Левотироксин: все ли мы о нем знаем? uMEDp

Левотироксин: все ли мы о нем знаем?

Левотироксин является «золотым стандартом» заместительной терапии гипотиреоза. При этом в ряде случаев прием левотироксина не приводит к компенсации заболевания из-за нарушения всасывания препарата. Препятствовать адекватному всасыванию левотироксина могут разные факторы, в том числе первичный или вторичный дефицит лактазы. Применение безлактозной формы левотироксина снижает потребность в препарате, нивелирует лабильность гормональных показателей и, как следствие, существенно улучшает качество жизни пациентов.

Заболевания щитовидной железы занимают второе место в структуре эндокринной патологии. И это прежде всего относится к гипотиреозу. Гипотиреоз – состояние, обусловленное длительным, стойким недостатком гормонов щитовидной железы. По данным литературы, в настоящее время распространенность в общей популяции манифестного гипотиреоза составляет 0,2–2%, а субклинического – 10–12% [1]. У женщин данное заболевание встречается в 6 раз чаще, чем у мужчин [2].

Поскольку около 10 млн человек сегодня необходима заместительная терапия левотироксином, врач любого профиля должен знать основы лечения гипотиреоза, а также учитывать индивидуальные особенности пациента при выборе препарата для заместительной терапии.

Заместительная терапия левотироксином

«Золотым стандартом» заместительной терапии при гипотиреозе является левотироксин. Щитовидная железа практически не выполняет других функций, кроме секреторной. Синтез гормонов щитовидной железой не связан с циркадным ритмом. Поэтому ежедневный однократный прием левотироксина в дозе, восполняющей дефицит гормона, позволяет поддерживать нормальную функцию щитовидной железы.

Препараты синтетического левотироксина появились еще в 50-х гг. прошлого века. Существует достаточное количество исследований, подтверждающих, что левотироксин – оптимальное из существующих средств для лечения гипотиреоза [3]. Тем не менее появляются новые исследования эффективности заместительной терапии левотироксином, расширяющие возможности его применения.

Одно из последних перекрестных исследований, проведенных в Пакистане, было посвящено выявлению у новорожденных гипотиреоза. Критерий – уровень тиреотропного гормона (ТТГ). При выявлении гипотиреоза назначалось лечение левотироксином. Из 550 новорожденных у 4 (0,8%) был выявлен повышенный уровень ТТГ. Врожденный гипотиреоз имел статистически значимую связь с гипотиреозом у матери (р = 0,0001) и приемом ею в период беременности препаратов левотироксина (р = 0,013) [4].

Популяционное исследование, проведенное в Нидерландах, доказало связь возраста пациента со снижением функции щитовидной железы. С 2002 по 2003 г. в нем приняло участие 5816 человек разного возраста без выявленных ранее заболеваний щитовидной железы. Показатель смертности среди пожилых людей с уровнем ТТГ 3,0–4,0 мМЕ/л был значительно выше, нежели у пациентов с уровнем ТТГ в пределах среднего диапазона – 1,0–2,0 мМЕ/л (ОР 1,8 (95% ДИ 1,0–3,1)). Авторы предположили, что существует потенциальная возможность назначения таким пациентам заместительной терапии левотироксином [5].

Метаанализ, проведенный в Кувейте, показал, что супрессивная терапия левотироксином солитарных узлов щитовидной железы способствует уменьшению размера узлов в 2 раза и на 50% сокращает риск развития рака. Таким образом, было предложено рассматривать такой вид лечения как альтернативный у больных, получающих левотироксин, но при условии, что риск развития побочных эффектов у таких пациентов будет минимальным [6]. Однако клиническая эффективность и безопасность такой терапии пока вызывают споры.

В настоящее время с уверенностью можно сказать, что показанием к применению левотироксина является не только гипотиреоз различного генеза (в том числе во время беременности, в период лактации, а также при планировании беременности [7]), но и смешанный зоб. Препарат назначается в составе комплексной терапии диффузного токсического зоба (после достижения эутиреоидного состояния), эутиреоидной гиперплазии щитовидной железы, для профилактики рецидивов после оперативного лечения узловых и злокачественных новообразований щитовидной железы, при кретинизме. Левотироксин также рекомендуется использовать при проведении теста на подавление функции щитовидной железы.

Период полувыведения левотироксина достаточно длительный – 6–7 суток. Около 15% выводится почками и с желчью (в неизмененном виде и в виде конъюгатов). Биодоступность препарата при пероральном приеме достаточно высокая. После приема левотироксина из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) всасывается от 48 до 79% препарата. Прием натощак увеличивает всасывание активного вещества. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Связывание с белками плазмы (тироксинсвязывающим глобулином, преальбумином и альбумином) составляет 99%. Объем распределения – 0,5 л/кг. Распределение происходит в основном в печени, головном мозге и мышцах. В различных тканях происходит монодейодирование (примерно 80% левотироксина натрия) с образованием трийодтиронина и неактивных продуктов. Небольшое количество активного вещества подвергается дезаминированию и декарбоксилированию с образованием тетрайодтироуксусной кислоты, а также конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (в печени).

Заместительная доза левотироксина при первичном гипотиреозе у взрослых определяется из расчета 1,6 мкг/кг массы тела пациента. С возрастом потребность в препарате иногда уменьшается, при этом доза левотироксина может снизиться до 1 мкг/кг. У пациентов с избыточной массой тела расчет дозы проводится на 1 кг идеальной массы тела. Ранее большинство исследователей рекомендовали доводить дозу до полной заместительной постепенно – в течение 2–4 недель, при этом начинать прием следовало с 50 мкг препарата, повышая дозу на 25 мкг. Однако последние данные свидетельствуют о том, что безопасно начинать лечение с полной заместительной дозы у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний и в возрасте моложе 50 лет. При наличии сердечно-сосудистых заболеваний начальная доза должна составлять 12,5–25 мкг, а потом постепенно увеличиваться.

