов резистентности, связанных с изменением свойств внешней мембраны, или ферментов, способных разрушать карбапенемы. Появление резистентности грамположительных бактерий связано с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), например с появлением ПСБ-2а с низкой аффинностью ко всем β-лактамам у резистентных к метициллину S.aureus (MRSA). У грамотрицательных бактерий наличие внешней мембраны и различных β-лактамаз приводило к появлению резистентности, связанной с продукцией инактивирующих ферментов (β-лактамаз), нарушением структуры ПСБ, снижением накопления препарата в перипластическом пространстве из-за снижения проницаемости белков-поринов внешней мембраны или эффлюксных насосов, выводящих различные антибиотики из микробной клетки. Из них наибольшее значение имеет продукция β-лактамаз и снижение клеточной проницаемости.

Бета-лактамазы расширенного спектра и класса AmpC

Продукция β-лактамаз является наиболее частым механизмом резистентности грамотрицательных бактерий. Расположение гидроэтилгруппы в положении 6 определяет высокую стабильность карбапенемов по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами к гидролизу β-лактамазами [29, 30], в особенности цефалоспориназами (БЛРС и AmpC). Поэтому реальным отличием карбапенемов от других β-лактамных антибиотиков является именно стабильность к действию БЛРС и AmpC.

AmpC — цефалоспориназы с широким спектром активности, разрушающие пенициллины (в том числе защищенные) и большинство цефалоспоринов. Необходимым условием разрушения антибиотиков является высокий уровень продукции этого фермента микробом. У P.aeruginosa и многих энтеробактерий (E.coli, K.pneumoniae) в хромосомах содержится информация о синтезе AmpC, однако синтез начинается при определенных условиях — при контакте с антибиотиком. Такой характер образования и выделения фермента называется индуцибельным. Однако при наличии врожденной предрасположенности к гиперпродукции фермента в результате мутации может происходить его депрессия [31]. Цефалоспориназы AmpC имеются на плазмидах некоторых энтеробактерий, наиболее часто они встречаются у K.pneumoniae и E.coli [32–34]. Некоторые передающиеся плазмидами AmpC могут иметь индуцибельный фенотип. Вне зависимости от того, является ли AmpC хромосомной или плазмидной, ее гиперпродукция у энтеробактерий и P.aeruginosa приводит к резистентности почти ко всем β-лактамам. Тем не менее многие энтеробактерии — гиперпродуценты AmpC остаются чувствительными к цефепиму и карбапенемам, а большинство P.aeruginosa — гиперпродуцентов AmpC оказываются чувствительными к имипенему, меропенему и дорипенему.

Продукция БЛРС является вторым механизмом резистентности к β-лактамам. Продукция этих ферментов приводит к резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам [25, 36]. Источником этих ферментов для энтеробактерий оказалась Kluyvera spp. [37]. Необходимо отметить, что этот тип β-лактамаз может быть подавлен ингибиторами β-лактамаз (сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота), поэтому защищенные пенициллины и цефалоспорины могут сохранять свою активность в отношении продуцентов БЛРС. Однако карбапенемы считаются препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями — продуцентами БЛРС [38]. Показано, что E.coli и K.pneumoniae остаются чувствительными ко всем карбапенемам, за исключением эртапенема, и МПК90 достоверно не изменяется. МПК90 эртапенема у продуцентов БЛРС оказывается примерно в 4 раза выше, чем у «диких» штаммов [39].

Карбапенемазы

Кроме БЛРС и AmpC, некоторые бактерии имеют ферменты (карбапенемазы), информация о которых кодирована на хромосоме или плазмидах [40]. Такие ферменты способны продуцировать некоторые энтеробактерии, P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Карбапенемазы представляют сложную проблему для лечения тяжелых инфекций карбапенемами, однако прямой корреляции между продукцией карбапенемаз и резистентностью к карбапенемам выявить не удалось. Одним из объяснений этого факта является различие гидролитической активности карбапенемаз в отношении различных субстратов, каковыми являются различные препараты карбапенемов [41]. Другими причинами могут быть одновременное снижение пенетрации через бактериальную стенку (изменение структуры пориновых белков) или недоступность целевых пенициллинсвязывающих белков (наличие карбапенемаз в перипластическом пространстве). При наличии продукции карбапенемаз в клинических ситуациях не следует применять карбапенемы для лечения инфекций, вызванных такими микробами.

