КЛАРИТРОМИЦИН инструкция по применению, описание лекарственного препарата CLARITHROMYCIN: противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – таблетки, покр. оболочкой в справочнике лекарственных

Описание препарата КЛАРИТРОМИЦИН (CLARITHROMYCIN)

Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой ари.

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.

При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама:

в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.

При одновременном применении с метилпреднизолоном — уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном — описаны случаи развития острой мании и психоза.

При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом — возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.

При одновременном применении с сертралином — теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином — возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой ари.

Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые ари.

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.

При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.

При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов:

сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Кларитромицин-OBL, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 7 шт.

Фармакотерапевтическая группа: антибиотик, макролид.

Фармакодинамика: Кларитромицин — бактериостатический антибиотик второго поколения из группы макролидов широкого спектра действия. Нарушает синтез белка микроорганизмов (связывается с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки). Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей. Активен в отношении:

Streptococcus agalactiae (Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae (parainfluenzae), Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori (Campilobacter), Campilobacter jejuni, Chlamidia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Propionibacterium acne, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinom, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp., Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), менее активен в отношении Mycobacterium tuberculosis.

Фармакокинетика: Абсорбция — быстрая. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Связь с белками плазмы — более 90 %. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации препарата в плазме крови. Второй пик обусловлен способностью препарата концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием. Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови при пероральном приеме 250 мг — 1-3 ч.

После приема внутрь 20 % от принятой дозы быстро гидроксилируется в печени ферментами цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием основного метаболита -14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7.

При регулярном приеме по 250 мг/сут равновесные концентрации неизмененного препарата и его основного метаболита — 1 и 0,6 мкг/мл, соответственно; период полувыведения — 3-4 ч и 5-6 ч, соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут равновесная концентрация неизмененного препарата и его метаболита в плазме –2,7-2,9 и 0,83-0,88 мкг/мл, соответственно; период полувыведения – 4,8-5 ч и 6,9-8,7 ч, соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают уровень в сыворотке крови).

Выделяется почками и кишечником (20-30 % — в неизмененной форме, остальное — в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1200 мг почками выделяется 37,9 и 46 %, кишечником – 40,2 и 29,1 %, соответственно.

Публикации в СМИ

Кларитромицин (Клабакс, Клацид, Фромилид), гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, капсулы, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, таблетки покрытые оболочкой, таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой

Фармгруппа — антибиотик-макролид.

Фармдействие. Полусинтетический макролидный антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка микроорганизмов (связывается с 50S субъединицей мембраны рибосом микробной клетки). Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей. Активен в отношении: Staphylococcus spp., Streptococcus agalactiae (Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Haemophilus influenzae (Haemophilus parainfluenzae), Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori (Campylobacter), Campylobacter jejuni, Chlamydia pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Propionibacterium acne, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium cansasii, Mycobacterium marinom, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealyticum, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp., Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, некоторых анаэробов (Eubacter spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), менее активен в отношении Micobacterium tuberculosis.

Фармакокинетика. Абсорбция — быстрая. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Биодоступность кларитромицина в форме суспензии эквивалентна или несколько выше, чем при приеме в виде таблеток. Связь с белками плазмы — более 90%. После однократного приема регистрируются 2 пика Cmax. Второй пик обусловлен способностью препарата концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием. TCmax при пероральном приеме 250 мг — 1-3 ч. После приема внутрь 20% от принятой дозы быстро гидроксилируется в печени ферментами цитохрома CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием основного метаболита — 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. При регулярном приеме по 250 мг/сут Css неизмененного препарата и его основного метаболита — 1 и 0.6 мкг/мл соответственно; T1/2 — 3-4 и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут Css неизмененного препарата и его метаболита в плазме — 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно; T1/2 — 4.8-5 и 6.9-8.7 ч соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают уровень в сыворотке крови). Выделяется почками и с каловыми массами (20-30% — в неизмененной форме, остальное — в виде метаболитов). При однократном приеме 250 и 1200 мг почками выделяется 37.9 и 46%, с каловыми массами — 40.2 и 29.1% соответственно.

Показания. Инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония). Инфекции верхних отделов дыхательных путей (в т.ч. фарингит, синусит). Инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, рожа). Микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii. Профилактика распространения инфекции, вызванной комплексом Mycobacterium avium (MAC-инфекция) у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4 лимфоцитов не более 100/мкл. Эрадикация Helicobacter pylori с целью снижения частоты рецидивов язвенной болезни 12-перстной кишки. Одонтогенные инфекции. Для ЛФ пролонгированного действия: инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония), инфекции верхних отделов дыхательных путей (в т.ч. фарингит, синусит), инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, рожа).

Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, беременность (I триместр), период лактации, одновременный прием цизаприда, пимозида, терфенадина. С осторожностью. Почечная и/или печеночная недостаточность.

Дозирование. Внутрь, взрослые и дети старше 12 лет — по 250-500 мг 2 раза в сутки. Длительность лечения — 6-14 дней. При тяжелом течении инфекций или в случае затруднения перорального применения назначают в виде в/в инъекций в дозе 500 мг/сут в течение 2-5 дней, с дальнейшим переводом на пероральный прием 500 мг/сут. Общая длительность лечения составляет 10 дней. При лечении инфекций, вызванных Mycobacterium avium назначают внутрь по 500 мг 2 раза в день. Длительность лечения — 6 мес и более. Детям назначается в виде суспензии в дозе 7.5 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза — 500 мг. Длительность лечения — 7-10 дней. У больных с ХПН (КК менее 30 мл/мин или концентрации сывороточного креатинина более 3.3 мг/100 мл) — 250 мг/сут (однократно), при тяжелых инфекциях — по 250 мг 2 раза в сутки. Максимальная длительность лечения у пациентов этой группы — 14 дней.

Побочное действие. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тревожность, страх, бессонница, «кошмарные» сновидения; редко — дезориентация, галлюцинации, психоз, деперсонализация, спутанность сознания. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, диарея, стоматит, глоссит, повышение активности «печеночных» трансаминаз, холестатическая желтуха, редко — псевдомембранозный энтероколит. Со стороны органов чувств: шум в ушах, изменение вкуса (дисгевзия); в единичных случаях — потеря слуха, проходящая после отмены препарата. Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: редко — тромбоцитопения (необычные кровотечения, кровоизлияния). Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактоидные реакции. Прочие: развитие устойчивости микроорганизмов.