Если гипотиреоз впервые выявлен во время беременности, левотироксин назначают в полной заместительной дозе. Следует учитывать, что во время беременности потребность в левотироксине существенно повышается и полная заместительная доза составит около 2,3 мкг/кг [8].

Эндокринологи Детского национального медицинского центра США (Вашингтон) проанализировали результаты лечения 55 пациентов с врожденным гипотиреозом за 3 года. Больных разделили на три группы в зависимости от дозы получаемого левотироксина: первая группа – 6–9,9 мкг/кг, вторая – 10–11,9 мкг/кг и третья – 12–15 мкг/кг. Критерий передозировки – уровень тироксина > 16 мкг/дл, свободного тироксина > 2,3 нг/дл и ТТГ 6 мМЕ/л через месяц. Уровень гормонов щитовидной железы, отвечающий критериям таких состояний, как эутиреоз, гипертиреоз и тиреотоксикоз, через месяц отмечен в первой группе у 46, 37 и 17% пациентов соответственно, во второй – у 30, 55 и 15% пациентов, в третьей – у 0, 75 и 25% больных. Авторы сделали вывод: на момент постановки диагноза начальные дозы левотироксина 10–11,9 мкг/кг (уровень ТТГ > 100 мМЕ/л) и 8–10 мкг/кг (уровень ТТГ

Причины декомпенсации гипотиреоза

Пероральный прием левотироксина в дозах, которые обеспечивают гормональный баланс, является самой удобной формой для лечения гипотиреоза. Тем не менее у трети пациентов, получающих заместительную терапию левотироксином, отмечается декомпенсация гипотиреоза [10].

O.E. Okosieme и соавт., изучив 58 567 историй болезней, выделили группу больных гипотиреозом (n = 1037), получавших лечение левотироксином в госпиталях Великобритании с 2004 по 2009 г. Исследователи отметили, что у 385 (37,2%) пациентов не было достигнуто целевых уровней ТТГ. Анализ контролируемых и когортных исследований, а также систематических обзоров, опубликованных с 1960 г. и посвященных проблеме некомпенсируемого гипотиреоза, показал, что в 50% случаев заместительная терапия левотироксином не позволяет достичь целевого уровня ТТГ [11].

Нарушение всасывания

Дело в том, что на снижение всасывания левотироксина могут влиять разные факторы. Наиболее распространенной причиной неэффективности или резистентности к лечению левотироксином является синдром псевдомальабсорбции.

Уже в 2006 г. M. Muñoz-Torres и соавт. заявили, что причиной резистентности к терапии левотироксином у 55-летней пациентки стала ранее не диагностированная непереносимость лактозы. Исследователи предположили, что у 7–20% взрослого населения именно непереносимость лактозы

является причиной нарушений биодоступности левотироксина, что, по-видимому, связано с наличием заболеваний ЖКТ. По мнению авторов, скорректировать данную патологию можно с помощью диеты [12]. Это подтверждают и последние работы.

Турецкие ученые провели исследование 83 пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (тиреоидитом Хашимото), осложненным гипотиреозом. Все больные принимали левотироксин. Тест на непереносимость лактозы показал ее наличие у 75,9% пациентов. В окончательный анализ были включены 38 исследуемых с непереносимостью лактозы (30 пациентов в эутиреоидном статусе и 8 – с субклиническим гипотиреозом) и 12 исследуемых без указанной патологии. Пациенты с непереносимостью лактозы были на безлактозной диете. Наблюдение продолжалось 8 недель. Результаты показали значительное снижение уровня ТТГ у пациентов с непереносимостью лактозы: у эутиреоидных пациентов – с 2,06 ± 1,02 до 1,51 ± 1,1 мЕД/мл, у пациентов с субклиническим гипотиреозом – с 5,45 ± 0,74 до 2,25 ± 1,88 мЕД/мл соответственно (р 0,05). Авторы пришли к выводу, что непереносимость лактозы часто встречается у пациентов с аутоиммунным тиреодитом, а уменьшение ее употребления снижает уровень ТТГ. Поэтому пациентов с гипотиреозом, которым требуется все возрастающая доза левотироксина и которые имеют нестабильный уровень ТТГ и устойчивы к лечению тироксином, необходимо обследовать на наличие непереносимости лактозы [13].

Оценка эффективности терапии левотироксином у пациентов с непереносимостью лактозы была выполнена в исследовании, проведенном в Риме. В нем приняло участие 34 пациента с аутоиммунным тиреоидитом и гипотиреозом. Работа проводилась с 2009 по 2012 г. Обязательным условием исследования было соблюдение безлактозной диеты.

У всех пациентов с аутоиммунным тиреоидитом с хорошей переносимостью лактозы стабилизация ТТГ (медиана ТТГ – 1,02 мЕд/л) была достигнута при средней дозе левотироксина 1,31 мкг/кг в сутки. При такой же дозе препарата (1,29 мкг/ кг в сутки) у пациентов с непереносимостью лактозы лишь у 5 из 34 пациентов был достигнут целевой уровень ТТГ (медиана ТТГ – 0,83 мЕд/л). Оставшимся 29 пациентам дозу левотироксина постепенно увеличивали: целевой уровень ТТГ (медиана ТТГ – 1,21 мЕд/л) был достигнут при средней дозе левотироксина 1,81 мкг/кг в сутки (+38%, р

Непереносимость лактозы – патологическое состояние, вызванное снижением уровня лактазы. Дефицит лактазы кодируется одним геном (LCT), расположенным на хромосоме 2q21. Лактаза – фермент, необходимый для расщепления лактозы. Было замечено, что активность лактазы снижается при переходе на взрослый тип питания. У жителей Северной Европы непереносимость лактозы обычно развивается после 20 лет [15]. Частота конституциональной лактазной недостаточности в популяции зависит и от этнической принадлежности [16]. Некоторые исследования показали, что в северных районах непереносимость лактозы встречается у 35% населения [17].

