Препарат Стиварга (Stivarga): побочные эффекты и явления, применение препарата

Стиварга — это противоопухолевый препарат, который применяется для лечения рака толстой кишки, карциномы печени и метастатического поражения печени другими видами рака, а также для терапии стромальных опухолей ЖКТ.

Противоопухолевый эффект данного лекарственного средства основан на подавлении действия сразу нескольких киназ, которые принимают участие в пролиферации (делении) злокачественных клеток, росте кровеносных сосудов и создании опухолевого микроокружения.

Стиварга была официально одобрена FDA в 2012 году. В странах ЕС ее начали использовать в 2014 году, а в СНГ с 2016 г. Препарат достоверно увеличивает общую продолжительность жизни на 23% у больных колоректальным раком 4 стадии при неэффективности стандартной терапии, также увеличивается время жизни без прогрессирования. В связи с этим, данное лекарственное средство рассматривают в качестве оптимального варианта терапии для пациентов, у которых стандартные методы лечения исчерпали свои ресурсы. До появления Стиварги такие больные получали только симптоматическое лечение.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — это злокачественные новообразования, которые развиваются из мышечной оболочки органов ЖКТ, их относят к саркомам. ГИСО встречаются крайне редко, но имеют очень агрессивное течение и неблагоприятный прогноз. При обнаружении опухоли на ранней стадии показано хирургическое лечение, однако, к сожалению, у 40% больных развивается рецидив, и новоообразование начинает давать метастазы. Стандартная терапия первой линии предполагает назначение иматиниба, но у 80% больных, положительно ответивших на терапию, развивается резистентность и в итоге возникает прогрессирование процесса.

Назначение стиварги в случаях, когда другие методы лечения исчерпали свой потенциал, снижает риск прогрессирования и смерти на 73%.

Состав
Форма выпуска
Фармакологическое действие
Фармакокинетика и фармакодинамика
Показания к применению
Противопоказания к назначению Стиварга
Побочные действия
Способы применения
Особые указания при применении препарата Cтиварга
Совместимость Стиварга с другими препаратами
Применение Стиварга во время беременности и кормления грудью
Передозировка
Управление транспортными средствами

Форма выпуска

Стиварга имеет таблетированную форму. Каждая таблетка выполнена в виде продолговатого овала и покрыта оболочкой бледно-розового цвета. Она растворяется в кишечнике, что обеспечивает защиту от неблагоприятного действия желудочного сока. На одной стороне таблетки выгравирована цифра 40, на другой — BAYER.

Таблетки упакованы в пластиковые непрозрачные флаконы белого цвета с закручивающейся крышкой. В одном флаконе находится 28 таблеток. Каждый флакон помещен в бело-голубую картонную коробку и снабжен бумажным вкладышем, содержащим инструкцию по применению стиварги.

Фармакологическое действие

Стиварга подавляет действие различных протеинкиназ, в том числе тех, которые принимают активное участие в развитии и метастазировании злокачественного новообразования:

Участвующие в процессах ангиогенеза — VERGFRI, TIE.
В процессе канцерогенеза — KIT, RET, BRAF, RAF.
В процессе метастазирования — PDGFR, FGFR.
Участвующие в обеспечении противоопухолевого иммунитета — CSF1R.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Биодоступность

Биодоступность Стиварги при рекомендованном способе применения составляет 69-83%, при этом средняя концентрация в плазме крови достигается через 3-4 часа после однократного приема в стандартной дозировке 160 мг (это 4 таблетки). Наилучшая усвояемость отмечается при применении Стиварги после нежирного завтрака. При этом, увеличивается экспозиция, как основного действующего вещества, так и его метаболитов.

Следует отметить, что максимальная концентрация основного действующего вещества и его метаболитов имеет суточные колебания при применении в рекомендованном режиме, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией.

Распределение в организме

После всасывания, как основное действующее вещество, так и его метаболиты прочно связываются с белками плазмы. Связывание регорафениба и М-5 по результатам лабораторных исследований составляет 99,5%, М-2 — 99,8%.

