Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Кверцетин входит в подгруппу флавонолов, обладает антиоксидантным эффектом, обусловленным его способностью подавлять процесс перекисного окисления липидов. Кверцетин снижает концентрацию токсических продуктов пероксидации и свободных радикалов, стимулирует изоформы супероксиддисмутазы (СОД) каталазную активность.
Противовоспалительное и противоаллергическое действие препарата обусловлены способностью Корвитина подавлять активность гилауронидазы, синтез лейкотриенов и кальций-АТФазу. Противоопухолевый эффект основан на способности препарата ингибировать процесс фосфорилирования белков, а также на антиоксидантном и противопролиферативном действии. Подавляет тромбогенез, обладает положительным инотропным действием на мышцы желудочков сердца (папиллярную мышцу).
Антиаритмический эффект вызван подавлением оксидативного стресса и угнетением лейкотриенов. Кардиопротекторное действие обусловлено стимуляцией процесса выработки оксида азота, что способствует улучшению метаболизма в ишемированном участке. Препарат улучшает процессы восстановления микроциркуляции и кровообращения после инфаркта и инсульта, восстанавливает тонус сосудов без выраженных изменений. Кверцетин способствует росту популяции клеток иммунной системы (лимфоцитов, фагоцитоза), что снижает проявления вторичного иммунодефицита.
Фармакокинетика
Препарат после парентерального введения быстро абсорбируется в организме. В крови максимальная концентрация достигается через одну минуту. Кверцетин образует стойкую связь с белками плазмы. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется через гепатобилиарную систему, выводится почками.
Фармакологические свойства препарата Корвитин
Фармакодинамика. Кверцетин, входящий в состав препарата, проявляет свойства модулятора активности различных ферментов, принимающих участие в деградации фосфолипидов (фосфолипаз, фосфогеназ, циклооксигеназ), влияющих на свободнорадикальные процессы и отвечающих за биосинтез в клетках оксида азота, протеиназ и других. Ингибирующее действие кверцетина на мембранотропные ферменты и прежде всего на 5-липооксигеназу сказывается на торможении синтеза лейкотриенов LTC4 и LTB4. Наряду с этим кверцетин дозозависимо повышает уровень оксида азота в эндотелиальных клетках, что объясняет его кардиопротекторное действие при ишемическом и реперфузионном поражениях миокарда. Проявляет также антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства, снижает выработку цитотоксического супероксид аниона, нормализует активацию субпопуляционного состава лимфоцитов и снижает уровень их активации. Тормозя продукцию противовоспалительных цитокинов интерлейкинов ИЛ-1β и ИЛ-8, способствует уменьшению объема некротизированного миокарда и усилению репаративных процессов. Механизм защитного действия также связан с предотвращением повышения концентрации внутриклеточного кальция в тромбоцитах и активации агрегации с торможением процессов тромбогенеза. Препарат восстанавливает региональное кровообращение и микроциркуляцию без заметных изменений тонуса сосудов, увеличивая реактивность микрососудов. Фармакокинетика. При однократной в/в инфузии концентрация кверцетина в плазме крови быстро повышается. После введения Корвитина в дозе 10 мг/кг массы тела максимальную концентрацию кверцетина отмечают через 50 с после начала введения, она составляет 123 мкг/мл, из них 75 мкг/мл — в клеточных элементах крови и 48 мкг/мл — в плазме крови. Период полувыведения Корвитина из цельной крови, плазмы и форменных элементов крови составляет соответственно 0,73±0,03; 0,85±0,01; 0,77±0,02 мин. Наряду с быстрым метаболизмом кверцетина в организме отмечают длительное фармакологическое действие. Продолжительное фармакологическое действие препарата может быть связано с фармакологически активными метаболитами, в частности с халконом, который значительно повышает текучесть липидов клеточных мембран. После введения препарата связь кверцетина с белками плазмы крови составляет более 98%. Быстро разносится по кровеносному руслу и проникает из крови в ткани. Кверцетин проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.
Корвитин, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Препарат Корвитин разводится изотоническим раствором NaCl (0,9%). Необходимо ввести 50 мл раствора и встряхнуть флакон до полного растворения порошка.
При остром инфаркте миокарда Корвитин вводится внутривенно в первые сутки в дозировке 0,5 г препарата, сразу непосредственно после госпитализации, далее, через 2 часа и последующую дозу —через 12 часов. Вводить медленно, в течение 15 – 20 минут. В течение вторых и третьих суток препарат вводят в дозировке 0,5 г дважды в сутки с интервалом 12 часов. На протяжении четвертых и пятых суток —один раз в сутки в дозе 0,25 г.
При остром инсульте Корвитин вводится в дозировке 0,5 г внутривенно после госпитализации через 2 и 12 часов. В течение вторых и третьих суток препарат вводят в дозировке 0,5 г дважды в сутки через 12 часов. На протяжении четвертых — десятых суток один раз в сутки в дозе 0,5 г.
Состав
действующее вещество:
корвитин, который является комплексом кверцетина с повидоном;
1 флакон содержит корвитин, который является комплексом кверцетина с повидоном, – 0,5 г и производится согласно прописи: кверцетин (в пересчете на 100 % сухое вещество) – 0,05 г, повидон с молекулярной массой 7100-11000 (в пересчете на безводное вещество) – 0,45 г;
вспомогательное вещество: натрия гидроксид.