Резистентность, связанная с поринами

Снижение пенетрации внутрь бактериальной клетки является одним из механизмов резистентности к карбапенемам у энтеробактерий [41–45, 58]. Наиболее хорошо изучена резистентность P.aeruginosa, связанная с изменением структуры порина OprD, который осуществляет пассивный захват основных аминокислот и коротких пептидов, но также служит каналом для карбапенемов [46, 47]. Именно этот механизм резистентности характерен для карбапенемов и не влияет на чувствительность к другим β-лактамным АБ. У P.aeruginosa этот механизм связан с рядом генетических механизмов и приводит к повышению МПК имипенема в 4–16 раз, меропенема — в 4–32 раза, дорипенема — в 8–32 раза [48–51]. Несмотря на кажущееся преимущество имипенема, его МПК становится выше уровня, который рассматривается как чувствительный (4 мкг/мл), а МПК дорипенема и меропенема остаются ниже 4 мкг/мл [52].

Резистентность P.aeruginosa, связанная с эффлюксом

У потенциально резистентных P.aeruginosa в хромосоме имеются гены, кодирующие информацию о нескольких эффлюксных насосах, выводящих из клетки различные антибиотики. Наиболее изученными являются Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN и MexXY. Эти насосы способны выкачивать из цитоплазмы и перипластического пространства клетки различные препараты. В результате изучения этих насосов открылись перспективы разработки новых антибактериальных препаратов, способных контролировать процесс их работы. С учетом этого стала понятной необходимость отдельного рассмотрения их роли в резистентности к имипенему, меропенему и дорипенему у P.aeruginosa.

Точно не установлены насосы, выводящие имипенем. Однако показано, что при высокой экспрессии двух эффлюксных насосов (MexCD-OprJ и MexEF-OprN) происходит значительное снижение чувствительности P.aeruginosa к имипенему. Показано, что этот механизм не связан с комбинацией β-лактамазной активности AmpC и OprD [53]. В то же время высокая экспрессия MexCD-OprJ и MexEF-OprN приводит к достоверному снижению чувствительности к имипенему за счет снижения экспрессии OprD [50, 54, 55].

В отличие от имипенема меропенем является подходящим субстратом для эффлюксных насосов: показано, что он выводится из клеток с помощью MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN [57]. По данным других исследований, только гиперпродукция MexAB-OprM определяет резистентность к меропенему [8]. Влиянием этого механизма объясняется различие в резистентности к имипенему и меропенему штаммов P.aeruginosa, имеющих такие насосы. Важно отметить, что повышенная продукция MexAB-OprM не обязательно приводит к подъему МПК выше уровня чувствительности [56], однако свидетельствует о вероятном взаимодействии этого механизма с другими (например, резистентности, связанной с OprD) и поэтому имеет важное клиническое значение. В отношении дорипенема показано, что он является субстратом для MexAB-OprM, MexCD-OprJ и MexEF-OprN эффлюксных насосов, более подробных сведений в литературе нет [57]. Таким образом, взаимодействие механизмов, связанных с выведением, нарушением проницаемости, β-лактамазной активности и доступности ПСБ приводит к клинически значимой резистентности к карбапенемам.

Дозирование и клиническая фармакокинетика

Все карбапенемы являются водорастворимыми веществами и вводятся внутривенно или внутримышечно из-за низкого всасывания из желудочно-кишечного тракта. Основные дозировки препаратов представлены в табл. 1.

Величина связывания с белками является важным показателем фармакокинетики и антибактериальной активности препаратов. Фармакодинамический анализ антибактериальных препаратов требует учета связывания с белками и обсуждения кинетики именно «свободного» препарата. Как показано в табл. 1, связывание с белками имипенема (20 %), дорипенема (8 %) и меропенема (3 %) существенно различается [57, 58]. Изменение структуры эртапенема существенно повысило дозозависимое связывание с белками: до 95 % при концентрации в плазме ниже 100 мг/л и 85 % — выше 300 мг/л. Высокая связь с белками приводит к более продолжительному выведению: период полувыведения эртапенема составляет 4 часа по сравнению с 1 часом для других карбапенемов. Фармакокинетический профиль «свободного» препарата после введения дозы 500 мг показывает его эквивалентность у имипенема, меропенема и эртапенема. При этом преимущественно почечный клиренс препарата наблюдается у имипенема, меропенема и дорипенема.