Метаболизм

Метаболизм осуществляется печенью посредством изоферментов CYP3A4 и UGT1A19. В плазме определяют несколько метаболитов, из которых выделяют 2 основных (М-2 и М-5) и 6 второстепенных. Они обладают фармакологической активностью и при равновесном состоянии имеют сходные концентрации с регорафенибом. Концентрация метаболитов может снижаться за счет восстановления кишечной микрофлорой, после чего возможно их повторное всасывание (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

Период полувыведения основного вещества и его главного метаболита М-2 составляет 20-30 часов. Период полувыведения второстепенных метаболитов и метаболита М-5 более длительный, он занимает около 60 часов, но может варьировать от 40 до 100 часов.

В целом 90% основного действующего вещества выводится в течение 12 суток. Основной путь выведения — через кишечник. Таким способом выводится до 70-71% регорафениба. Оставшаяся часть выводится почками.

Фармакокинетика при печеночной дисфункции

Наличие печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не давало каких-либо значимых отклонений в фармакокинетике препарата. У пациентов с тяжелой недостаточностью (класс С) исследование фармакокинетики Стиварга не проводилось, поэтому им не рекомендовано данное лечение. Учитывая то, что препарат в основном метаболизируется печенью, ожидается усиление его действия у таких больных.

Применение у пожилых людей

При клинических испытаниях, фармакокинетических изменений обнаружено не было. Изучение проводилось на пациентах от 29 до 85 лет.

Пол

Половых различий в фармакокинетике Стиварги не обнаружено.

Этнические особенности

Не было выявлено различий фармакокинетики у пациентов с различной расовой принадлежностью.

Стиварга (Регорафениб, Stivarga) таблетки 40мг 84шт — Инструкция

Состав

Основное активное вещество – регорафениб.
Остальные составляющие: микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, повидон (К-25), коллоидный безводный диоксид кремния, оксид железа красный (E172), желтый оксид железа (E172), лецитин (соя), макрогол 3350, поливиниловый спирт (частично гидролизованный), тальк, диоксид титана (E171).

Форма выпуска

Препарат имеет форму таблеток. Поставляется в упаковках по 84 штуки в каждой.

Фармакологическое действие

Стиварга — это противораковый препарат, который является ингибитором протеинкиназы.

Механизм действия соединения основан на ингибировании эндотелиальных киназ, структур, регулирующих многие физиологические процессы в клетке. Однако эти ферменты, особенно мутировавшие, также могут быть ответственны за клеточное новообразование, рост опухоли, ангиогенез и образование метастазов, а также за устойчивость опухолевых клеток к лечению. Ингибирование протеинкиназ приводит к подавлению роста опухолевых изменений и процесса ангиогенеза.

Фармакокинетика

Биодоступность вещества колеблется от 69% до 83%. Максимальная концентрация достигается через 3-4 часа после приема препарата. Оптимальное всасывание лекарственного средства наблюдалось, когда соединение принималось после легкой пищи с низким содержанием жира.

Соединение более чем на 99% связывается с белками плазмы, как и его метаболиты. Регорафениб подвергается энтерогепатической циркуляции.

Препарат трансформируется в печени. Изоформа цитохрома p-450 CYP3A4 и фермент UGT1A9 участвуют в метаболизме соединения. Этот метаболизм производит активные метаболиты регорафениба-М-2 и М-5. Эти вещества являются субстратами для P-гликопротеина, в то время как исходное соединение является ингибитором этого белка. Концентрация активных метаболитов может изменяться в результате их энтерогепатической циркуляции и трансформации в просвете кишечника.

Регорафениб и его метаболиты являются ингибиторами UGT1A1 и UGT1A9.

Воздействие препарата может быть увеличено у людей с тяжелой печеночной недостаточностью.