Лекарственная форма.
Лиофилизат для раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства:
сухая пористая масса от светло-желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета, гигроскопическая.
Фармакотерапевтическая группа.
Капилляростабилизирующие средства.
Код АТХ С05С Х.
Взаимодействие
Не растворять препарат в растворе декстрозы и реополиглюкина. При приеме Корвитина вместе с нитратами усиливается гипотензивное действие нитратов. Корвитин при совместном приеме с фибринолитиками увеличивает риск развития тромболитических осложнений. Корвитин фармакологически не совместим с другими растворами и препаратами. Препарат можно сочетать с противотромботическими, противоаритмическими, антиангинальными и фибринолитическими ЛС.
Побочные эффекты препарата Корвитин
Препарат хорошо переносится больными. Однако при быстром в/в введении или в комбинации с органическими нитратами возможно возникновение временной умеренной артериальной гипотензии. Также были отмечены единичные случаи следующих побочных реакций: со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, онемение языка, тремор, озноб, шум в ушах, возбуждение или общая слабость; аллергические реакции: сыпь уритикарного характера, крапивница, зуд, анафилактический шок; прочие: гиперемия лица, боль за грудиной, затрудненное дыхание.
Аналоги Корвитина
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Эскузан 20
Эскузан
Венитан
Венен гель
L-Лизина эсцинат
Дигидрокверцетин
Эндотелон
Антитромб, Докси, Кверцетин, Эскувит, Кальция добезилат, Эндотелон, Цикло 3 Форт.
Отзывы о Корвитине
Согласно отзывам врачей, включение Корвитина в схему лечения инфаркта миокарда у пациентов с симптомами острой сердечной недостаточности способствует нормализации насосной функции сердца и снижает дилатацию полости левого желудочка. Особенно выраженный эффект отмечен в первые сутки острого инфаркта миокарда у пациентов с дисфункцией мышцы левого желудочка. Применение препарата в раннем периоде заболевания способствует уменьшению массы некротизированного миокарда.
Препарат эффективен и интенсивной терапии пациентов с острым ишемическим инсультом. Его назначение позволяет достичь более полного и относительно быстрого функционального восстановления таких больных, а также увеличивает до 78% показатель полного выздоровления больных к окончанию острого периода инсульта. Прием препарата способствует уменьшению субъективной симптоматики, а также улучшению эмоционального состояние пациентов.
Противопоказания
- Индивидуальная чувствительность к кверцетину и/или к другим компонентам препарата;
- выраженная артериальная гипотензия.
повышенная чувствительность к препаратам с Р-витаминной активностью;
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
В комплексе с органическими нитратами
Корвитин® может вызывать артериальную гипотензию. Одновременное применение препарата с
фибринолитиками
приводит к повышению эффективности тромболитической терапии.
Не применять как растворитель для препарата Корвитин® растворы глюкозы, реополиглюкина и другие растворы.
Препарат применяется в комбинации с антиангинальными, противоаритмическими, антитромбоцитарными
и
фибринолитическими
средствами.
При применении препарата:
- с препаратами аскорбиновой кислоты
– наблюдается суммация эффектов; - с нестероидными противовоспалительными средствами
– усиливается противовоспалительное действие последних при снижении ульцерогенного действия; - с дигоксином
– повышается максимальная концентрация в сыворотке крови и общая площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина; - с циклоспорином
– повышается биодоступность и концентрация в крови циклоспорина; - с паклитакселом
– влияние на метаболизм последнего; - с верапамилом
– повышается биодоступность последнего; - с тамоксифеном
– повышается биодоступность, снижается метаболизм и выведение последнего.
Цена Корвитина, где купить
Цена лиофилизированного порошка Корвитин во флаконах 0.5 г №5 в среднем составляет 1250 рублей за упаковку. Купить Корвитин в большинстве аптек Москвы и других городов можно только по предварительному заказу или вам предложат приобрести аналоги препарата.
- Интернет-аптеки УкраиныУкраина
- Интернет-аптеки КазахстанаКазахстан
Аптека24
- Корвитин 0.5 г №5 порошок ПАТ НВЦ»Борщагівський хіміко-фарм.завод», м.Київ, Україна
555 грн.заказать
ПаниАптека
- Корвитин флакон Корвитин пор. лиоф. д/ин. 0.5г №5 Украина , Борщаговский ХФЗ ПАО
549 грн.заказать
показать еще
Журнал «Медицина неотложных состояний» 6(31) 2010
Проблема лечения острого ишемического инсульта остается актуальной в ангионеврологии [6]. Уровень смертности от инсульта в Украине превышает соответствующие показатели европейских стран и имеет тенденцию к дальнейшему росту. Менее 20 % выживших после инсульта пациентов могут вернуться к прежнему уровню жизни и работы. Упущенная на ранних этапах терапии возможность коррекции гипоксии и ишемии оборачивается месяцами и годами бесперспективного лечения. Больные со стойким очаговым неврологическим дефицитом нуждаются в постоянной опеке родственников, а пациенты с персистирующим вегетативным состоянием становятся тяжелым и безнадежным бременем для нейрореанимационных отделений [8].