Лактазная недостаточность проявляется в виде осмотической диареи и повышенного газообразования в кишечнике. Выраженность симптомов зависит от уровня выработки фермента, особенностей биоценоза кишечника, а также от количества поступающей в организм лактозы.

Исключив из питания продукты, содержащие лактозу (что представляет непростую задачу), можно снизить выраженность симптомов или даже устранить данное нарушение [18].

Дефицит лактазы может быть первичным (наследственным) и вторичным (повреждение слизистой оболочки тонкой кишки инфекционными агентами, токсинами, лекарственными препаратами или в результате хирургических операций на органах ЖКТ) [19].

Возможные повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, приводящие к необратимой лактозной непереносимости, описаны при применении неомицина и канамицина, колхицина, аминосалициловой кислоты и противоопухолевых средств.

Случаи возникновения клинических симптомов лактазной недостаточности у больных, получавших препараты, содержащие в качестве вспомогательного вещества лактозу, описаны при применении флутамида, лития карбоната, транилципромина, кромолина-натрия и ацикловира [20].

Следовательно, в случае наличия у пациента с гипотиреозом подтвержденной непереносимости лактозы необходимо или назначить безлактозную диету, или использовать левотироксин, не содержащий лактозы.

Другим фактором, препятствующим адекватному всасыванию левотироксина, является несоблюдение режима приема препарата

, например изменение интервала между приемом препарата и приемом пищи. У пациентов со стабильно высоким уровнем ТТГ, которым требуется более 2 мкг/кг левотироксина в день, сначала нужно исключить неправильное применение левотироксина и только потом обследовать их на наличие рассматриваемой патологии.

Заболевания ЖКТ

. На снижение биодоступности может повлиять наличие у пациентов целиакии, воспалительных заболеваний ЖКТ и паразитарной инвазии, резекция кишечника, а также атрофический гастрит и хеликобактерная инфекция.

Показано, что у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на органах ЖКТ, доза левотироксина обычно выше, чем обеспечивающая достижение эутиреоза в обычных случаях [21].

Безглютеиновая диета при целиакии, как правило, позволяет стабилизировать дозу левотироксина, аналогичный эффект достигается в результате устранения хеликобактерной инфекции или паразитарной инвазии. В случаях атрофического гастрита или развития воспалительных процессов в кишечнике лечение заболевания и восстановление нормального состояния ЖКТ позволяют повысить всасывание препарата.

Нормальному метаболизму левотироксина препятствуют некоторые продукты питания, пищевые волокна и кофе

Многие препараты

, такие как холевая кислота, сульфат железа, сукральфат, кальция карбонат, содержащие алюминий антациды, фосфатсвязывающие препараты, ралоксифен, ингибиторы протонной помпы, также негативно воздействуют на всасывание левотироксина [22].

Снижение активности действующего вещества

Различные вспомогательные вещества по-разному влияют на стабильность левотироксина натрия. Активность левотироксина, в состав которого входит лактоза, при хранении снижается быстрее, чем активность левотироксина, изготовленного с использованием двухосновного фосфата кальция. Так, таблетированные формы препарата, у которого в качестве вспомогательного вещества используется лактоза, перестают удовлетворять требованиям Фармакопеи США (United States Pharmacopeia – USP) уже через 3 месяца хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75%. При тех же условиях хранения снижение активности левотироксина натрия в препарате, произведенном с использованием двухосновного фосфата кальция, составило лишь 15% [23].

Современные препараты левотироксина

C целью улучшения переносимости и профиля безопасности своих препаратов решила исключить лактозу из вспомогательных веществ, используемых в производстве левотироксина. В качестве наполнителя стал использоваться двухосновной фосфат кальция. Примером такого препарата является L-Тироксин Берлин-Хеми. Его прием позволяет снизить дозу препарата и достигнуть целевых значений ТТГ у пациентов с гипотиреозом и сопутствующей непереносимостью лактозы. Это делает лечение гипотиреоза более безопасным и эффективным и открывает широкие перспективы применения препарата L-Тироксин Берлин-Хеми.

Заместительная и супрессивная терапия левотироксином в практике эндокринолога

Е.А. Трошина, Н.В.Мазурина, Е.М.Скрынник

ФГУ Эндокринологический научный центр МЗСР РФ, Москва

Препараты тиреоидных гормонов относятся к числу наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают с целью проведения заместительной или супрессивной терапии при ряде заболеваний щитовидной железы (ЩЖ).

Целью заместительной терапии

является поддержание нормального обмена веществ у больных
гипотиреозом
любой этиологии.

Манифестный гипотиреоз

Левотироксин назначают из расчета 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела (ориентировочная начальная доза для женщин 75–100 мкг/сут; мужчин – 100–150 мкг/сут).

Целевое значение тиреотропного гормона (ТТГ) при проведении заместительной терапии левотироксином первичного гипотиреоза составляет 0,5–1,5 мМЕ/л.

При проведении заместительной терапии центрального (вторичного) гипотиреоза необходимо добиться поддержания тироксина крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.