Передозировка. Симптомы: нарушение функции ЖКТ, головная боль, спутанность сознания. Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Взаимодействие. Не допускается одновременное применение с цизапридом, пимозидом, терфенадином. При одновременном приеме увеличивает концентрацию в крови ЛС, метаболизирующихся в печени с помощью ферментов цитохрома P450, — непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, теофиллина, астемизола, цизаприда, терфенадина (в 2-3 раза), триазолама, мидазолама, циклоспорина, дизопирамида, фенитоина, рифабутина, ловастатина, дигоксина, алкалоидов спорыньи и др. Уменьшает абсорбцию зидовудина (между применением ЛС необходим интервал не менее 4 ч). Возможно развитие перекрестной резистентности между кларитромицином, линкомицином и клиндамицином.

Особые указания. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови. С осторожностью назначают на фоне ЛС, метаболизирующихся печенью (рекомендуется измерять их концентрацию в крови). В случае совместного назначения с варфарином или др. непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

Клиническая фармакология кларитромицина: актуальные вопросы детской пульмонологии

Макролидные антибиотики широко используются у детей при различных заболеваниях благодаря активности в отношении многих возбудителей инфекции и наличию целого ряда терапевтически выгодных дополнительных неантибактериальных свойств. Полусинтетический 14-членный макролид кларитромицин успешно используется в педиатрической практике в течение 25 лет.

Антибактериальная активность кларитромицина

Клинически важным фармакологическим отличием кларитромицина от других макролидов является образование в организме активного метаболита — 14-гидроксикларитромицина (14-ГОКМ), который также обладает антибактериальной активностью. В отношении чувствительных возбудителей у кларитромицина и его активного метаболита наблюдается аддитивный или синергический эффект. В связи с этим эффект антибиотика in vivo может быть выше, чем in vitro [1–2].

Как и другие макролидные антибиотики кларитромицин обладает высокой активностью в отношении многих грамположительных бактерий — стафилококков, стрептококков (включая пневмококки), листерий, коринебактерий и др. К кларитромицину, как и к другим макролидам, чувствительны некоторые грамотрицательные бактерии — Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, нейссерии, Campylobacter jejuni. Активность кларитромицина против Helicobacter pylori выше, чем у других макролидов. Важное значение имеет активность кларитромицина в отношении Haemophilus influenzae — он является одним из двух макролидов (наряду с азитромицином) с клинически значимой эффективностью в отношении данного возбудителя. При этом активность кларитромицина in vitro в отношении H. influenzae невелика, но она усиливается in vivo за счет действия 14-ГОКМ. Как и другие макролиды, кларитромицин высокоактивен в отношении атипичных бактерий — хламидий, микоплазм, легионелл, риккетсий, уреаплазмы. Клинически значимой особенностью кларитромицина является высокая активность в отношении Mycobacterium avium complex — возбудителя микобактериоза. Кроме того, препарат активен в отношении ряда анаэробных бактерий и токсоплазмы [1–2].

Действие кларитромицина преимущественно бактериостатическое, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах чувствительных бактерий. В то же время в высоких дозах препарат способен оказывать бактерицидное действие на ряд возбудителей респираторных инфекций — S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila и M. avium. У кларитромицина ярко выражены дополнительные антимикробные свойства — постантибиотический эффект и воздействие на бактериальные биопленки. Кларитромицин и 14-ГОКМ характеризуются постантибиотическим эффектом в отношении ряда бактерий, в том числе против ключевых бактериальных возбудителей респираторных инфекций — S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis [1–2]. Установлено, что кларитромицин, как и некоторые другие макролидные антибиотики, способен оказывать влияние на факторы вирулентности Pseudomonas aeruginosa — препарат подавляет двигательную активность и способность к формированию биопленок у данного возбудителя [3].

Неантибактериальные эффекты кларитромицина

В экспериментальных исследованиях были установлены механизмы действия кларитромицина, приводящие к развитию клинически выгодных неантибактериальных эффектов:

усиление фагоцитоза апоптотических нейтрофилов альвеолярными макрофагами ведет к предотвращению выделения нейтрофильных протеаз и их воздействию на дыхательные пути [4];
подавление экспрессии молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1) в эпителии дыхательных путей ведет к снижению накопления нейтрофилов в легочных альвеолах [5];
ингибирование активации ядерного фактора транскрипции (NF-κB) в мононуклеарных клетках крови и клетках легочного эпителия сопровождается подавлением выработки провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-6, ИЛ-8 и др. [6];
подавление экспрессии генов, кодирующих индуцибельную синтазу оксида азота (INOS), ведет к снижению образования NO в эпителии дыхательных путей и альвеолярных макрофагах [5];
снижение уровня ИЛ-4 с повышением соотношения Т-хелперов 1-го и 2-го типа (Th1/Th2) [7];
снижение влияние липополисахарида (бактериального эндотоксина) на бокаловидные клетки эпителия дыхательных путей ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [8];
торможение гиперплазии бокаловидных клеток в дыхательных путях, индуцируемой ИЛ-13, также ведет к уменьшению гиперсекреции слизи [9].

Таким образом, у кларитромицина выявлено наличие иммуномодулирующего, противовоспалительного и мукорегуляторного действия, что имеет большое значение для лечения респираторных заболеваний инфекционной природы.

Фармакокинетика кларитромицина

После приема внутрь биодоступность препарата составляет 52–55%, при этом пища не оказывает влияния на данный показатель. Максимальная концентрация кларитромицина в крови после приема внутрь наблюдается в среднем через 2–3 часа. Кларитромицин активно метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 с образованием метаболитов, основным из которых является 14-ГОКМ. Связывание препарата с белками плазмы составляет от 42% до 70% (в обратной зависимости от концентрации в крови). Как кларитромицин, так и 14-ГОКМ создают высокие концентрации в тканях и биологических жидкостях, в том числе в назальном секрете, миндалинах, жидкости среднего уха, легочной ткани, мокроте. Кроме того, большие концентрации препарата и его активного метаболита наблюдаются в фагоцитах [1–2]. В исследовании, включавшем 68 добровольцев, была изучена внутрилегочная фармакокинетика 4 антибактериальных препаратов — кларитромицина (как самого антибиотика, так и его активного метаболита), азитромицина, ципрофлоксацина и цефуроксима. Через 6 часов после однократного приема стандартной дозы каждого препаратов (500 мг) у кларитромицина и 14-ГОКМ отмечались очень высокие концентрации в альвеолярных клетках, которые превышали концентрации всех остальных антибиотиков. Кроме того, кларитромицин был единственным антибиотиком, обнаруженным в жидкости, выстилающей легочный эпителий [10]. Период полувыведения кларитромицина составляет от 3 до 8 часов, что определяется дозой препарата. От 20% до 40% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, 10–15% — в виде метаболитов. Около 40% препарата выводится с фекалиями [1–2].