Согласно данным литературы и нашим данным, полученным при ретроспективном анализе качества оказания медицинской помощи больным с острым инсультом, только 15 % больных (в силу различных причин) доставляются в первые 6 часов, когда уже упущены возможности тромболизиса. Таким образом, кроме организационной работы со службой скорой помощи, необходимо оптимизировать медикаментозные подходы к защите мозга в сроки 6–12 часов от начала заболевания (в сроки доставки подавляющего большинства больных). Нейропротективная терапия имеет более сложный механизм действий по сравнению с тромболизисом. Использование нейропротекторов обеспечивает увеличение длительности периода выживания нейронов в условиях ишемии, при своевременном применении нейропротекции можно добиться торможения механизмов реакции ишемического каскада. Стратегии рациональной нейропротекции опираются на активацию неспецифической резистентности к гипоксии и складываются из восстановления адекватной перфузии тканей и устранения токсического действия гипоксии [4].
Для защиты головного мозга в условиях ишемии используется большое количество фармакологических препаратов (ноотропил, мексидол, цераксон, актовегин, церебролизин, семакс и другие), имеющих разные точки приложения и обладающих разнообразными эффектами, объединенными под общим понятием «церебропротекторы» [3].
Дискуссия относительно целесообразности нейропротективной терапии в настоящее время является одной из самых острых [1, 4, 7]. В условиях эксперимента продемонстрирован церебропротективный эффект многих препаратов, которые используются в собственных протоколах нейрососудистых отделений, однако продолжается работа по исследованию эффективности и безопасности в рандомизированных контролируемых исследованиях (в ряде случаев с отрицательными или сомнительными выводами) [8]. Специфика повреждения вещества мозга диктует необходимость учета многокомпонентных патогенетических механизмов развития мозгового инсульта [6]. С учетом этого необходим поиск лекарств, обладающих полимодальным воздействием, что позволит расширить выбор и возможности лечения мозгового инсульта.
К таким препаратам можно отнести биофлавоноиды, позволяющие сразу воздействовать на различные звенья патобиохимического процесса. Биофлавоноиды — важная составляющая антиоксидантной защиты. Антиоксидантные свойства реализуются благодаря способности к обратимому окислению, свойству интенсифицировать реакции перекисного окисления липидов, способности избирательно поглощать световую энергию определенной длины волны, поглощать и обезвреживать свободные радикалы. Также биофлавоноиды эффективно воздействуют на лейкоцитарный гемостаз — предупреждают блокаду сосудов микроциркуляции лейкоцитарными пробками, подавляют синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты; уменьшают проницаемость капилляров при анафилактическом шоке, анафилаксии; уменьшают агрегационные и адгезивные свойства крови благодаря повышению деформируемости или текучести мембран форменных элементов крови; проявляют эндотелиотропные свойства благодаря способности встраиваться в мембраны эндотелиоцитов, тем самым защищая их от повреждения, увеличивая синтез простациклина, оксида азота с одновременным уменьшением выработки тромбоксана А2, эндотелина 1; оказывают противоотечное действие благодаря восстановлению функции эндотелиоцитов, стабилизации сосудистой проницаемости, что способствует адекватной перфузии тканей; обладают слабым спазмолитическим действием на артерии, повышают тонус вен [5]. Для головного мозга, особенно в условиях ишемии, характерно низкое содержание основных компонентов антиоксидантной защиты, что объясняет его особую чувствительность к продукции свободнорадикального окисления. При мозговом инсульте биофлавоноиды благодаря своим полимодальным антиоксидантным свойствам дают надежду на эффективную нейропротекцию. Одним из представителей биофлавоноидов является Корвитин.
В эксперименте и клинике показаны многие интересные механизмы влияния Корвитина, благодаря которым препарат занял достойную нишу как кардиопротектор для лечения острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда; как ангиопротектор (для лечения и профилактики реперфузионного синдрома). Обсуждаются также его церебропротекторные и нефропротекторные свойства.
Важным фактором терапевтического воздействия является достаточно быстрое введение в организм больного мощного антиоксиданта кверцетина. При остром ишемическом инсульте Корвитин благодаря своим полимодальным антиоксидантным свойствам дает надежду на эффективную нейропротекцию. Все это послужило мотивом настоящего исследования.
Исследование относится к категории открытого, рандомизированного, сравнительного, параллельного. Исследуемый препарат — Корвитин (порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций) производства ЗАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ». Данное клиническое исследование проводилось в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP), принципами Хельсинкской декларации и действующим законодательством Украины в области клинических исследований. Исследование проводилось как многоцентровое на трех клинических базах: I — Александровская городская клиническая больница (ответственный исследователь — проф. Виничук С.М.), II — Киевская больница скорой помощи (ответственный исследователь — проф. Зозуля И.С.), III — Харьковская больница скорой и неотложной медицинской помощи им. проф. А.И. Мещанинова (ответственный исследователь — проф. Никонов В.В.).