Из-за продолжительного периода полувыведения эртапенем является единственным карбапенемом, который вводится 1 раз в сутки (500 мг или 1 г) [58]. Меропенем вводится по 500 мг или 1 г через 8 часов, а имипенем по 500 мг или 1 г через 6–8 часов. Снижение почечного клиренса требует снижения дозировки препаратов, однако при применении эртапенема этот клиренс должен быть ниже 30 мл/мин, при применении меропенема — ниже 51 мл/мин. Судорожный потенциал имипенема требует особого внимания при выборе дозировки препарата с учетом функции почек и массы тела. Снижение дозировки имипенема должно начинаться после снижения клиренса ниже 70 мл/мин и у пациентов с массой тела менее 70 кг.

Как было указано ранее, эффективность карбапенемов зависит от продолжительности интервалов между введениями препарата, когда его концентрация выше МПК. Оптимизация фармакодинамических показателей может быть достигнута с помощью введения более высокой дозы, укорочения периода между введениями и увеличения продолжительности инфузии препарата [59]. Наиболее привлекательным методом является увеличение продолжительности инфузии, т.к. это позволяет оптимизировать фармакодинамические показатели без существенного увеличения экономических затрат. Однако продолжительность инфузии лимитирована стабильностью препарата в растворе: меропенем и имипенем при комнатной температуре должны быть введены в течение 3 часов; стабильность дорипенема достигает 12 часов [58, 60]. В настоящее время продолжительная инфузия карбапенемов может рассматриваться в отношении меропенема и дорипенема. Однако максимально разрешенной дозировкой меропенема являются 6 г препарата в сутки, а дорипенема — 1,5 г/сут. Для оптимизации фармакодинамических показателей необходимо применение максимальной дозы и продолжительной инфузии препарата. Фармакодинамическое моделирование показало, что применение меропенема в дозе 6 г в сутки и 3-часовой инфузии создает условия для подавления флоры, которая интерпретируется при микробиологическом тестировании, как резистентная (до 64 мкг/мл). Возможность применения дорипенема в таких ситуациях ­ограничивается его низкой разрешенной суточной дозой (1,5 г).

Карбапенемы и судороги

Все β-лактамы способны вызывать судороги, особенно при неправильном дозировании в условиях нарушения функции почек или низкой массе тела, определенной хронической патологии или повышенной судорожной активности [61–64]. Повышение судорожной активности было выявлено еще в процессе проведения III фазы клинического исследования имипенема, а позже — меропенема и эртапенема [42, 58, 65]. Различные механизмы могут приводить к возникновению судорог, однако для карбапенемов основным механизмом является подавление рецепторов GABAa [66, 67]. Показано, что боковая цепь во 2-м положении 5-членого кольца карбапенемов является ответственной за это осложнение. Причем при наиболее высокой концентрации (10 ммоль/л) имипенем подавляет 95 % GABAа рецепторов, связывающих 3Н-мусцимол, меропенем подавляет 49 %, а дорипенем — 10 % [68]. Этим механизмом объясняется возникновение судорог у 1,5–6 % пациентов, получавших имипенем [61, 69, 70]. При ретроспективном исследовании дозозависимого эффекта было показано значение низкой массы тела, сниженной функции почек, наличия судорог в анамнезе, наличия другой патологии ЦНС и высоких доз имипенема/циластатина, которые нужно рассматривать в качестве факторов риска возникновения судорог [61]. Избыточной дозой имипенема/циластатина является та, которая превышает рекомендуемую дневную дозу на 25 %, и обычная доза у пациентов с нарушением функции почек или сопутствующей патологией ЦНС. Тщательный контроль дозирования препарата позволил снизить частоту возникновения судорог до уровня, который наблюдается при применении меропенема и эртапенема (~0,5 %) [70–72].

Заключение

Карбапенемы в настоящее время ­остаются наиболее надежными препаратами для лечения нозокомиальных инфекций у тяжелых пациентов, особенно в случаях инфекций, вызванных резистентной флорой. С учетом современных тенденций роста и распространения резистентности нозокомиальной флоры карбапенемы являются основными препаратами для лечения инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными микробами (энтеробактериями, P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Разрешенные суточные дозы и возможность продленной инфузии позволяют рассматривать меропенем как единственный препарат, фармакодинамика которого может быть оптимизирована для подавления флоры, которая с микробиологических позиций определяется резистентной к меропенему и другим карбапенемам.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале». — 2010. — том 18, № 17.

Антибиотики-карбапенемы

Главная Медицинская энциклопедия Лекарственные препараты Противомикробные и противопаразитарные лекарственные средства

АНТИБИОТИКИ-КАРБАПЕНЕМЫ

МЕРОПЕНЕМ (Mcropenem)

Синонимы: Меронем.