Безопасность применения кларитромицина

Для педиатрической практики безопасность лекарственных препаратов имеет особое значение, поскольку у детей возможно развитие специфических нежелательных реакций, несвойственных для взрослых пациентов. Макролидные антибиотики крайне редко вызывают тяжелые нежелательные реакции и по праву считаются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов.

Безопасность кларитромицина у детей была хорошо изучена в клинических исследованиях. На фоне применения препарата чаще всего наблюдаются нежелательные реакции со стороны системы пищеварения (диарея, тошнота и рвота, боли в животе) — их частота может достигать 15%. Могут отмечаться головные боли и повышение уровня трансаминаз. Остальные реакции встречались в единичных случаях. Нежелательные явления при использовании кларитромицина обычно носят легкий непродолжительный характер и редко требуют отмены препарата [1–2].

В ретроспективном исследовании были проанализированы 300 пациентов с аллергическими реакциями на антибиотики. Показано, что пациенты с аллергией на макролиды в клинической практике встречаются существенно реже, чем пациенты с аллергией на пенициллины [11].

Большой интерес представляет ретроспективное когортное исследование, включавшее 150 тыс. человек, в котором был оценен риск нежелательных реакций со стороны кожи на различные антибактериальные препараты [12]. За 1,5 года в указанной популяции было проведено около 20 тыс. курсов антибактериальной терапии у более 13 тыс. человек, в том числе более 2 тыс. детей. Кожные реакции были зафиксированы у 135 пациентов, что составило примерно 1%. При этом реже всего нежелательные реакции со стороны кожи отмечалась при использовании макролидов (доля пациентов с кожными реакциями составила 0,3%) — в несколько раз меньше, чем на пенициллины, фторхинолоны и ко-тримоксазол (рис.).

Отдельного внимания требует вопрос гепатотоксичности макролидных антибиотиков, поскольку описаны случаи серьезного поражения печени при их использовании [1]. В 2011 г. был опубликован обзор научной литературы, в котором были изучены данные о гепатотоксичности антибиотиков. Показано, что нежелательные реакции со стороны печени при использовании макролидов, пенициллина, фторхинолонов, тетрациклинов наблюдаются существенно реже, чем при использовании амоксициллина/клавуланата, ко-тримоксазола, сульфаниламидов и противотуберкулезных препаратов. При использовании эритромицина и кларитромицина частота нежелательных гепатотоксических реакций составляет менее 4 случаев на 100 тыс. назначений, что меньше средней частоты нежелательных явлений со стороны печени на антибактериальные препараты. При этом отмечено, что гепатотоксичность антибиотиков обычно проявляется при использовании высоких доз, длительном курсе лечения, у пожилых людей, у пациентов с исходной патологией печени, при одновременном применении гепатотоксических лекарственных средств и алкоголя [13].

При использовании кларитромицина необходимо учитывать, что он оказывает ингибирующее действие на цитохром P450, который принимает участие в метаболизме многих лекарственных препаратов. При одновременном использовании с такими средствами может повышаться их концентрация в крови и возникать риск токсического эффекта, а также снижаться эффективность кларитромицина [1–2].

Применение кларитромицина в педиатрической практике

Оригинальный препарат кларитромицина Клацид® зарегистрирован в Российской Федерации для использования у детей в виде таблеток, покрытых оболочкой (250 и 500 мг) и порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл). Препарат в пероральной форме не имеет возрастных ограничений, при этом у детей до 12 лет рекомендуется применение суспензии, таблетки разрешены к использованию с 12-летнего возраста. Доза препарата у детей до 12 лет составляет 15 мг/кг в сутки в два приема с интервалом 12 часов, но не более 500 мг в сутки. У детей старше 12 лет препарат назначается по 250–500 мг каждые 12 часов. Длительность терапии в зависимости от клинической ситуации составляет от 5 до 14 дней.

В педиатрической практике кларитромицин рекомендован для лечения инфекционных заболеваниях различной локализации, вызванных чувствительными бактериями:

заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов — бактериальный тонзиллит и фарингит, бактериальный риносинусит, острый средний отит [1–2, 14];
заболевания нижних дыхательных путей — острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония (препарат включен в стандарты медицинской помощи больным острым бронхитом и пневмонией Минздравсоцразвития в амбулаторно-поликлинических условиях) [1–2, 15–17];
в составе эрадикационной терапии при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с H. pylori [1–2];
заболевания кожи и мягких тканей [1–2];
заболевания, вызванные M. avium (в том числе для профилактики) [1–2].

В целом препарат кларитромицин (Клацид®) сохраняет большое значение в педиатрической практике, благодаря высокой эффективности при многих инфекционных заболеваниях и благоприятному профилю безопасности. Наличие у препарата дополнительных терапевтически выгодных эффектов существенно расширяет перспективы его использования при респираторной патологии у детей.