Вещество и его метаболиты в большей степени выводятся с калом (около 70%). Остальная часть выводится почками, в основном в виде глюкуронидов. Регорафениб имеет средний период полувыведения 28 часов, M-2 — 25 часов, а M-5 — примерно 51 час.

Показания к применению

Стиварга — это лекарство от рака, используемое у взрослых для лечения:

гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов, ранее получавших сорафениб;
метастатической или неоперабельной стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта в прогрессировании или у лиц, которые не переносили лечение иматинибом и сунитинибом;
метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Строгим ограничением является сверхчувствительность к составляющим веществам.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами Стиварги (которыми может быть более 3 из 10 человек) являются слабость, усталость, потеря аппетита и переедание небольшими порциями, синдром рук и ног (сыпь и онемение рук и подошв), диарея, инфекции, высокое кровяное давление (высокое кровяное давление) и дисфония (нарушения голоса).

Наиболее серьезные побочные эффекты — серьезное повреждение печени, кровотечение и перфорация пищеварительной системы (отверстие в стенке кишечника).

Совместимость с другими медикаментами

Одновременное применение запрещено с:

кетоконазолом, итраконазолом, позаконазолом и вориконазолом;
мефенамовой кислотой, дифлунизалом и нифлуминовой кислотой;
рифампицином, кларитромицином, телитромицином;
фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом;
метотрексатом;
розувастатином, флувастатином, аторвастатином;
варфарином, фенпрокумоном;
зверобоем.

Применение и дозы

Стиваргу принимают внутрь, желательно после легкой еды с общим содержанием жира около 30%. Препарат обычно применяют в течение 3 недель, после чего следует недельный перерыв.

Количество используемого соединения зависит от реакции на лечение и тяжести побочных эффектов. Дозу титруют постепенно.

Обычное количество лекарства, вводимого взрослым, составляет от 80 до 160 мг в день.

Из-за метаболизма Стиварги в печени препарат не следует назначать больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Передозировка

При приеме слишком высоких доз препарата наблюдались воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, дисфония, снижение аппетита, диарея, изменения кожи, утомляемость и артериальная гипертензия.

Особые указания

В случае перфорации желудочно-кишечного тракта или свищей в нем рекомендуется прекратить применение препарата. Эти эффекты наблюдались во время лечения соединением, но также известно, что пациенты с опухолями желудочно-кишечного тракта имеют более высокий риск развития тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта.

Во время лечения наблюдались серьезные инфекции, в том числе со смертельным исходом. Пациенты должны быть защищены от очагов инфекции, а в случае инфицирования рекомендуется рассмотреть возможность прекращения комплексной терапии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначение Стиварги беременной женщине разрешено, если польза от терапии превышает риски для эмбриона / плода, но только после принятия этого риска будущей мамой.

Решение о применении препарата во время беременности принимает врач.

Из-за риска серьезных побочных эффектов, которые могут возникнуть у ребенка, находящегося на грудном вскармливании матерью, принимающей лекарство, кормление грудью не рекомендуется во время терапии и как минимум в течение двух недель после ее завершения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты, такие как тремор и головокружение, могут отрицательно повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Условия продажи

По назначению доктора.

Условия хранения

В сухом, прохладном месте с ограниченным доступом для детей.

Показания к применению

Метастатическая форма рака толстой кишки у пациентов на фоне неэффективности или прогрессирования опухоли после терапии фторпиримидинами и таргетными препаратами. Также Стиварга может назначаться при наличии противопоказаний к вышеперечисленным препаратам.
Установленный диагноз ГИСО, в том числе в неоперабельном состоянии, или при наличии отдаленных метастазов при неэффективности терапии иматинибом или сунитинибом, а также при наличии противопоказаний и непереносимости данных препаратов.
Карцинома печени у пациентов при неэффективности лечения сорафенибом.

Регорафениб

Регорафениб

(англ.
regorafenib
) — международное непатентованное наименование (МНН) нового лекарственного препарата для лечения колоректального рака, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и гепатоцеллюлярной карциномы. Регорафениб — пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий ряд рецепторных тирозинкиназ, участвующих в опухолевом формировании новых кровеносных сосудов.