Фармакологическое действие. Антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия. Действует бактерицидно (уничтожает бактерии), нарушая синтез клеточной стенки бактерий. Активен в отношении многих клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных (развивающихся только в присутствии кислорода) и анаэробных (способных существовать в отсутствии кислорода) микроорганизмов, в том числе штаммов, продуцирующих бета-лактамазы (ферменты, разрушающие пенициллины).

Показания к применению. Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к препарату возбудителями: инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких; инфекции мочеполовой системы, включая осложненные инфекции; инфекции органов брюшной полости; гинекологические инфекции (включая послеродовые); инфекции кожи и мягких тканей; менингит (воспаление оболочек мозга); септицемия (форма заражения крови микроорганизмами). Эмпирическая терапия (лечение без четкого определения причины заболевания), включая начальную монотерапию (лечение одним препаратом) при подозрении на бактериальную инфекцию у больных с ослабленным иммунитетом (защитными силами организма) и у больных с нейтропенией (уменьшением числа нейтрофилов в крови).

Способ применения и дозы. Перед назначением пациенту препарата желательно определить чувствительность к нему микрофлоры, вызвавшей заболевание у данного больного. Препарат вводят внутривенно каждые 8 ч. Разовую дозу и.продолжительность терапии устанавливают индивидуально, с учетом локализации инфекции и тяжести ее течения. Взрослым и детям с массой тела более 50 кг при пневмонии (воспаление легких), инфекциях мочеполового тракта, гинекологических инфекциях, в

том числе эндометрите (воспалении внутренней оболочки матки), инфекциях кожи и мягких тканей назначают в разовой дозе 0,5 г. При пневмонии, перитоните (воспалении брюшины), септицемии, а также при подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией разовая доза 1 г; при менингите — 2г. Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет разовая доза составляет 0,01-0,012 г/кг. У больных с нарушением функции почек режим дозирования устанавливают в зависимости от значений клиренса креатинина (скорости очищения крови от конечного продукта азотистого обмена -креатинина). Меропенем вводят в виде внутривенной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин. Для внутривенных инъекций препарат разводят стерильной водой для инъекций (5 мл на 0,25 г препарата, что обеспечивает концентрацию раствора 0,05 г/мл). Для внутривенных инфузии препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида, 5% или 10% раствором глюкозы.

Побочное действие. Крапивница, сыпь, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, понос; головная боль, парестезии (чувство онемения в конечностях); развитие суперинфекции (тяжелых, стремительно развивающихся форм инфекционного заболевания, вызванного устойчивыми к препарату микроорганизмами, ранее находившимися в организме, но себя не проявляющими), в том числе, кандидоза (грибкового заболевания) полости рта и влагалища; в месте внутривенного введения — воспаление и боль, тромбофлебит (воспаление стенки вены с ее закупоркой). Реже — эозинофилия (увеличение числа эозинофилов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), нейтропения (уменьшение числа нейтрофилов в крови); ложноположительная прямая или непрямая проба Кумбса (исследования, диагносцируюшего аутоиммунные заболевания крови). Описаны случаи обратимого повышения сывороточного билирубина (пигмента желчи), активности ферментов: трансаминаз, шелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, к карбапенемам, пенициллинам и другим беталактамным антибиотикам.

С осторожностью назначают меропенем пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитами (воспалением толстой кишки), а также пациентам с заболеваниями печени (под контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина в плазме крови). Следует иметь в виду возможность возникновения псевдомембранозного колита (кишечной колики, характеризующейся приступами болей в животе и выделением большого количества слизи с калом) в случае развития диареи (поноса) на фоне приема антибиотика. Совместное введение меропенема с потенциально нефротоксичными (повреждающими почки) препаратами должно применяться с осторожностью.

Препарат следует с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).

Применение меропенема в периоды беременности и кормления грудью возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза от его применения, по мнению врача, оправдывает возможный риск для плода или ребенка. В каждом случае требуется строгий врачебный контроль. Нет опыта применения меропенема в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или вторичным иммунодефицитом. Эффективность и переносимость препарата у детей в возрасте до 3 мес. не установлена, в связи с чем его не рекомендуют для повторного применения у этой категории пациентов. Нет опыта применения у детей с нарушением функции печени и почек.

Форма выпуска. Сухое вещество для внутривенного введения во флаконах по 0,5 г и 1 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.