Литература

Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 303 с.
Рачина С. А., Страчунский Л. С., Козлов Р. С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005, т. 7, № 4, 369–392.
Wozniak D. J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa // Chest. 2004, vol. 125, Suppl. 2, p. 62–69.
Yamaryo T., Oishi K., Yoshimine H. et al. Fourteen-member macrolides promote the phosphatidylserine receptor-dependent phagocytosis of apoptotic neutrophils by alveolar macrophages // Antimicrob. Agents Chemother. 2003, vol. 47, № 1, р. 48–53.
Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004, vol. 125, Suppl 2, p. 41–50.
Ichiyama T., Nishikawa M., Yoshitomi T. et al. Clarithromycin inhibits NF-kappa B activation in human peripheral blood mononuclear cells and pulmonary epithelial cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2001, vol. 45, № 1, р. 44–47.
Williams A. C., Galley H. F., Watt A. M., Webster N. R. Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression // J. Antimicrob. Chemother. 2005. vol. 56, № 3, р. 502–506.
Tamaoki J., Takeyama K., Yamawaki I. et al. Lipopolysaccharide-induced goblet cell hypersecretion in the guinea pig trachea: inhibition by macrolides // Am. J. Physiol. 1997, vol. 272, p. 15–19.
Tanabe T., Kanoh S., Tsushima K. et al. Clarithromycin inhibits interleukin-13-induced goblet cell hyperplasia in human airway cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, vol. 45, № 5, 1075–1083.
Conte J. E. Jr., Golden J., Duncan S. et al. Single-dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, and cefuroxime in volunteer subjects // Antimicrob. Agents Chemother. 1996, vol. 40, № 7, р. 1617–1622.
Lutomski D. M., Lafollette J. A., Biaglow M. A., Haglund L. A. Antibiotic allergies in the medical record: effect on drug selection and assessment of validity // Pharmacotherapy. 2008, vol. 28, № 11, p. 1348–1353.
Van der Linden P. D., van der Lei J., Vlug A. E., Stricker B. H. Skin reactions to antibacterial agents in general practice // J. Clin. Epidemiol. 1998, vol. 51, № 8, p. 703–708.
Andrade R. J., Tulkens P. M. Hepatic safety of antibiotics used in primary car // J. Antimicrob. Chemother. 2011, vol. 66, № 7, p. 1431–1446.
Баранов А. А., Богомильский М. Р., Волков И. К. и др. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: практические рекомендации // КМАХ. 2007, т. 9, № 3, c. 200–210.
Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение, профилактика. Научно-практическая программа. М.: Оригинал-макет, 2011. 64 с.
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 12 февраля 2007 г. № 108 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с острым бронхитом».
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 8 июня 2007 г. № 411 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae; пневмонией, вызванной Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]; бактериальной пневмонией, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией, вызванной другими инфекционными возбудителями, неклассифицированной в других рубриках; пневмонией без уточнения возбудителя; абсцессом легкого с пневмонией (при оказании специализированной помощи)».

Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор И. А. Дронов1, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

1 Контактная информация

Abstract. Macrolide antibiotics are widely used for treatment of different childish diseases due to active behavior against numerous pathogenic organisms and a number of useful for therapy additional non-antibacterial characteristics. Semisynthetic 14-member macrolide clarithromycin has been effectively used in paediatric practice for 25 years.

Кларитромицин в лечении урогенитальных микстинфекций

оспалительные заболевания половых и мочевыводящих органов, этиологическими агентами которых могут быть как патогенные, так и условно–патогенные микроорганизмы, являются одной из наиболее частых причин обращения пациентов к специалистам.
Урогенитальные инфекции у женщин приводят к серьезным нарушениям репродуктивной функции и инфекционным осложнениям
в виде воспалительных заболеваний органов малого таза, трубного бесплодия и внематочной беременности, также влияют на внутриутробное развитие плода, исход родов и течение послеродового периода. Моноинфекция встречается редко, и в генезе всех патологических изменений, происходящих в организме человека, особенно в урогенитальном тракте, лежат его микстформы.

Так, например, при обследовании 212 больных с трубно–перитонеальной формой бесплодия диагносцировали урогенитальный хламидиоз у 49,5% женщин, а при изучении микробиоценоза цервикального канала у 77,1% пациенток, кроме хламидий, были обнаружены энтерококки, кишечная палочка, уреаплазмы, гарднереллы [6].

Другие авторы отмечают, что при обследовании пациенток с трубным бесплодием у 48% обнаружены хламидии, из них в 44% случаев было сочетание с различными другими инфекционными агентами: с микоплазмами – 13,4%, кишечной палочкой – 8%, Candida albicans

– 6%, с различными видами стафилококков – 9,3% и стрептококков – 7,3% [7].

Поражаемости урогенитальными микстинфекциями способствуют оральные и внутриматочные контрацептивы, антибиотики, кортикостероидные гормоны, оперативные вмешательства на гениталиях и др.

Этиология и патогенез

Урогенитальная инфекция в виду общности путей передачи возбудителей в большинстве случаев протекает как смешанная с патогенными (гонококки, трихомонады, вирус простого герпеса) и условно–патогенными возбудителями (уреаплазмы, микоплазмы, анаэробы). Наибольший интерес вызывают внутриклеточные возбудители

, такие как хламидии, микоплазма, уреаплазма. Несмотря на различие биологических свойств этих возбудителей, все они вызывают сходные заболевания урогенитального тракта.

Для них характерны:

наклонность к длительному хроническому течению, часто латентному;
отсутствие стойкого иммунитета;
длительное носительство;
рецидивирующий характер заболевания;
многосимптомность;
наличие атипичных или бессимптомно протекающих форм;
тенденция к распространению инфекции;
схожесть и тяжесть осложнений;
половой путь заражения;
возможность трансплацентарной передачи этих инфекций плоду и новорожденному.

Хламидии – мельчайшие грамотрицательные бактерии с уникальным внутриклеточным циклом развития, – неспособны сами производить энергию и живут за счет энергии клетки хозяина, которую инфицировали. Жизнедеятельность хламидий осуществляется за счет двух стадий жизненного цикла: инфекционных внеклеточных форм и неинфекционных внутриклеточных форм. Элементарные (инфекционные) тельца инфицируют главным образом клетки цилиндрического эпителия, после чего реструктуируются с образованием метаболически активных ретикулярных телец и, пройдя стадию промежуточных форм, замещаются элементарными тельцами. Полный цикл репродукции хламидий – 48–72 часа.

Микоплазмы относятся к семейству Mycoplasmataceae

. Это семейство разделяют на два рода – род
Mycoplasma
, включающий около ста видов (например,
M. hominis, M. genitalium
) и род
Ureplasma
, в котором насчитывается 3 вида (например,
U. urealiticum
). Проявление патогенного действия микоплазм на организм человека связано с биологическими свойствами: малые размеры, отсутствие клеточной стенки и сходство строения клеточной мембраны с мембранами клеток организма–хозяина, что обусловливает их внедрение в мембрану клеток организма и делает их более защищенными от воздействия гуморальных и клеточных факторов иммунитета. Этими специфическими особенностями можно объяснить своеобразие этой инфекции, протекающей преимущественно латентно, бессимптомно.

Урогенитальные инфекции имеют высокую контагиозность

. Так, например, хламидии выявляются у 80% женщин, бывших половыми партнерами инфицированных хламидиями мужчин. Больные, не имеющие выраженных симптомов болезни, представляют особую эпидемиологическую опасность при этих инфекциях. Инкубационный период при хламидиозе составляет 2–3 недели, а при микоплазмозах от 3 до 5 недель. Основные пути передачи инфекции – половой, контактно–бытовой (редко), вертикальный.