Исследование проводилось по единому протоколу на всех клинических базах.
Цель исследования — изучить эффективность и переносимость Корвитина у пациентов с острым ишемическим инсультом. В исследование были включены больные с острым ишемическим инсультом (время с момента развития симптомов не более 12 часов) в возрасте от 18 до 65 лет с подтвержденным данными магнитно-резонансной/спиральной компьютерной томографии диагнозом, с оценкой по шкале NIHSS от 8 до 15 баллов. Во всех случаях получено письменное информированное согласие пациента и/или законного представителя на участие в исследовании.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 198 пациентов с острым ишемическим инсультом. Среди обследованных женщин было 81 (40,64 %) и мужчин — 117 (59,7 %).
В основной группе пациенты получали стандартную терапию и Корвитин по одной из трех схем применения:
1. Корвитин в течение 5 дней (1-е сутки — 1,5 г, 2-е — 3-и сутки — по 1 г, 4–5-е сутки — по 0,5 г).
2. Корвитин в течение 10 дней (1-е сутки — 1,5 г, 2-е —3-и сутки — 1 г/сутки, 4–10-е сутки — 0,5 г/сутки);
3. Корвитин в течение 10 дней (1-е сутки — 1,5 г, 2–10-е сутки — 1 г/сутки).
Для внутривенного введения дозы Корвитина в количестве 0,5 г содержимое флакона растворяли в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия. Раствор вводили в течение 15–20 мин.
В группе сравнения пациенты получали только стандартную терапию (антикоагулянты, дезагреганты, периферические вазодилататоры, инфузионная терапия). После проведения промежуточного отчета в связи с недостаточной эффективностью 1-я схема лечения была исключена. Структура обследуемых групп отражена на рис. 1.
Пациентов обеих групп наблюдали с 1-го по 21-й день инсульта (стационарный период), затем осуществляли амбулаторное наблюдение (амбулаторный период) с 22-го по 120-й день от начала заболевания (аспирин по 100 мг/сутки ежедневно, дипиридамол по 25 мг 2 раза в сутки ежедневно, пентоксифиллин по 0,1 г 3 раза в сутки).
Анализ индивидуальных регистрационных форм больных, включенных в исследование, свидетельствовал о высокой степени однородности групп пациентов и репрезентативности исследования. До 60 % больных были доставлены в сроки до 6 часов (рис. 2).
Обращает на себя внимание, что у 83,3 % пациентов, включенных в исследование, была зарегистрирована гипертоническая болезнь той или иной степени как один из факторов развития церебральной катастрофы (рис. 3). 23,66 % больных страдали избыточным весом той или иной степени выраженности, 19,35 % больных имели церебральный атеросклероз. Около 4,84 % больных имели болезни дыхательной системы (хроническое обструктивное заболевание легких — ХОЗЛ или бронхит). Сердечной недостаточностью страдали 11,29 % пациентов, а мерцательной аритмией — 7,53 % больных.
МРТ/СКТ головного мозга проводили в 1-е сутки заболевания — до начала терапии. На томограммах определяли наличие и локализацию очага поражения мозга. При отсутствии ишемического очага во время скрининга проводилось повторное исследование в период с 3-х по 7-е сутки. По данным нейровизуализации выявлена сходная локализация ишемического очага в обеих группах (рис. 4) с преобладанием поражения в левом каротидном бассейне, что может свидетельствовать о вероятно большей тяжести неврологического дефицита (в т.ч. за счет афатических нарушений).
Для объективизации тяжести состояния, выраженности очагового неврологического дефицита и оценки динамики клинических показателей применяли шкалу инсульта Национального института здоровья (NIHSS). Степень функционального восстановления определяли по модифицированной шкале Ренкина. Неврологический дефицит и степень функционального восстановления оценивали при поступлении (во время скрининга), а также на 6, 11, 21, 60, 90, 120-е сутки заболевания.
В первые сутки инсульта при поступлении у всех больных регистрировалась ЭКГ для исключения острой сердечной патологии. Лабораторные показатели (анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови) выполняли в 1, 11, 21-е сутки заболевания.
Учитывая ключевую роль цитокинов в развитии и исходе ишемического инсульта, запуске процессов, приводящих к повреждению мозговой ткани, оценивали в обеих группах динамику маркеров воспаления — нейроспецифических белков (протеин S-100, GFAP, NSE) у пациентов на II клинической базе, а также динамику показателей воспалительных маркеров (CRP, интерлейкин-6) в 1, 3, 10-е сутки на клинических базах I и II; динамику показателей воспалительных маркеров (интерлейкин-6, -10) в 1, 10, 21-е сутки на клинических базах I и II.
С позиции оксидантного стресса как раннего проявления патофизиологического ишемического каскада определяли динамику показателей перекисного окисления липидов (СОД, МДА, ДК) в обеих группах в 1, 5, 10, 21-й день на клинических базах I и II.
Учитывая, что основной причиной развития инсульта является нарушение кровообращения в магистральных артериях головы, важно было оценить влияние Корвитина на гемодинамические показатели интрацеребральных сосудов головного мозга с помощью транскраниальной допплерографии в 1, 10, 21-е сутки заболевания.