Субклинический гипотиреоз

Тироксин назначают из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела (ориентировочная начальная доза 50–75 мкг/сут).

Целью супрессивной терапии

также является достижение концентрации ТТГ менее нижней границы нормы для предотвращения его возможного стимулирующего влияния на рост ткани ЩЖ (в том числе на рост резидуальной опухолевой ткани).

Целевое значение ТТГ составляет менее 0,1 мМЕ/л. Для этого используются дозы левотироксина от 2,2 до 2,5 мкг на 1 кг массы тела в сутки.

Принципы заместительной терапии левотироксином

Изменения секреции тиреоидных гормонов и снижение функции ЩЖ (гипотиреоз) могут происходить в результате поломки биосинтеза тиреоидных гормонов на разных его этапах: поступления йодида из крови, окисления его в элементарный йод, включения йода в состав тирозинов с образованием монойодтирозина и дийодтирозина, конденсации молекул йодтирозина с образованием Т4 и Т3. Независимо от того, на какой из стадий произошло нарушение метаболизма гормонов ЩЖ, будут изменяться те физиологические эффекты, за которые ответственны тиреоидные гормоны.

Основные физиологические эффекты тиреоидных гормонов:

регуляция энергетического обмена
регуляция роста и развития
регуляция белкового, углеводного и жирового обмена
влияние на сердечно-сосудистую систему
влияние на костно-мышечную систему
влияние на психику

Лечение всех форм гипотиреоза является заместительным и пожизненным. Исключение составляет только гипотиреоз, вызванный введением каких-либо медикаментов или веществ, блокирующих выработку тиреоидных гормонов.

Препараты левотироксина

являются препаратами выбора для заместительной терапии гипотиреоза, и представляют собой синтетический тироксин (натриевая соль тироксина), который полностью идентичен тироксину, продуцируемому ЩЖ. Хорошо всасывается в желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причем при гипотиреозе его всасывание не нарушено.

Один из препаратов левотироксина – Эутирокс (). Его отличием от других препаратов этой группы является возможность с легкостью подобрать нужную дозировку – 25, 50, 75, 100, 125 или 150 мкг, что существенно облегчает проведение как заместительной, так и супрессивной терапии.

На фоне заместительной терапии Эутироксом концентрация Т3 сохраняется постоянной.

Режим дозирования препарата устанавливают индивидуально, с учетом тех возможных ситуаций, когда потребность в тироксине может изменяться.

Поскольку основной задачей лечения гипотиреоза является восстановление нормальных физиологических функций всех органов и систем, нарушенных вследствие гипотиреоза, то и при первичном, и при вторичном (третичном) гипотиреозе основа лечения – адекватная заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов. Критерием адекватности лечения служит исчезновение клинических и лабораторных проявлений гипотиреоза.

Компенсация манифестного гипотиреоза – 1,6–1,8 мкг левотироксина в сутки. Средняя суточная доза 75–150 мкг

Компенсация субклинического гипотиреоза – 1 мкг левотироксина на 1 кг массы тела. Средняя суточная доза 50–75 мкг

Терапию начинают с небольшой дозы Эутирокса, причем у пожилых она может составлять 12,5 мкг/сут. Препарат принимают утром, натощак. Дозу постепенно увеличивают до поддерживающей (у молодых больных за 4 нед, у пожилых за 2 мес, а иногда, при наличии сопутствующей кардиальной патологии, за 3–4 мес).

Оценивать уровень ТТГ на фоне лечения следует не раньше чем через 2 мес от начала терапии. Далее исследовать этот показатель нужно с интервалом 1 раз в 6 мес и корректировать дозу Эутирокса в зависимости от полученных результатов.

При лечении вторичного гипотиреоза схема назначения препарата аналогичная, однако контролировать, по понятным причинам, следует не ТТГ, а свободный Т4

Больные с кардиальной патологией и/или старше 65 лет

Начальная доза 12,5 мкг левотироксина в день (увеличивать по 12,5 мкг с интервалом 2 мес до нормализации уровня ТТГ, при появлении или ухудшении кардиальных симптомов провести коррекцию терапии).

Тяжесть и длительность гипотиреоза являются основными критериями, определяющими тактику врача в момент начала лечения.

Чем тяжелее гипотиреоз и чем дольше он был некомпенсирован, тем выше будет общая восприимчивость организма к тиреоидным гормонам, особенно это относится к кардиомиоцитам. Поэтому процесс адаптации к препарату должен быть постепенным и плавным независимо от возраста пациента.

При назначении тироксина пациенту с гипотиреозом нужно выяснить, какие еще медикаменты он получает, поскольку многие препараты могут увеличивать потребность в тироксине. Если не учитывать этот эффект, компенсация гипотиреоза может быть затруднена.

Субклинический гипотиреоз

характеризуется отсутствием четких клинических проявлений заболевания. Жалобы пациента, как правило, неспецифичны и часто сводятся к повышенной слабости и утомляемости. Лабораторные параметры включают в себя незначительное повышение ТТГ при нормальных уровнях Т3 и Т4. Нередко субклинический гипотиреоз является случайной находкой при общем обследовании больного. Данный синдром чаще обнаруживается у пожилых пациентов.

Для верификации диагноза нужно провести больному повторное определение уровня ТТГ через 6 мес. В том случае, если у пациента регистрируется стойкое повышение уровня ТТГ, вопрос о лечении следует решать в индивидуальном порядке. Однозначного мнения по поводу целесообразности специфической терапии субклинического гипотиреоза в настоящее время нет. Но если такая терапия проводится, то она должна сопровождаться адекватным и своевременным наблюдением за пациентом, включающим в себя определение уровня ТТГ. Как правило, заместительную терапию при субклиническом гипотиреозе начинают тогда, когда уровень ТТГ составляет 10 мЕ/л и выше, и Эутирокс назначают в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела (суточная доза составляет 50–75 мкг).