Наряду с острой инфекцией возможно развитие хронического процесса. Тип развития заболевания зависит от состояния иммунитета человека, массивности инфицирования, патогенности и вирулентности инфекционного агента и многих других причин. Осложнениями урогенитальной микстинфекции являются выраженные нарушения иммунорегуляции, связанные в частности, с угнетением уровня Т–лимфоцитов, Т–хелперов, снижением уровня интерферонного статуса больного.

Клиника

Клинические проявления урогенитальных ассоциированных инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами достаточно широки: от бессимптомного носительства до выраженных воспалительных явлений.

Бартолинит

– воспаление больших желез преддверия влагалища – обычно имеет катаральный характер. Поражаются лишь устья выводных протоков железы, но при смешанной инфекции с гонококками и гноеродными бактериями иногда развивается острый абсцесс большой железы преддверия влагалища с лихорадкой и сильными болями.

Эндоцервицит

– частое и типичное проявление урогенитального хламидиоза. Чаще протекает бессимптомно, но иногда отмечаются выделения из влагалища, тянущие боли внизу живота. Вокруг отверстия канала шейки матки образуются эрозии, а из канала вытекают слизисто–гнойные выделения. Нередко в области зева обнаруживаются своеобразные лимфоидные фолликулы (фолликулярный цервицит), не встречающиеся при других урогенитальных инфекциях.

Эндометрит

– иногда возникает в послеродовом или послеабортном периоде. В острых случаях температура тела повышается до 38–39°С, появляются боли внизу живота, обильные слизисто–гнойные выделения из канала шейки матки, нарушается менструальный цикл. Эндометрит может протекать хронически, без острых явлений.

Сальпингит

– самое частое проявление восходящей инфекции. Воспаление может захватывать яичники (сальпингоофорит). Эти осложнения часто протекают субклинически и выявляются только гинекологом при обследовании в связи с бесплодием. Иногда отмечаются боли внизу живота, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, дизурические явления. При остром сальпингите температура тела повышается до 38–39°С, нарушается общее состояние, повышается СОЭ, выявляется лейкоцитоз и т. д.

Пельвеоперитонит

– встречается при восходящей инфекции достаточно часто. Может протекать субклинически и остро, с резкой болью, вначале локализующейся внизу живота, напряжением брюшной стенки, повышением температуры тела и т.д. Острый пельвеоперитонит может быть спровоцирован медицинским абортом, родами, оперативными вмешательствами, обострившими латентную урогенитальную инфекцию.

Урогенитальный хламидиоз у женщин может быть причиной эктопической (внематочной) беременности. Микстинфекция в ранние сроки беременности иногда приводит к самопроизвольному аборту, а инфицирование в поздние сроки – к гипотрофии плода, преждевременному отхождению околоплодных вод, хориоамниониту.

Диагностика

Лабораторная диагностика урогенитальных инфекций разнообразна. Наиболее часто применяют следующие методы диагностики: цитологические, серологические, метод изоляции возбудителя на клеточных культурах.

При выявлении хламидийной, микоплазменной, уреаплазменной инфекции у женщин необходимо обследовать партнеров, находившихся с ними в половом контакте. Одним из самых ответственных этапов диагностики является забор материала. Именно этот этап должен проводиться в лечебных учреждениях самого широкого профиля, в то время как дальнейшая обработка материала может осуществляться в специализированных лабораториях. Анализ следует брать специальной щеточкой из цервикального канала шейки матки после удаления слизистой пробки.

Простым, но недостаточно чувствительным методом диагностики является окраска материала по методу Романовского–Гимзы. Диагносцировать хламидийную инфекцию с помощью данного метода удается в среднем лишь у 15% мужчин и 40% женщин, особенно при заборе материала из канала шейки матки.

Серологический метод позволяет обнаружить антитела в крови. При острой инфекции диагностическое значение имеют обнаружение специфических антител иммуноглобулинов класса М либо четырехкратное нарастание титров иммуноглобулинов класса G в динамике, через 2 недели. При интерпретации полученных данных нельзя утверждать об инфицированности лишь на основании наличия антител, также как и отрицательные результаты серологических тестов не исключают наличие текущей или перенесенной инфекции.

Согласно рекомендациям ВОЗ (1982) лучшим методом диагностики

поражений мочеполового тракта является
изоляция возбудителя в культуре клеток, обработанных антиметаболитами
. За рубежом в большинстве лабораторий используют культуру клеток Мак–Коя, обработанных циклогексимидом. Через 48–60 часов клетки фиксируют и окрашивают одним из методов или иммунофлюоресцентным методом. Достоинствами этого метода является 100% специфичность и чувствительность. Однако широкому применению этого метода препятствует его сложность, относительная дороговизна, возможность получения результатов не ранее 72 часов.

Иммуноферментный анализ основан на выявлении родоспецифического липополисахарида. Чувствительность составляет 80–95%, специфичность 90%. Преимуществами данного метода является возможность его использования для скринингового обследования.

Молекулярно–биологические методы, в частности, ПЦР–метод, основаны на выявлении ДНК возбудителей в образцах путем гибридизации. Чувствительность и специфичность данного метода высока (80–100%). Особенностями метода является необходимость специального оборудования. Данные лаборатории требуют строгой сертификации.

Для правильной постановки диагноза и контроля излеченности необходимо сочетание различных методов лабораторной диагностики.

Лечение

Лечение урогенитальных сочетанных инфекций – сложная и трудная задача. Моноинфекция встречается достаточно редко, очень часто она усугубляется ассоциацией с другими инфекциями, передаваемыми половым путем.

При наблюдении 203 женщин, страдавших воспалительными заболеваниями урогенитального тракта и бесплодием, подтверждена высокая частота смешанных инфекций в генезе бесплодия. Авторы обнаружили урогенитальный хламидиоз у 29,5% больных. Хламидиоз у женщин как моноинфекция встречался в 2,5% случаев, а в сочетании с гарднереллезом – в 88,3%, причем из 98 обнаруженных случаев гарднереллеза у больных микстформы с 2 или 3 инфекциями (микоплазмы, уреаплазмы и др.) составляли 61,3% указанных микстформ [2].