Критерием эффективности служило уменьшение суммы баллов оценки неврологического статуса пациентов согласно шкале NIHSS, уменьшение в баллах оценки степени инвалидизации по модифицированной шкале Ренкина.
Оценка переносимости проводилась на основании субъективных симптомов и объективных данных, полученных в процессе лечения, динамики лабораторных показателей, а также частоты возникновения и характера побочных реакций/явлений. Показатели смертности и побочные реакции/явления отслеживали на протяжении 120 дней.
Эффективность терапии оценивали после статистической обработки индивидуальных регистрационных форм с помощью пакета программ «Statistica for Windows» (версия 5.5).
Результаты и обсуждение
Анализ показал, что неврологические нарушения больных с острым ишемическим инсультом основной группы и группы сравнения соответствовали инсульту средней и тяжелой степени.
Наблюдение за обследованными больными выявило значительный регресс исходной неврологической и общесоматической симптоматики. У больных со степенью угнетения сознания от оглушения до сопора уже при первых введениях Корвитина наблюдали «пробуждающий» эффект: больные охотнее вступали в речевой контакт, отмечалось улучшение двигательной активности, больные лучше реагировали на изменение положения тела, на внешние раздражители. Пациенты, получавшие Корвитин, со слов ухаживающих родных, более активно контактировали с родственниками и участвовали в лечебно-физкультурных мероприятиях. У пациентов, находившихся на стандартной терапии, медленнее восстанавливался ясный уровень сознания, они были более апатичны, астенизированы.
На фоне лечения Корвитином все больные в той или иной степени, достоверно чаще при применении схемы 3, уже после первых инфузий Корвитина отмечали улучшение общего самочувствия: уменьшались или исчезали жалобы на головную боль, головокружение, утомляемость, отмечалось улучшение сна, уменьшение шума в ушах и др. Все это положительно влияло на эмоциональный статус больных, в отличие от больных группы сравнения (р < 0,05). Обращала на себя внимание большая приверженность больных к терапии, на реабилитационных курсах больные просили назначить исключительно Корвитин в комплексной терапии.
Анализ клинических данных показал, что наиболее заметный клинический эффект наблюдался в основной группе начиная с 6-х суток заболевания (в группе сравнения — с 11-х суток, р < 0,05) в отношении таких проявлений, как поражение пирамидного тракта, вестибулярная дисфункция. Несколько медленнее происходило влияние на нарушение функции тазовых органов, чувствительную и речевую функцию, экстрапирамидную симптоматику. Чувствительная функция статистически значимо улучшалась начиная с 11-х суток заболевания в основной группе, со 120-х суток в группе больных, получавших стандартную терапию. Суммарные данные о влиянии Корвитина на отдельные клинические симптомы в динамике лечения представлены на рис. 5 и 6.
Особого внимания, учитывая исходно наибольшую встречаемость левополушарных очагов инфарктов в основной группе (соответственно, большую тяжесть афатических нарушений), заслуживает влияние Корвитина на восстановление речевых функций при инсульте. Для детализации динамики речевых нарушений нами применен у 62 больных опросник речи. Результаты показали, что у пациентов, получавших Корвитин, речь восстанавливалась лучше (статистически достоверно с 11-х суток, в группе сравнения — с 21-х суток); это проявлялось улучшением как речевой продукции (экспрессивная функция), так и понимания обращенной речи (импрессивная функция). Речь больных стала более внятной, разборчивой, уверенной, улучшилось произношение как отдельных слов, так и целых фраз. Как следствие, у пациентов, получавших Корвитин, улучшился прогноз дальнейшей успешной реабилитации.
При анализе динамики неврологического статуса по шкале NIHSS (рис. 7) выявлен значительный регресс очагового неврологического дефицита у больных, получавших Корвитин, начиная с 6-х суток заболевания (в группе сравнения — с 11-х суток), достигший еще большего контраста к 11-м и 21-м суткам заболевания и сохранившийся на достигнутом уровне к 90-м и 120-м суткам после инсульта. Полученные результаты обнадеживают в плане дальнейшего прогноза восстановления жизнедеятельности пациента после перенесенного инсульта.
Фоновый уровень нарушения жизнедеятельности в обеих группах по модифицированной шкале Ренкина практически у всех больных соответствовал выраженной степени инвалидизации: неспособность ходить без посторонней помощи и справляться со своими физическими потребностями без посторонней помощи (т.е. соответствие уровню «выраженная зависимость от внешней помощи»). Обнадеживает тот факт, что в группе больных, получавших Корвитин, установлено достоверное (р < 0,05) уменьшение балла по модифицированной шкале Ренкина. Анализ динамики средних значений оценок степени инвалидизации пациентов по шкале Ренкина представлен на рис. 8.
Статистический анализ показал, что к 6-м суткам инсульта у больных, получавших Корвитин, уровень нарушения жизнедеятельности соответствовал «умеренной степени инвалидизации» — пациент требует помощи, но передвигается самостоятельно. В основной группе на 11-е сутки отмечена значимая динамика уменьшения инвалидизации, в отличие от группы сравнения, где статистически значимое уменьшение наблюдалось к 60–90-м суткам инсульта.