Регорафениб — химическое вещество

Эмпирическая формула регорафениба: C21H17ClF4N4O4. Химическое наименование 4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторофенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамида гидрат. Молекулярный вес 483 г/моль.

Стиварга (регорафениб) — препарат для лечения колоректального рака и стромальных опухолей ЖКТ

Регорафениб разрешён к применению в США в 2012 году, в Европейском Союзе — с 2014 года. Торговое наименование — Стиварга (англ. Stivarga™). Зарегистрирован также в Японии и многих других странах. В России препарат Стиварга получил разрешение на применение в 2016 году. Первоначально он предназначался для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, в 2013 году FDA расширило его применение на лечение пациентов с неоперабельными или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта при прогрессировании, или при непереносимости других противоопухолевых препаратов иматиниба и сунитиниба.
Регорафениб достоверно увеличивает общую выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком после прогрессирования на фоне стандартной терапии и снижает риск смерти на 23%. Исследование показало также статистически значимые улучшения выживаемости без прогрессирования и показателей контроля заболевания, что позволяет нам рассматривать регорафениб как новый оптимальный вариант лечения для пациентов, у которых на фоне проведения предыдущих схем системной терапии развилась резистентность (Тер-Ованесов М.Д.). .

На сайте gastroscan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки», содержащий, в том числе, медицинские публикации, посвященные онкологическим заболеваниям желудка.

Показания к применению Стиварга

В России препарат Стиварга показан при:

метастатическом колоректальном раке у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS
неоперабельных или метастатических стромальных опухолях желудочно-кишечного такта у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или непереносимости последних

Стиварга (регорафениб) — препарат для лечения гепатоцеллюлярной карциномы

27 апреля 2022 года FDA одобрило использование Стиварга (регорафениб) также для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (раком печени), которые ранее лечились препаратом сорафениб. Это первое одобренное FDA лечение рака печени за почти десять лет.
По данным Национального института рака США, в 2022 году около 40 710 человек будут диагностированы с раком печени, и приблизительно 28 920 человек умрут от этих заболеваний. Гепатоцеллюлярная карцинома возникает в печени и является наиболее распространенной формой рака печени.

Безопасность и эффективность препарата Стиварга для лечения гепатоцеллюлярной карциномы изучались в рандомизированном исследовании 573 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, опухоли которых прогрессировали после приёма сорафениба. Медианная общая выживаемость пациентов, принимавших Стиварга, составляла 10,6 месяцев, по сравнению с 7,8 месяцами для пациентов, принимавших плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования для пациентов, принимавших Стиварга, составила 3,1 месяца по сравнению с 1,5 месяца для пациентов, принимавших плацебо. Общий коэффициент ответа для пациентов, принимающих Стиварга, составил 11 процентов, по сравнению с 4 процентами пациентов, принимавших плацебо.

Побочные эффекты Стиварга (регорафениба)

Общие побочные эффекты Стиварга включают желудочно-кишечные и абдоминальные боли, дерматологические реакции на конечностях, усталость, диарею, снижение аппетита, высокое кровяное давление (гипертонию), затруднение речи (дисфония), высокий уровень билирубина в крови (гипербилирубинемия), лихорадку, воспаление слизистых оболочек (мукозит), потерю веса, сыпь и тошноту.
Терапия Стиваргой ассоциирована с серьезными рисками, включая повреждение печени (гепатотоксичность), инфекциями, тяжелыми кровотечениями и перфорацией или свищами желудочно-кишечного тракта, дерматологической токсичностью, гипертонией, сердечной ишемией и инфарктами, временным опухание мозга (обратимый задний синдром лейкоэнцефалопатии) и осложнениями при заживлении ран.