Гипотиреоз и беременность

При некомпенсированном гипотиреозе наступление беременности крайне маловероятно. Если беременность все же наступила, то лечение гипотиреоза должно быть начато немедленно. Во время беременности потребность в левотироксине в среднем возрастает на 45% от расчетной исходной дозы. Если беременность наступила у женщины с компенсированным гипотиреозом, то доза препарата должна быть увеличена в соответствии с возросшей потребностью в нем.

Принципы супрессивной терапии левотироксином
Высокодифференцированный рак ЩЖ (ВДРЩЖ)
На протяжении многих лет основным способом терапии для больных, получивших радикальное лечение по поводу ВДРЩЖ, остается введение тиреоидных гормонов в дозах, превышающих физиологические (2,5 мкг на 1 кг массы тела в сутки), с целью снижения концентрации сывороточного ТТГ. Клетки рака ЩЖ, происходящие из фолликулярного эпителия, имеют рецепторы ТТГ, и в ответ на их стимуляцию происходит повышение активности аденилатциклазы. Предполагается, что эти опухоли ЩЖ могут расти под воздействием ТТГ. Многие исследователи отмечали уменьшение частоты рецидивов опухолевого роста благодаря подавлению секреции ТТГ под воздействием супрессивной терапии как при папиллярной, так и при фолликулярной тиреоидной карциноме.

Сегодня рекомендуется использовать методы анализа ТТГ III поколения, которые позволяют выявлять его присутствие в сыворотке в концентрациях порядка 0,01 мЕд/л.

До сих пор активно обсуждается вопрос о том, что более опасно для пациента: предотвращение рецидива рака при условии поддержания субклинического тиреотоксикоза или неблагоприятное влияние медикаментозного тиреотоксикоза на сердце и кости. Побочные эффекты супрессивных доз левотироксина включают нарушения контрактильности миокарда, увеличение частоты сердечных сокращений и предсердные аритмии, а также могут вызывать ускорение круговорота элементов костной ткани, остеопороз. По этой причине многие специалисты считают, что полное подавление секреции гипофизарного ТТГ на протяжении длительного периода (до 0,01–0,1 мЕд/л или ниже) целесообразно лишь у больных, входящих в группу высокого риска – в первую очередь при повышенной вероятности рецидивов или смерти у пациентов с ВДРЩЖ. В то же время большинство клиницистов полагают, что у подавляющего числа больных с папиллярной тиреоидной карциномой, относимых к группе низкого риска на основании результатов прогностической балльной оценки, хороший эффект дает относительно слабое подавление секреции ТТГ. У таких больных концентрацию сывороточного ТТГ следует поддерживать на уровне 0,1–0,4 мЕд/л. В целом при лечении ВДРЩЖ, по имеющимся на сегодняшний день данным контролируемых исследований, назначение высоких доз левотироксина с целью подавления уровня ТТГ имеет преимущества по сравнению с обычной заместительной терапией, при которой поддерживается эутиреоз, т.е. нормальный уровень ТТГ. Исключение могут составлять пожилые больные или больные с тяжелым заболеванием сердца и выраженным остеопорозом.

У пациентов низкого риска без признаков заболевания через год терапии доза Эутирокса может быть снижена для поддержания уровня ТТГ в сыворотке крови на уровне нижней границы диапазона нормальных значений (0,5–1,0 мЕд/л).

Узловой коллоидный зоб

В настоящее время в соответствии с Консенсусом РАЭ решение вопроса о целесообразности супрессивной терапии левотироксином при узловом коллоидном зобе определяется в индивидуальном порядке. Лечение препаратами тироксина наиболее эффективно при солитарных коллоидных узлах паренхиматозного типа строения

, сочетающихся с увеличением ЩЖ и/или наличием в ткани железы зобных изменений, определяемых при ультразвуковом исследовании (УЗИ).

Левотироксин в лечении диффузного нетоксического зоба

Диффузный нетоксический зоб

Диффузный нетоксический зоб – общее диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции. Основной причиной диффузного зоба является недостаточное содержание йода в окружающей среде и как следствие сниженное его потребление населением с привычными продуктами питания. В зависимости от распространенности диффузного зоба (ДЗ) в популяции различают спорадический и эндемический зоб. Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%. Хотя в подавляющем большинстве случаев причиной ДЗ является недостаточное поступление в организм человека йода, ряд закономерностей позволяет предположить о влияние генетических факторов на его формирование. Обращает на себя внимание тот факт, что в одном и том же регионе при одном и том же йодном обеспечении зоб определяется не у всего населения, а лишь у части. Важность генетических факторов подтверждена многими популяционными, семейными и близнецовыми исследованиями. Кроме того, при ДЗ выявлены некоторые мутации в таких генах, как ТРО, NIS, TG, TSHR.

Известно, что распространенность любых форм зоба в популяции существенно различается в зависимости от возраста. Считается, что ДЗ как первая стадия йододефицитного заболевания чаще встречается у молодых людей. Этот факт нашел свое подтверждение и на территории Москвы – зоны легкого йодного дефицита, при сравнении частоты встречаемости ДЗ в различных возрастных группах взрослого населения.

ДЗ достоверно чаще встречался у лиц моложе 45 лет.

Хотя пациенты с ДЗ, как правило, не предъявляют жалоб, функция ЩЖ у них не нарушена, они все же нуждаются в лечении данного заболевания, поскольку оно является первой фазой (обратимой при правильном лечении) формирования узлового и многоузлового йододефицитного зоба, в том числе и с развитием синдрома тиреотоксикоза на поздних стадиях процесса.