Показательным является распределение пациентов по степени инвалидизации к 120-м суткам (рис. 9).
По результатам качественного анализа оценок по шкале Ренкина, шкале NIHSS (рис. 9, 10), если рассмотреть сумму долей пациентов, относящихся к категориям «нет симптоматики» и «нет существенной инвалидизации», то доля таких пациентов в основной группе составила 78,18 %, а в контрольной группе — 61,82 %. Эти различия долей свидетельствуют о том, что Корвитин достоверно (p < 0,05) увеличивает вероятность полного выздоровления пациентов, перенесших инсульт. Таким образом, оценка динамики восстановления очагового неврологического дефицита обнаружила достоверно подтвержденные нейропротективные свойства Корвитина (достигнуто полное выздоровление через 120 дней у 78,18 % больных). Качество жизни пациентов, принимавших Корвитин, улучшается в более ранние сроки по сравнению с качеством жизни пациентов на стандартной терапии.
При оценке общей эффективности в группах исследования (рис. 11) было отмечено, что более эффективным было использование Корвитина: высокая эффективность регистрировалась с первых суток, достигая максимума к 21-м суткам (2-я схема — 78,33 %, 3-я схема — 77,97 % больных), и сохранялась на достигнутом уровне в течение остальных двух месяцев амбулаторного периода наблюдения (81,67 и 88,14 % соответственно). У больных, получавших стандартную терапию, высокая эффективность наступала позже — с 21-х суток инсульта и составляла 56,14 %, а на 120-й день не достигала результатов лечения основной группы (75,44 %).
В исследовании были определены показатели перекисного окисления липидов: активность супероксиддисмутазы (СОД), содержание малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгат (ДК) в плазме крови и в эритроцитах. Изменения показателей МДА, СОД и ДК были небольшими, однако сам факт уже в достаточной мере свидетельствует об активации продуктов перекисного окисления липидов. В динамике лечения Корвитином происходило балансирование напряжения антиоксидантной защиты, что может свидетельствовать об антиоксидантных свойствах Корвитина, а также об улучшении коллатерального кровообращения, микроциркуляции.
Терапевтический эффект Корвитина проявлялся также в индуцирующем воздействии на активность ферментативного звена антиоксидантной защиты: нормализации значений ДК статистически значимо к 10-м суткам заболевания (в группе сравнения статистически незначимо к 21-м суткам). Одновременно к 21-м суткам инсульта на фоне применения Корвитина происходило увеличение, хотя и незначимо, активности ферментов антиоксидантной системы — внутриклеточного фермента СОД. Так, доля пациентов с нормальными значениями этого фермента увеличилась для 2-й схемы лечения с 55 до 60 %, для 3-й схемы лечения — с 80 до 82 %, что может говорить о большей эффективности 3-й схемы лечения и доказывает влияние Корвитина на свободнорадикальные процессы в тканях мозга. Среди больных, получавших стандартную терапию, доля пациентов с нормальными показателями этого фермента уменьшилась к 21-м суткам с 81 до 80 %.
Интересно замечание С.М. Виничука и соавт. [10] о том, что антиоксидантные свойства Корвитина нельзя оценить по одному внутриклеточному ферменту СОД, когда главную роль в антиоксидантной защите играют ферменты глутатиона; обоснована необходимость дополнительных клинико-биохимических исследований в изучении антиоксидантных свойств Корвитина с определением уровня ферментов системы глутатиона.
Как известно, одним из ранних клинических проявлений при остром инсульте является повышение активности провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. С этой целью определяли следующие показатели: протеин S100, глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), нейроспецифическая энолаза (NSE), С-реактивный протеин (CRP), интерлейкин- 6, -10. Хорошо сбалансированные взаимодействия мозга и иммунной системы нарушаются при остром ишемическом инсульте. ИЛ-6 является предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений. В нашем исследовании выявлен дефицит обоих цитокинов на фоне признаков аутоиммунного воспаления, о чем свидетельствует повышение концентрации СРБ. Это, по-видимому, указывает на снижение защитных сил организма.
Определение уровня маркеров нейронального и глиального повреждения (NSE) и белка S100 для характеристики тяжести неврологических нарушений при ишемическом инсульте и используется для оценки его прогноза. В исследовании не выявлено достоверных корреляций между показателями нейронального и глиального повреждения и тяжестью инсульта, что обусловлено, по-видимому, малой выборкой больных.
Применение Корвитина способствовало увеличению мозговой перфузии за счет улучшения гемодинамических свойств крови. Результаты комплексного анализа влияния Корвитина на мозговой кровоток у больных ишемическим инсультом показали тенденцию к улучшению показателей мозгового кровотока в виде прироста его линейной скорости, уменьшения его дефицита, усиления межполушарных связей (достоверно значимо к 10-м суткам, достигая максимального значения к 21-м суткам заболевания (р < 0,05)). При этом сохранялись статистически значимые различия в восстановлении мозгового кровообращения между основной группой и группой сравнения. Под влиянием Корвитина при применении 3-й схемы лечения наблюдалось достоверное увеличение значения линейной скорости кровотока в базилярной артерии с 34 ± 2,42 см/с до 46,70 ± 1,24 см/с к 10-м суткам. Также обращено внимание на положительное влияние Корвитина на динамику гемодинамических показателей в сосудах вертебробазилярного бассейна при поражении каротидного бассейна, что может свидетельствовать о мобилизации гемодинамического резерва, нормализации гемореологических факторов.