Применение Стиварга (регорафениба) беременными и кормящими матерями

Категория риска FDA для плода при терапии регорафенибом беременных — D (получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск).
Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приёма препарата должно приниматься с учётом важности препарата для матери. В настоящее время неизвестно, попадает ли регорафениб в материнское грудное молоко у людей, однако имеются факты, подтверждающие, что оно экскретируется в молоко у животных. Последствия для грудных младенцев, чьи матери принимают регорафениб, неизвестны.

Общая информация

По АТХ регорафениб отнесён к группе «L01 Противоопухолевые препараты», подгруппе «L01XE Ингибиторы протеинкиназы», код — L01XE21.
Женщины и мужчины, принимающие регорафениб, должны использовать эффективную контрацепцию во время и в течение двух месяцев после принятия последней дозы

Регорафениб (Stivarga) — рецептурный (Rx) препарат. Фирма-изготовитель (дистрибьютор) — Bayer.

Инструкции по применения Стивагры для профессионалов и для пациентов. Для применения в США (pdf, на английском): Stivagra (regorafenib) tablets, for oral use. Full Prescribing Information. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Август 2013 г.

У регорафениба имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

Назад в раздел

Противопоказания к назначению Стиварга

Тяжелое поражение печени с развитием печеночной недостаточности класса С по Чайлд-Пью. Хотя клинических испытаний у данной категории больных не проводилось, ожидается, что у них препарат будет усиливать свое токсическое действие.
Терминальная почечная недостаточность. При клинических испытаниях на пациентах со всеми формами почечной недостаточности (кроме терминальной), не было обнаружено фармакокинетических изменений регорафениба. У больных с тяжелой почечной недостаточностью было отмечено увеличение концентрации основных метаболитов на 30%. Исследования у пациентов с терминальной почечной недостаточностью не проводились.
Необходимость одновременного приема несовместимых препаратов, например, сильных ингибиторов CYP3A4. В этом случае лечение Стиваргой рекомендуется приостановить.
Возраст младше 18 лет. Не проводилось клинических испытаний эффективности препаратов на детях, поэтому им данный препарат не назначают.
Индивидуальная непереносимость действующего вещества регорафениба.

С осторожностью Стиварга назначается в следующих случаях:

Легкая и средняя печеночная недостаточность. В этом случае требуется более частый контроль лабораторных показателей функции печени.
Наличие мутации KRAS.
Высокая вероятность развития кровотечения. Например, пациенты с диагностироанными коагулопатиями или пациенты, вынужденные принимать антикоагулянты и антиагреганты.
Наличие ишемической болезни сердца.

Стиварга, 40 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 84 шт.

Действие на печень

У пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (АЛТ, ACT и билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3–4-й степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в т.ч. с летальным исходом) (см. «Побочное действие»).

До начала лечения препаратом Стиварга® рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 нед, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором УДФ-ГТ (UGTEA1)

, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. «Взаимодействие»). Если у больных, получающих лечение препаратом Стиварга®, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы», таблица 1).

Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. При применении препарата Стиварга® у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента (см. «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение препарата Стиварга® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку он не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции препарата).

Пациенты с опухолями и мутациями в гене KRAS

У пациентов с мутациями в гене KRAS

наблюдалось значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и было зарегистрировано численно более слабое воздействие на общую выживаемость (ОВ) (см. «Фармакодинамика»). Принимая во внимание значительную токсичность, связанную с терапией, врачам рекомендуют внимательно оценивать пользу и риск при назначении регорафениба пациентам с опухолями, имеющими мутации в гене
KRAS
.

Кровотечения

У больных, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. «Побочное действие»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Стиварга®.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приеме препарата Стиварга® отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. «Побочное действие»).

Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 мес до начала терапии препаратом Стиварга®), недавним инфарктом миокарда (в период 6 мес до начала терапии препаратом Стиварга®) и пациенты с сердечной недостаточностью 2 класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию препаратом Стиварга® до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема препарата с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших препарат Стиварга®, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. «Побочное действие»). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение препаратом Стиварга®, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Прободение и свищ ЖКТ

У пациентов, получавших препарат Стиварга®, были зарегистрированы случаи прободения ЖКТ и образования свища ЖКТ (см. «Побочные действия»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию препаратом Стиварга® следует прекратить.