Отмечены также высокая степень участия ассоциированных инфекций в возникновении и развитии воспалительных заболеваний органов малого таза, способность микроорганизмов взаимно «отягощать» течение основного заболевания и его исход, трудности, возникающие при лечении ассоциированных форм.

Внутриклеточные возбудители обладают высоким тропизмом к эпителиальным клеткам в очагах поражения и персистируют в особых мембраноограниченных зонах эпителия, что является предпосылкой для переживания возбудителями периода лекарственной терапии и может вести к неудачам в лечении. Это обусловливает применение не только этиотропных, но и патогенетических средств, учитывая возможность перехода заболевания в асимптомное и латентное состояние.

Терапия предусматривает включение в комплекс терапевтических средств иммуномодулятора (тималин, диафенилсульфон и др.), антибиотика и препарата для предотвращения развития кандидозных поражений. В настоящее время предпочтение отдается антибиотикам, способным к внутриклеточной кумуляции (тетрациклины, фторхинолоны, макролиды).

Остановимся подробнее на группе макролидов, так как они относятся к наиболее безопасным антибиотикам

. Они характеризуются небольшим числом побочных эффектов и хорошей переносимостью.

Спектр действия макролидов:

– грамположительные бактерии;

– грамотрицательные бактерии, кроме энтеробактерий;

– внутриклеточные патогенные микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, C. trachomatis, M. hominis, M. genitalium, U. urealiticum

и др.).

Из группы макролидов особое внимание привлекает кларитромицин (Фромилид)

– полусинтетический кислотоустойчивый антибиотик. Следует подчеркнуть, что фармакологической особенностью макролидов, в том числе кларитромицина, является их способность преодолевать клеточные мембраны и накапливаться в клетках макроорганизма, в том числе и в иммунокомпетентных клетках. Высокую клиническую эффективность кларитромицина (Фромилид) связывают с его противовоспалительным эффектом и воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови, что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона. Кроме того, кларитромицин влияет на процессы иммунного реагирования макроорганизма через изменение синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др., что позволяет считать его антибиотиком с иммуномодулирующим воздействием на организм человека.

Если, например, взять два антибиотика одной группы, таких как кларитромицин и эритромицин, и сравнить их, то первый превосходит второй по фармакокинетике, о чем свидетельствуют лучшее его всасывание в кишечнике, более высокая концентрация в плазме и длительный период полувыведения, а также усиленное проникновение в ткани. В отношении внутриклеточных возбудителей кларитромицин примерно в 8 раз активнее эритромицина

, что обеспечивает более удобное двукратное применение препарата в амбулаторной практике.

Еще в 1988 году в Японии проводилось изучение эффективности кларитромицина у группы больных урогенитальными инфекциями, находившихся под наблюдением ряда клиник и практикующих врачей. По объединенным данным, из 204 больных хламидийным уретритом, получавших кларитромицин в суточной дозе от 200 до 900 мг в течение 3–14 дней, клинический эффект был прекрасным или хорошим у 188, т.е. у 92%. Кроме того, из 116 больных уретритом, вызванным уреаплазмой, излечение было достигнуто у 99, т.е. у 85%.

E. Calzolari и соавторы сообщали о результатах лечения кларитромицином эндоцервицита и эндоуретрита у больных внутриклеточными инфекциями. У 51 (100%) больного результаты ИФА были отрицательными через 7–10 дней после окончания терапии кларитромицином (по 500 мг 2 раза в день 7 дней). Из 64 женщин (контрольная группа), получавших эритромицин (по 1 г 2 раза в день 7 дней), отрицательный результат ИФА в те же сроки имели лишь 88% больных.

Таким образом, кларитромицин (Фромилид) является эффективным средством в борьбе с ассоциированной урогенитальной инфекцией

, позволяющим добиться успеха при лечении больных. Дальнейшая работа по использованию кларитромицина может привести к существенному сдвигу в проблеме лечения урогенитальной микстинфекции.
Литература:
1. Делекторский В. В., Яшкова Г. Н., Мазурчук С. А. // Хламидиоз. Бактериальный вагиноз. (Клиника–диагностика–лечение). – М., 1995. – 30 с.

2.Залесский М.Г., Крылова М.П., Сергеева С.М. и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний: Сб.тр. 2–й Всерос.науч.–практ. конф. М., 1998,36

3. Козлова В. И., Пухнер А. Ф. // Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. – М., 1995. – С. 174–178.

4. Ковалев В.М., Кривенко З.Ф., Иванова И.П. Акт. проблемы науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 66.

5. Мавров И.И., Шатилов А.В. Вестн. дерматол. и венерол. 1994; 4: 15–8.

6.Медведев Б.И., Астахова Т.В., Лысенко С.В. и др. Акуш. И гинекол. 1993,5: 36–9.

7. Ромащенко О.В. Роль хламидийной инфекции в возникновении женского бесплодия: Автореф. дис….канд. мед. наук. Киев, 1989; 21 с.

8. Ревунов В.П. Акт. пробл. науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 66

9. Moricawa K, Watabe H, Araake M, Moricawa S. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40 (6): 1366–70.

10. Calzolari E, Ciampaglia G, Steffe M. et al. Drugs Exp Clin Res 1992; 18 (10): 427–30.

В настоящее время во многих странах мира, включая Россию, отмечается рост инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), которые занимают одно из первых мест в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости [3, 7, 11, 14].

Чаще всего генитальная инфекция бывает обусловлена несколькими патогенными факторами: вирусами, микробами, грибами и простейшими, вызывающими сходные по клиническому течению, но различные по патогенезу и методам лечения заболевания [7, 11].

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, терапии и профилактике этих инфекций, их частота не имеет отчетливой тенденции к снижению [2, 4, 13]. В определенной степени это связано с ростом иммунодефицитных состояний на фоне ухудшения экологической обстановки, неправильного питания, частых стрессов, фармакологического бума с бесконтрольным применением лекарственных средств, в первую очередь антибиотиков и др. [1, 5, 9, 10].

Внедрение в клиническую практику современных технологий позволило расширить спектр проводимых исследований и показать, что отрицательное воздействие факторов внешней среды на микрофлору макроорганизма ведет к развитию разнообразных патологических состояний как воспалительного, так и невоспалительного генеза [2, 8, 12].