На основании клинического и статистического анализа субъективных симптомов и объективных данных, полученных в процессе лечения, динамики лабораторных показателей, а также частоты возникновения и характера побочных реакций/явлений сделан вывод о хорошей переносимости препарата Корвитин у пациентов с острым ишемическим инсультом.
На протяжении клинического исследования проводился мониторинг возникновения ПР/ПЯ. Все ПР/ПЯ не были связаны с лечением Корвитином.
На фоне применяемых схем лечения острого ишемического инсульта у 6 пациентов наступили серьезные побочные явления — фатальный исход, что составило 3,06 % (6/198) от общего количества обследованных больных. Ранняя смерть в течение первых 14 дней наступила у 3 пациентов, у 1 пациента — на 22-й день, еще в двух наблюдениях — на 57-й и 66-й день наблюдения. На фоне лечения с использованием Корвитина фатальный исход наступил у 4 больных из 138 (2,90 %), на стандартной терапии — у 2 пациентов из 60 (3,33 %). Детальный анализ фатальных случаев показал, что летальные исходы не связаны с применением исследуемого препарата Корвитин, а вызваны тяжелым течением инсульта, наличием обширных ишемических очагов, сопутствующей патологией (ИБС, мерцательная аритмия, метаболический синдром), осложнениями со стороны дыхательной системы (бронхопневмония).
Из несерьезных побочных явлений было зарегистрировано два случая (1,45 %) непродолжительного понижения артериального давления (АД), возникшие у пациентов на фоне применения 3-й схемы лечения и не потребовавшие дополнительной терапии.
Анализ побочных явлений показал, что по показателю смертности применяемые методы лечения существенно не отличались. Частота других серьезных побочных явлений, возникающих при курсовом лечении, также была незначимой и не связанной с приемом препарата Корвитин. Сомнительной была также причинно-следственная связь между развитием несерьезных побочных явлений (артериальная гипотензия) при использовании 3-й схемы лечения.
Таким образом, нейропротективные свойства Корвитина обеспечиваются различными механизмами, прежде всего мощным антиоксидантным, что обеспечивает защиту нейрона в условиях ишемии. Для повышения эффективности лечения острого ишемического инсульта необходимо использовать оптимально обоснованные дозы препарата (1,5 г в 1-е сутки инсульта, во 2–10-е сутки по 1 г/сутки), которые в то же время являются безопасными для больных.
Наиболее иллюстративными, с нашей точки зрения, будут некоторые клинические наблюдения за пациентами, получавшими Корвитин по схеме 3.
Больной Д., 57 лет, поступил в неврологическое отделение ХГКБСНМП. Продуктивному контакту недоступен из-за тотальной афазии. Со слов дочери и врача МСП, заболел остро, когда появились выраженная головная боль, онемение и слабость в правых конечностях, нарушилась речь. Доставлен МСП в ургентном порядке через 5 часов от начала заболевания.
С учетом клинико-неврологических данных, МРТ головного мозга выставлен диагноз: ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии с правосторонней гемиплегией, тотальной сенсомоторной афазией на фоне дисциркуляторной гипертонической энцефалопатии ІІ ст. Сопутствующий диагноз: гипертоническая болезнь ІІІ ст. ИБС, постинфарктный (неизвестной давности) кардиосклероз. СН ІІА ст.
Объективно: нормостеник. При поступлении состояние больного расценено как тяжелое, 15 баллов по шкале NIHSS, по модифицированной шкале Ренкина 5 баллов.
С учетом доставки пациента в «терапевтическом окне» и соответствия критериям включения больной был взят в исследование; методом конвертов выбрана схема 3.
Через 2,5 часа от начала терапии у больного появились признаки речевой продукции; регрессировала сенсорная афазия, купирована цефалгия. В дальнейшем наблюдался хороший темп восстановления очагового неврологического дефицита: к 6-м суткам оценка по шкале NIHSS была 5 баллов, по шкале Ренкина 2 балла. Данные неврологического статуса коррелировали с данными нейровизуализации — отмечалось значительное уменьшение перифокального отека зоны инфаркта к 6-м суткам заболевания. У больного отмечался хороший фон настроения, он активно участвовал во всех реабилитационных мероприятиях. Больной реабилитирован к концу наблюдения до уровня легкой инвалидизации — справляется с повседневными делами без посторонней помощи, однако не способен выполнять некоторые прежние обязанности.
Следующее наблюдение демонстрирует эффективность применения Корвитина при инсульте в вертебробазилярном бассейне, достаточно быстрое купирование симптомов вестибулярной дисфункции.
Больная Ч., 55 лет, доставлена в неврологическое отделение ХГКБСНМП бригадой МСП с жалобами на выраженное головокружение системного характера, тошноту, многократную рвоту. Доставлена МСП в ургентном порядке через 3 часа от начала заболевания.