На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЗ:

Монотерапия левотироксином (Эутирокс).
Монотерапия препаратами йода (Йодбаланс).
Комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина.

Монотерапия левотироксином была научно обоснована в лечении ДЗ при описании регуляции ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой. Предполагалось, что в условиях дефицита йода снижается синтез и секреция тироксина и трийодтиронина, для которых йод является основным структурным компонентом, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к усилению секреции ТТГ. Поэтому основной целью терапии левотироксином было подавление ТТГ, способствующего увеличению объема ЩЖ (супрессивная терапия). Однако неоднократно было показано, что уменьшение объема ЩЖ не зависит от степени супрессии тиреотропина. Существуют исследования, доказывающие, что средний уровень ТТГ в йододефицитных районах достоверно ниже, чем в тех районах, где потребление йода нормальное. Более того, есть данные экспериментальных работ, демонстрирующих, что простимулировать рост фолликулов, содержащих достаточное количество йода, не удается введением ТТГ.

Как было сказано, назначение левотироксина широко применялось для лечения эутиреоидного ДЗ в прошлом. При этом на начальном этапе достигались отличные результаты. Во многих клинических исследованиях было показано, что уже через 3–4 мес от начала терапии происходило значительное (не менее 20%) уменьшение объема железы. Чаще же всего в клинической практике использовались дозы 150 мкг у взрослых и 100 мкг у подростков. Однако в многочисленных работах однозначно продемонстрирован «феномен отмены» – увеличение размеров ЩЖ почти до исходного уровня через короткое время после прекращения лечения. Данный феномен объясняется прежде всего тем, что при подавлении ТТГ снижается активность Na-I симпортера, а следовательно, уменьшается активный захват йода ЩЖ. На фоне резкого падения интратиреоидного содержания йода при отмене лекарственного препарата происходит новый рост железы. Также к нежелательным побочным явлениям терапии гормонами ЩЖ относят возможное возникновение лекарственного тиреотоксикоза, тахиаритмии, остеопороза, что ограничивает использование этой группы препаратов при длительном лечении ДЗ. Однако иногда для быстрого достижения терапевтического эффекта прибегают к кратковременному курсу лечения ДЗ Эутироксом с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию Йодбалансом.

Монотерапия препаратом йода и комбинированная терапия

Наиболее предпочтителен метод лечения ДЗ, являющийся этиологическим. Препараты йода назначают в физиологических дозировках (200 мкг в сутки) на 6 мес с последующей оценкой динамики объема ЩЖ.

При отсутствии выраженного эффекта от приема йодидов через 6 мес может быть рекомендован переход на комбинированную терапию. При этом предпочтение должно отдаваться либо фиксированной комбинации 75 мкг левотироксина +150 мкг йодида, либо индивидуально подобранной дозе Эутирокса из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела в сочетании с 150 мкг йодида в сутки.

В настоящее время клиницисты имеют возможность использовать в этих целях комбинированные препараты, в состав которых входит как левотироксин, так и йод. Так, препарат Йодтирокс («Никомед») оптимально сочетает левотироксина натрий – 100 мкг и калия йодид – 100 мкг. Суточную дозу Йодтирокса принимают 1 раз в день утром, натощак, за 30 мин до завтрака, запивая таблетку небольшим количеством жидкости и не разжевывая.

Комбинированная терапия препаратами йода и тироксина, как было неоднократно показано, имеет ряд преимуществ. Во-первых, воздействуя на несколько патогенетических механизмов образования зоба, подавляется и гипертрофия, и гиперплазия тиреоцитов. Это позволяет добиться результатов, по эффективности сопоставимых с монотерапией тироксином (при гораздо меньшем его содержании), что в свою очередь уменьшает количество побочных эффектов, связанных с приемом тиреоидных препаратов. Во-вторых, снижается также склонность к «эффекту отмены» при кратковременном перерыве в лечении. В-третьих, менее выражено подавление уровня ТТГ, например по сравнению с эффектом тироксина в дозе 150 мкг.

Результаты исследования динамики объема ЩЖ у лиц с ДЗ на фоне разных схем терапии, проведенного в ФГУ ЭНЦ, представлены на рис. 2, 3. В целом по группе объем ЩЖ уменьшился на 20% к моменту завершения лечения, что явилось статистически значимым (р

1–2<0,001), и продолжал удерживаться примерно на том же уровне спустя еще как минимум 4 мес после его прекращения (
р
2–3=0,31). Случаев изменения функции ЩЖ (развития гипер- и гипотиреоза) отмечено не было, колебания уровня ТТГ не выходили за пределы нормальных значений.

В данной группе объем ЩЖ в среднем снизился на 20,6% через 8 мес лечения, что было значимо относительно начала лечения (р

1–2<0,001), и оставался на том же уровне через 4 мес спустя после его отмены (
р
2–3<0,77). Субклинический тиреотоксикоз был выявлен у 1 пациента на 8-м месяце наблюдения (ТТГ–0,01 мЕд/л, свободный Т4–19 пмоль/л). В целом по группе уровень ТТГ не выходил за пределы нормальных значений на протяжении всего периода наблюдения.

При использовании анализа повторных изменений было показано, что как в группе «Монотерапия», так и в группе «Комбинированная терапия» объем ЩЖ уменьшился до нормы на фоне 8-месячного лечения и оставался примерно на том же уровне спустя 4 мес после лечения. Для оценки преимущества одного метода лечения перед другим изучаемые параметры обеих групп были сравнены между собой (см. табл. 2).