Дисбиоз влагалища и аналогичные изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, психо-эмоциональные нарушения, формирование иммуно- и интерферонодефицитных состояний – вот далеко не полный перечень проблем, характерных для женщин с урогенитальной инфекцией. Наличие данных проблем не позволяет обеспечить формирование адекватных компенсаторно-приспособительных реакций у большинства этих больных [7, 11].

Результаты исследований, проведенных в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, во многом соответствуют имеющимся литературным данным. Сочетание хламидий с гонококком отмечается у 33,7 % больных, с уреамикоплазмозом – у 19,1 %, с гарднереллами – у 9,9 %. Одновременно три различные инфекции диагностируются у 10,6 % пациенток, 4–5 инфекций – у 5,6 % [2, 8]. К наиболее часто диагностируемым инфекциям мочеполового тракта относится хламидиоз.

Хламидии (Chlamydia trachomatis

) представляют собой мелкие грамотрицательные бактерии. Они абсолютно патогенны для человека и являются облигатными внутриклеточными паразитами. Наибольший тропизм хламидии проявляют к клеткам цилиндрического эпителия, вызывая инфекции урогенитального тракта, органов дыхания, конъюнктивы глаз. В ряде стран хламидии выделяются у 40 % мужчин с негонококковыми уретритами [14]. У женщин при цервицитах хламидии выделяются в 36 % случаев, а при эктопии шейки матки – в 47 %. По данным

Б.Л. Гуртового и соавт. [2], у больных с уретритом и/или циститом хламидии выделяются в 21,7 % случаев. Наблюдаемый в Великобритании рост воспалительных заболеваний гениталий, составляющий 8,9 %, в первую очередь обусловлен хламидийной инфекцией [11].

Основной путь инфицирования взрослых – половой, однако возможно заражение хламидиями бытовым путем. Хламидиоз принадлежит к числу инфекционных заболеваний, развивающихся на фоне приобретенного или врожденного иммунодефицита. К поражениям нижнего отдела урогенитального тракта относятся хламидийный уретрит, парауретрит, бартолинит, кольпит и цервицит. Последний является первичным и наиболее частым проявлением хламидийной инфекции. Однако клинические признаки цервицита – отечность и гиперемия шейки матки, специфические слизисто-гнойные выделения из половых путей – наблюдаются лишь у трети женщин.

В большинстве случаев течение инфекции бессимптомно [3, 4, 14].

При восходящей хламидийной инфекции поражаются слизистая оболочка матки и труб; яичники, связочный аппарат матки, брюшина, печень. Самое частое проявление такой инфекции – хламидийный сальпингит. Его особенностью является длительное подострое, стертое течение без склонности к утяжелению при отсутствии выраженного спаечного процесса в области органов малого таза. Наиболее опасным осложнением хламидийного сальпингита считается бесплодие [2, 13].

Следующие по частоте выявления представители микроорганизмов, вызывающих воспалительные заболевания половых органов, – это мико- и уреаплазмы. Человек является естественным хозяином, по крайней мере, 11 видов микоплазм, 3 из которых – Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

– способны вызывать воспалительные заболевания урогенитального тракта. Большинство микоплазм относится к числу условно-патогенных микроорганизмов. Отличительными признаками микоплазм и уреаплазм являются отсутствие клеточной стенки и способность паразитировать на мембране клеток хозяина. Урогенитальный микоплазмоз довольно широко распространен в популяции. Носительство
M. hominis
и
U. urealyticum
среди населения варьирует от 10 до 50 % [8, 11, 14]. Основной путь передачи инфекции – половой, и чаще всего микоплазмы обнаруживаются у лиц с повышенной половой активностью. Ведущую роль в развитии инфекционного процесса играет не столько сам факт наличия или отсутствия микоплазм, сколько широта и массивность их диссеминации. Немаловажная роль в развитии инфекции принадлежит и вирулентности конкретного штамма. Среди здоровых лиц широко распространено бессимптомное носительство микоплазм. Во многих случаях они вызывают латентную инфекцию, которая под влиянием различных стрессовых факторов может перейти в хроническую рецидивирующую или острую форму. Важно отметить, что как моноинфекция микоплазмоз встречается лишь в 12–18 % случаев, а в ассоциации с другими патогенными микробами – в 82–88 %, в т. ч. с хламидиями – в 18–20 %. Окончательно доказана роль микоплазм в развитии уретрита, пиелонефрита и мочекаменной болезни (
U. urealyticum
), а также послеродового эндометрита (
M. hominis
) [2, 11].

Одной из наиболее сложных на сегодняшний день проблем остается поиск новых эффективных лекарственных средств для лечения урогенитальных инфекций. Многочисленные исследования посвящены разработке схем и методик применения при этих заболеваниях тех или иных антимикробных препаратов. Предпринимаются попытки оптимизировать терапию с помощью иммуномодуляторов, ферментных и других лекарственных средств.

Исходя из представленных выше особенностей инфекций, передающихся половым путем, их терапия должна быть комплексной, а применяемые препараты – обладать широким спектром действия.

Рациональный выбор антибиотиков следует осуществлять с учетом следующих критериев [5, 6, 10, 12]:

спектр активности, соответствующий предполагаемому возбудителю;
фармакокинетика, определяющая проникновение антибиотика в очаг воспаления, кратность введения и длительность курса лечения;
эффективность при урогенитальных инфекциях, доказанная в рандомизированных клинических исследованиях;
противопоказания и частота побочных эффектов;
удобство применения для пациента (повышает аккуратность соблюдения режима лечения); затратная эффективность.

С учетом основных патогенов ИППП можно выделить следующие перспективные группы антибиотиков для их терапии: аминопенициллины, цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны.

В отечественной и иностранной литературе [1, 2, 6, 9, 12] подробно рассмотрена роль макролидов и фторхинолонов в лечении урогенитальных инфекций.

В качестве альтернативы тетрациклинам в течение длительного времени применялся макролидный антибиотик эритромицин. Согласно опубликованным данным, терапия этим препаратом и сегодня остается достаточно эффективной – 83–95 % [6, 13], однако многие авторы [1, 2, 6, 13] отмечают, что выраженные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, а также высокая курсовая доза и необходимость многократного приема (4 раза в день по 500 мг) снижают приемлемость его применения.

Согласно рекомендациям Американского центра по профилактике и контролю за заболеваниями, альтернативным препаратом, применяемым в лечении урогенитальной инфекции, является амоксициллин [11]. Однако, несмотря на приводимые относительно высокие показатели излечения амоксициллином – 82–94 %, не следует забывать, что in vitro пенициллины оказывают неполный ингибирующий эффект по отношению к C. trachomatis

,
M. Hominis
и
U. urealyticum
[5, 8, 11].