С учетом клинико-неврологических данных, МРТ головного мозга выставлен диагноз: ишемический инсульт в вертебробазилярном бассейне с выраженным вестибулоатактическим, астеноневротическим синдромами. Сопутствующий диагноз: гипертоническая болезнь ІІІ ст. Объективно: нормостеник. При поступлении состояние больной расценено как тяжелое, оценка по шкале NIHSS 10 баллов, по модифицированной шкале Ренкина 5 баллов. Больная крайне возбужденно, агрессивно, злобно вела себя при поступлении, кричала: «Меня парализует!», «Я сейчас умру!», у нее отмечалась многократная рвота при открывании глаз, при малейших изменениях положения тела.
Через 5 часов от начала терапии у больной прекратилась рвота, она стала спокойнее, несколько уменьшилась интенсивность головокружения. На 5-е сутки от начала инсульта у больной наступил полный регресс системного головокружения, сохранялись элементы вестибулярной дисфункции, больная самостоятельно садилась в постели. В дальнейшем наблюдалась положительная динамика восстановления очагового неврологического дефицита: к 10-м суткам оценка по шкале NIHSS 2 балла, по шкале Ренкина 1 балл. На МРТ головного мозга очага ишемии не обнаружено. Со слов больной и со слов родственников у больной в первые сутки лечения улучшилось самочувствие («Корвитин поднял мой жизненный тонус»), больная активно участвовала во всех реабилитационных мероприятиях.
У больной с психосоматическими особенностями личности применение Корвитина в комплексной терапии позволило нормализовать работу ЦНС путем нормализующего влияния на раздражительный процесс, повышения устойчивости к стрессу в условиях острой вестибулярной дисфункции. Больная реабилитирована к концу наблюдения до уровня «нет симптоматики», вернулась на прежнее место работы (учитель в школе).
В эффективности лечения определенную роль играет, с нашей точки зрения, тот факт, что больные, находившиеся на исследовании в основной группе, ожидают исцеления от применения Корвитина. И это понятно — врач-исследователь регулярно (согласно графику телефонных контактов) звонил больному, интересовался самочувствием, детализировал жалобы, приглашал на осмотр, обеспечивал весь комплекс обследований. Таким образом, больные инсультом чувствуют заботу, внимание, интерес к своим проблемам, что очень важно для людей пожилого возраста вообще и перенесших острый инсульт в частности и еще раз подчеркивает важность деонтологии при курации больного инсультом. Деонтологические проблемы взаимоотношениий «врач — пациент с инсультом — общество», к сожалению, сохраняют свою актуальность в настоящее время наряду с поисками эффективных и безопасных нейропротекторов.
Выводы
1. Корвитин является достоверно эффективным патогенетическим препаратом в интенсивной терапии больных с острым ишемическим инсультом.
2. Рекомендуемые схемы применения препарата:
— Корвитин в течение 10 суток: 1-е сутки — 1,5 г (при поступлении 0,5 г, через 2 часа 0,5 г, через 12 часов 0,5 г), 2-е — 3-и сутки — 1 г/сутки (с интервалом 12 часов по 0,5 г), 4–10-е сутки — 0,5 г/сутки;
— Корвитин в течение 10 суток: 1-е сутки — 1,5 г (при поступлении 0,5 г, через 2 часа 0,5 г, через 12 часов 0,5 г), 2–10-е сутки — 1 г/сутки (по 0,5 г с интервалом 12 часов).
Для внутривенного введения дозы Корвитина в количестве 0,5 г содержимое флакона растворить в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия. Раствор вводить в течение 15–20 мин.
3. Терапия Корвитином обеспечивает возможность более быстрого и полного функционального восстановления больных с ишемическим инсультом, а также увеличения числа пациентов с полным выздоровлением к концу острого периода инсульта до 78,18 % (при стандартной терапии — 61,82 % больных).
4. Корвитин достоверно улучшает качество жизни пациентов.
5. При применении Корвитина достоверно чаще уменьшалась субъективная симптоматика, улучшалось эмоциональное состояние больных, отмечалась большая приверженность больных к терапии.
6. Корвитин является безопасным препаратом.
7. Необходимо отметить удобство титрования дозы Корвитина, возможность увеличения дозы до 1,5–2 г при тяжелом течении мозгового инсульта без ущерба для здоровья (побочные реакции и явления не были связаны с большими дозами препарата).
8. Корвитин является хорошей основой для комбинации с другими необходимыми препаратами интенсивной терапии (гипотензивными, противоаритмическими, сахароснижающими, антикоагулянтами и др.), что позволит обеспечить безопасность терапии мозгового инсульта.
Данные исследования позволяют высказать мнение о необходимости дальнейших углубленных исследований позитивных эффектов Корвитина при применении в качестве недифференцированной базисной терапии (вне зависимости от типа инсульта), а также о целесообразности раннего применения (с догоспитального этапа).
Таким образом, исследование подтвердило эффективность полимодального препарата Корвитин, его выраженный нейропротективный эффект. Корвитин может быть рекомендован в комплексной терапии острого ишемического инсульта (в идеальной перспективе с включением в Стандарт оказания помощи больному с острым ишемическим инсультом).