При сравнении показателей между группами на 8 и 12-м месяцах наблюдения статистически значимой разницы между уменьшением объема ЩЖ, уровнем ТТГ, АТ к ТПО не обнаружено. Таким образом, и монотерапия препаратами калия йодида, и комбинированная терапия препаратами калия йодида и левотироксина в равной степени эффективны и безопасны для лечения эутиреоидного ДЗ. Также было показано, что результат лечения ДЗ с использованием монотерапии препаратами йода может зависеть от генетических факторов: носители генотипов АА и АС полиморфного маркера rs 3783949 гена TSHR чаще имели удовлетворительный результат лечения, носители генотипа СС – неудовлетворительный результат. Результат лечения ДЗ при помощи комбинированной терапии не зависел от распределения полиморфных маркеров генов TSHR (rs 3783949, замена – A/С), NIS (rs 7250346, замена – C/G), DUOX1(rs2467825, замена – A/G) DUOX2 (rs7171366, замена – G/T), TPO (rs 17091737, замена – G/T).

Заключение

Решение о начале заместительной или супрессивной терапии препаратами левотироксина (Эутирокс) или комбинированной терапии (Йодтирокс) должно быть обосновано данными клинического и лабораторного обследования пациента. Несмотря на наличие вполне определенных алгоритмов назначения препарата и режима его дозирования, всегда следует учитывать индивидуальные особенности пациента в каждом конкретном случае во избежание возможных побочных эффектов от назначаемого лечения.

Индекс лекарственных препаратов:

Левотироксин натрия: ЭУТИРОКС (Никомед)

Литература

Charib H, Mazzferri EL.
Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Am Internat Metabol 1998; 128: 386–94.
Cooper DS, Specker B, Ho M et al.
Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid 1998; 8: 737–44.
Cobin RH.
Thyroid hormone excess and bone a clinical review. Endocrin Practical 1995; 1: 404–9 .
Hay ID, McConahey WM, Goellner JR.
Managing patients with papillary thyroid carcinoma: insights gained from the Mayo Clinic’s through 2000. Trans American Clinical Clim Assoc 2000; 113: 241–60.
Hundahl SA, Cady B, Cunningham MP et al.
Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the United States during 1996. J Cancer 2000; 89: 202–17.
Kaplan MM.
(Ed). Thyroid carcinoma. Endocrinology and Mrtatabolis. Clin North Am 1990; 19: 469–766
Mazzaferri EL, Jhiang SM.
Long term impact of intial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 49: 418–28.
Mazzaferri EL, Jhiang SM.
Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97: 418–28.
Esnajla NF, Cantor SB, Sherman SI et al.
Optimal treatment strategy in patientswith papillary thyroid cancer: A decision analysis. J Surg 2001; 130: 921–30.
Wilders-Truschnig MM, Warnkross H, Leb G.
The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goiter patients. Clin Endocrinol (Oxf.) 1993; 39 (3): 281–6 .
Kreissl M, Tiemann M, Hanscheid H.
Comparison of the effectiveness of two different dosages of levothyroxine-iodide combinations for the therapy of euthyroid diffuse goiter. Dtsch Med Wochenschr 2001; 126 (9): 227–31.
Галкина Н.В., Мазурина Н.В., Трошина Е.А.
Гены-кандидаты тиреоидной патологии. Клин. и эксперим. тиреодол. 2006; 1: 10–4 .
Трошина Е.А., Н.В.Галкина, Мазурина Н.В., Мартиросян И.Т.
Структурные изменения щитовидной железы: результаты скринингового ультразвукового обследования населения Москвы. Пробл. эндокринол. 2005; 51 (5): 36–9 .
Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галкина Н.В.
Диффузный эутиреоидный зоб: эпидемиология, диагностика, лечение: болезни щитовидной железы. Cons Med 2005; 7 (9): 769–73.

Описание препарата ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ (LEVOTHYROXINE SODIUM)

Левотироксин натрия потенцирует действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), уменьшает эффективность пероральных гипогликемических средств.

У пациентов с гипотиреозом и сопутствующим сахарным диабетом в начале заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов возможно повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

Салицилаты, дикумарин, фуросемид (250 мг), клофибрат могут вытеснять левотироксин из связи с белками плазмы.

Сукральфат, алюминия гидроксид, кальция карбонат уменьшают абсорбцию левотироксина из ЖКТ.

Колестирамин уменьшает абсорбцию левотироксина натрия из ЖКТ.

При применении ритонавира возможно повышение потребности в левотироксине.

При применении сертралина пациентов с гипотиреозом возможно уменьшение эффектов левотироксина натрия.

При быстром в/в введении фенитоина на фоне приема левотироксина натрия возможно повышение уровня свободного левотироксина в плазме крови, при этом могут наблюдаться аритмии.

При одновременном применении хлорохина возможно повышение метаболизма левотироксина, по-видимому, вследствие индукции хлорохином микросомальных ферментов печени. У пациентов, получающих левотироксин натрия, при применении прогуанила или хлорохина возможно увеличение концентрации ТТГ.

Применение трициклических антидепрессантов с левотироксином натрия может привести к усилению действия антидепрессантов.

Левотироксин натрия снижает действие сердечных гликозидов. При одновременном применении колестирамин, колестипол и алюминия гидроксид уменьшают плазменную концентрацию левотироксина натрия за счет торможения всасывания его в кишечнике.

При одновременном применении с анаболическими стероидами, аспарагиназой, тамоксифеном возможно фармакокинетическое взаимодействие на уровне связывания с белком.

Соматотропин при одновременном применении с левотироксином натрия может ускорить закрытие эпифизарных зон роста.