Повышение АД

На фоне терапии препаратом Стиварга® было зарегистрировано увеличение частоты повышения АД (см. «Побочное действие»). Перед началом и во время лечения препаратом Стиварга® следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу препарата (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития гипертонического криза лечение препаратом Стиварга® следует отменить.

Нарушения заживления ран

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Стиварга®, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Кожная токсичность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь (см. «Побочные действия»). С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу препарата Стиварга® или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга® прекращают (см. «Способ применения и дозы»).

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении препарата Стиварга® было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации ТТГ, увеличение активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма, коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии препаратом Стиварга® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии препаратом Стиварга® (см. «Способ применения и дозы»).

Информация о некоторых ингредиентах

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 1,68 мг лецитина (получен из сои).

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения AV клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).

Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично. В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Побочные действия

Безопасность лекарственного средства оценивалась на более чем 1200 пациентах в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Группа исследования включала 500 пациентов с 4 стадией колоректального рака и 132 пациента с ГИСО.

В зависимости от частоты встречаемости, регистрировались следующие побочные действия:

Очень частые побочные действия (>1/10)

Угнетение функции кроветворения, что приводит к тромбоцитопениям (кровоточивости), анемиям.
Артериальная гипертензия.
Дисфония — нарушение голоса.
Ладонно-подошвенный синдром, который характеризуется одним из следующих симптомов: покалывание или жжение в пальцах рук и ног, сухость, шелушение, растрескивание кожи, образование чешуек и омозоленности, гиперемия (слабое или ярко выраженное покраснение), отечность кожи, образование волдырей.
Кожная сыпь.
Диарея.
Тошнота и рвота.
Явления стоматита.
Головная боль.
Снижение аппетита, вплоть до отказа от еды, сильное похудение.
Изменение лабораторных показателей — повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз.
Астенические явления (слабость, упадок сил).
Боль различной локализации.
Повышение температуры тела, не связанное с инфекционными осложнениями.

Частые осложнения (>1/100-<1/10)

Выпадение волос.
Сухость кожных и слизистых покровов.
Эксфолиативные дерматиты.
Изменение вкусового восприятия.
Явления гастроэнтерита.
Изжога, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Судороги, мышечные спазмы.
Головная боль.
Тремор конечностей.
Изменение лабораторных показателей — появление белка в моче, снижение уровня тиреоидных гормонов (гипотиреоз). Снижение уровня электролитов (K, Na, CL), Р, магния, увеличение МНО, активности липазы и амилазы.
Инфекционные осложнения со стороны мочевыделительной системы, местные и общие грибковые инфекции — кандидозы кожи и слизистых оболочек.
Со стороны иммунной системы — лейкопения со снижением иммунной защиты организма.

Нечастые осложнения (>1/1000-<1/100)

Реакции гиперчувствительности, вплоть до анафилаксии.
Ишемические поражения сердечной мышцы.
Гипертонический криз.
Поражение ногтей.
Многоформная эритема.
Язвы и прободения желудка и кишечника, образование свищей.
Панкреатит.
Развитие тяжелой дисфункции печени.

Редкие осложнения (1/10000-1/1000)

Синдром Стивена-Джонса — тяжелое состояние, обусловленное токсическим и аллергическим действием препарата. Проявляется общим недомоганием, лихорадкой, покраснением кожи, которое переходит в отмирание клеток кожи и слизистых с образованием пузырей, корок и трещин.
Синдром задней обратимой энцефалопатии. Он проявляется головной болью, спутанностью сознания, нарушением зрения и судорогами на фоне объективных изменений белого вещества задней доли головного мозга. Данные изменения носят обратимый характер при вовремя начатом лечении и отмене действия провоцирующего фактора.
Возникновение вторичных новообразований, которые могут носить как доброкачественный, так и злокачественный характер. Это могут быть кисты, полипы, кератоакантомы и плоскоклеточный рак кожи.