Эталоном эффективности различных режимов терапии является пероральный прием доксициклина (100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней). Выделение устойчивых к его действию патогенов отмечается крайне редко. Однако использование этого препарата может сопровождаться рядом побочных эффектов.

Применение рокситромицина (300 мг 1 раз в сутки) или джозамицина (500 мг 2 раза в сутки) не уступает по эффективности стандартному режиму приема доксициклина. Кроме того, джозамицин может быть использован для лечения беременных женщин.

В последние годы в литературе широко освещается успешное использование у женщин с хламидийной и уреамикоплазменной инфекцией кларитромицина [4, 6, 9, 12].

Кларитромицин является полусинтетическим 14-членным макролидом, производным эритромицина А. Он разработан фармацевтической компанией Taisho (Япония) в 1991 г.

Кларитромицин представляет собой 6-0-метилэритромицин (см рис.). Наличие метоксигруппы в позиции 6 лактонного кольца придает ему повышенную кислотостабильность и улучшенные, по сравнению с эритромицином, антибактериальные и фармакокинетические свойства. Устойчивость кларитромицина к гидролизующему действию соляной кислоты в 100 раз выше, чем у эритромицина, однако максимальный антибактериальный эффект препарат проявляет в щелочной среде.

Важной особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита – 14-гидроксикларитромицина, который также обладает антибактериальной активностью. По механизму действия кларитромицин не отличается от других макролидных антибиотиков.

Как считают некоторые исследователи [6, 9, 10], кларитромицин оказывает “сбалансированный” антибактериальный эффект, проявляя активность против патогенов, имеющих как внеклеточную, так и внутриклеточную локализацию. По спектру антибактериальной активности он близок к эритромицину (подобно эритромицину, кларитромицин малоактивен против M. hominis

[6, 10, 12]), хотя имеет некоторые отличия.

Кларитромицин примерно в 8 раз превосходит эритромицин по активности против C. trachomatis [6, 10]. Кроме того, он сильнее, чем эритромицин, действует на Chlamydia psittaci

. По сравнению с эритромицином кларитромицин активнее в отношении U. urealyticum.

Установлено, что кларитромицин способен взаимодействовать с иммунной системой макроорганизма. В частности, он повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, причем в большей степени, чем эритромицин и джозамицин [9]. Выявлен синергический бактерицидный эффект при сочетании кларитромицина с комплементом сыворотки крови. Кроме того, в присутствии кларитромицина возрастает активность Т-киллеров, что, вероятно, может иметь значение при лечении бактериальных инфекций, осложненных вирусными суперинфекциями [2, 12].

Проникая во многие органы и ткани, кларитромицин, как и другие макролиды, создает высокие концентрации внутри клеток, что является основой для подавления таких внутриклеточно пролиферирующих возбудителей, как хламидии, легионеллы и токсоплазмы. Накапливаясь в иммунокомпетентных клетках, антибиотик, как уже отмечалось выше, усиливает их фагоцитарную функцию.

Эффективность кларитромицина при лечении урогенитальных инфекций была изучена в нескольких контролируемых исследованиях. Наилучший клинический эффект отмечен при хламидийных уретритах и цервицитах [2, 6, 9]. У пациентов с уретритами, вызванными U. urealyticum

, применение данного антибиотика также является весьма успешным. В то же время, недостаточной представляется эффективность кларитромицина при уретритах гонорейной природы или имеющих смешанную (хламидии + гонококки) этиологию [13].Г.А. Дмитриев [3], А. Barry и соавт. [9] показали, что применение 250 мг кларитромицина 2 раза в сутки в течение 7 дней приводило к исчезновению
C. trachomatis, M. hominis, U. urealyticum
из половых путей мужчин и женщин.

Накопленный нами опыт применения кларитромицина по 250 мг 2 раза в сутки или 500 мг 1 раз в сутки (таблетки замедленного высвобождения) свидетельствует о высокой эффективности этого антибиотика при лечении урогенитальных инфекций, вызванных хламидиями и различными видами микоплазм, особенно при сочетании цервицита с циститом или пиелонефритом.

Доказано, что кларитромицин является высокоэффективным макролидным антибиотиком, который может применяться как внутрь, так и парентерально. Он имеет следующие преимущества перед эритромицином: устойчивость в кислой среде; более стабильная биодоступность, не зависящая от приема пищи; меньшая кратность применения (1–2 раза в сутки). Кларитромицин переносится лучше эритромицина. Общая частота нежелательных реакций, вызываемых кларитромицином, составляет 10–12 % [6, 9]. Наиболее часто при его применении отмечаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, диспепсия, боли в животе. В редких случаях у больных могут наблюдаться головные боли, рвота, изменения вкусовой чувствительности, привкус желчи во рту, увеличение печени, аллергические реакции. Важно подчеркнуть, что в большинстве случаев выраженность побочных эффектов кларитромицина расценивается как слабая или умеренная [6]. У 2 % больных могут отмечаться изменения активности печеночных трансаминаз различной степени выраженности. Как показали сравнительные исследования, эти нарушения происходят реже, чем при применении другого макролида – джозамицина.

Благодаря особенностям фармакокинетики и своеобразному спектру антимикробного действия, охватывающему основных возбудителей инфекций мочеполового тракта, кларитромицин является препаратом первого выбора в терапии заболеваний, передающихся половым путем, и обеспечивает эффективное лечение сочетанных инфекций [2, 6, 10, 12].

Этиотропную терапию при инфекционной патологии репродуктивной системы целесообразно сочетать с использованием антиоксидантов – аскорбиновой кислотой (витамин С) по 50 мг и витамином Е по 100 мг 3 раза в сутки. Возможно также применение эфферентных методов лечения (плазмаферез, эндоваскулярное лазерное облучение крови, применение медицинского озона). При лечении антибактериальными препаратами особое внимание следует уделять восстановлению микроэкологии половых путей.

Таким образом, подводя итог вышеизложенному, кларитромицин является одним из наиболее эффективных и безопасных антибиотиков для лечения урогенитальных инфекций. Его высокая клиническая эффективность позволяет считать этот антибиотик одним из основных средств для лечения заболеваний, передающихся половым путем. В то же время, не вызывает сомнения необходимость дальнейшего совершенствования схем и методов терапии урогенитальных инфекций.