Прием фенобарбитала, карбамазепина и рифампицина может увеличивать клиренс левотироксина натрия и потребовать повышения дозы.

Эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции, что может привести к снижению эффективности препарата.

Амиодарон, аминоглутетимид, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК), этионамид, антитиреоидные лекарственные средства, бета-адреноблокаторы, хлоралгидрат, диазепам, леводопа, допамин, метоклопрамид, ловастатин, соматостатин оказывают влияние на синтез, секрецию, распределение и метаболизм леотироксина натрия. Продукты, содержащие сою, могут снижать всасывание левотироксина натрия (может потребоваться корректировка дозы).

Купить Л-Тироксин-Берлин-Хеми таблетки 50мкг №50 в аптеках

Инструкция по применению

Л-Тироксин-Берлин-Хеми таб. 50мкг №50

Лекарственные формы

таблетки 50мкг

Синонимы Баготирокс Эутирокс Группа Препараты, стимулирующие функцию щитовидной железы Международное непатентованное названиеЛевотироксин натрия Состав Действующее вещество — натрия левотироксин. Производители Берлин-Хеми (Менарини) (Германия) Фармакологическое действиеСинтетический левовращающий изомер тироксина. После частичного превращения в трийодтиронин (в печени и почках) и перехода в клетки организма, оказывает влияние на развитие и рост тканей, на обмен веществ. В малых дозах обладает анаболическим действием на белковый и жировой обмен. В средних дозах стимулирует рост и развитие, повышает потребность тканей в кислороде, стимулирует метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную активность сердечно-сосудистой системы и ЦНС. В больших дозах угнетает выработку ТТРГ гипоталамуса и ТТГ гипофиза. Терапевтический эффект наблюдается через 7-12 дней, в течение этого же времени сохраняется действие после отмены препарата. Клинический эффект при гипотиреозе проявляется через 3-5 суток. Диффузный зоб уменьшается или исчезает в течение 3-6 мес. Побочное действиеТахикардия, нарушения ритма, боли за грудиной, тремор, бессонница, беспокойство, гипергидроз, алопеция, снижение массы тела, диарея, нарушение функции надпочечников (при гипофизарном или гипоталамическом гипотиреозе), расстройства функции почек у детей. Показания к применениюГипотиреоз; эутиреоидный зоб; в качестве заместительной терапии и для профилактики рецидива зоба после резекции щитовидной железы; рак щитовидной железы (после оперативного лечения); диффузный токсический зоб: после достижения эутиреоидного состояния тиреостатиками (в виде комбинированной или монотерапии); в качестве диагностического средства при проведении теста тиреоидной супрессии. Противопоказания Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату; нелеченный тиреотоксикоз; острый инфаркт миокарда, острый миокардит; нелеченная недостаточность функции надпочечников; наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасываемости глюкозы или лактозы. Способ применения и дозировкаСуточная доза определяется индивидуально в зависимости от показаний. Препарат в суточной дозе принимают внутрь утром натощак, по крайней мере, за 30 мин до приема пищи, запивая таблетку небольшим количеством жидкости (полстакана воды) и не разжевывая. При проведении заместительной терапии гипотиреоза пациентам моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний препарат назначают в суточной дозе 1.6-1.8 мкг/кг массы тела; пациентам старше 55 лет или с сердечно-сосудистыми заболеваниями — 0.9 мкг/кг массы тела. При значительном ожирении расчет следует делать на «идеальную массу тела». При гипотиреозе принимают, как правило, в течение всей жизни. При тиреотоксикозе применяют в комплексной терапии с антитиреоидными средствами после достижения эутиреоидного состояния. Во всех случаях длительность лечения препаратом определяет врач. Грудным детям и детям до 3 лет суточную дозу препарата дают в один прием за 30 мин до первого кормления. Таблетку растворяют в воде до тонкой взвеси, которую готовят непосредственно перед приемом препарата. Передозировка Симптомы: тиреотоксический криз, иногда отсроченный на несколько дней после приема. Лечение: назначение бета-адреноблокаторов, в/в введение кортикостероидов, плазмаферез. Взаимодействие Снижает эффект инсулина и пероральных противодиабетических препаратов, сердечных гликозидов, усиливает — непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический Cl, не увеличивая долю свободных Т3 и Т4 в крови. Холестирамин, колестипол, гидроокись алюминия уменьшают плазменную концентрацию за счет торможения всасывания в кишечнике. Белковое связывание изменяют анаболические стероиды, аспарагиназа, клофибрат, фуросемид, салицилаты, тамоксифен. Эстрогены повышают концентрацию связанной с тиреоглобулином фракции (эффективность снижается). На синтез, секрецию, распределение и метаболизм оказывают влияние амиодарон, аминоглутетимид, парааминосалициловая кислота, этионамид, антитиреоидные препараты, бета-адреноблокаторы, карбамазепин, хлоралгидрат, диазепам, леводопа, дофамин, метоклопрамид, ловастатин, соматостатин и другие. Особые указанияРекомендуется периодически определять в крови содержание тиреотропного гормона, повышенный уровень которого указывает на недостаточность дозы. При длительно существующем многоузловом зобе перед началом лечения следует проводить стимуляционный тест с тиреотропин-рилизинг гормоном. Для пожилых пациентов начальная доза не должна превышать 50 мкг. С осторожностью назначают при тяжелой длительно существующей гипофункции щитовидной железы. При применении во II и III триместрах беременности дозу обычно повышают на 25%. До начала лечения следует исключить возможность гипофизарного или гипоталамического гипотиреоза. Условия храненияСписок Б. При комнатной температуре, в защищенном от света месте.