Поражение печени

Было зарегистрировано 3 случая с летальным исходом у пациентов, проходивших терапию препаратом Стиварга. У двоих из них было метастатическое поражение печени. У всех троих поражение печени начало проявляться в течение первых двух месяцев от начала приема препарата и сопровождалось повышением печеночных трансаминаз более чем в 20 раз от верхней границы нормы. Также наблюдалось увеличение показателей билирубина. В результате проведения биопсии, у двоих пациентов был выявлен некроз печеночных клеток с воспалительным инфильтратом.

Кровотечения

Данное осложнение наблюдалось в 19,3% случаев. Как правило, это были носовые кровотечения легкой и средней степени тяжести.

Инфекционные осложнения

Инфекционные осложнения отмечались у 31% пациентов. Чаще отмечались легкие или умеренные проявления. В основном поражались органы мочевыделительной системы, назофарингиты, грибковые поражения слизистых оболочек и кожи, а также системные микозы. Инфекционные осложнения не влияли на летальность больных.

Ладонно-подошвенный синдром

Ладонно-подошвенный синдром наблюдался у 45,2% больных раком толстой кишки и у 66,7% больных ГИСО. В большинстве случаев данное осложнение развивалось при первом цикле терапии и носило умеренную или легкую степень выраженности. Тяжелая эритродизестезия отмечалась у 16,6% больных КРР и у 22% больных ГИСО.

Артериальная гипертензия

Общее количество случаев артериальной гипертензии во время клинических испытаний составило 30,4%. Осложнение чаще развивалось в первом цикле терапии, причем больше страдали пациенты с ГИСО. В основном это была нетяжелая гипертензия, но был зарегистрирован один случай тяжелой артериальной гипертензии.

Протеинурия

Наличие белка в моче отмечалась у 7,4% пациентов с КРР и у 6,8% у больных с ГИСО, при этом у 40,5% таких больных после снижения дозы или отмены препарата белок в моче не исчез.

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы при применении Стиварга чаще наблюдались у пациентов старше 75 лет.

Гипотиреоз

У 26,1% пациентов было обнаружено превышение концентрации ТТГ, из них у 6,9% пациентов превышение было в 4 раза. Снижение Т3 наблюдалось у 25,6% пациентов, Т4 — у 8%. В 7% случаев больным, принимавшим Стиварга, требовалась медикаментозная коррекция гипотиреоза.

Смертельные исходы при использовании Стиварга во время клинических испытаний отмечались редко (0.6%) и были связаны с поражением органов ЖКТ (в том числе печени), легких и почек.

Препарат Stivarga (Regorafenib)

Стиварга (Stivarga) – современный препарат, успешно применяемый врачами-онкологами по всему миру. Полученные данные говорят о том, что этот препарат дает шансы даже тем пациентам, для которых отсутствуют другие варианты лечения. Стиварга принимают под тщательным медицинским контролем.

Вы задумались, где купить Стиварга (Stivarga)? Если вдруг препарата нет в нашей аптеке, мы проверим его наличие у наших партнеров дистрибьюторов и привезем Вам препарат в максимально короткие сроки.

Механизм действия

Механизм действия препарата связан с подавлением активности ферментов, участвующих в росте и распространении опухолевой ткани. Стиварга (регорафениб) относится кгруппе таргетных препаратов, так как он действует прицельно на патологически измененную ткань, практически не затрагивая здоровые клетки. Это свойство позволяет свести к минимуму частоту и выраженность побочных эффектов.

Протокол применения

Стиварга (Regorafenib) выпускается в таблетированной форме и предназначена для перорального применения. Стандартная дозировка препарата составляет 160 мг (или 4 таблетки), которые принимаются 1 раз в сутки сразу после еды, содержащей менее 30% жиров. Каждый цикл лечения включает 21 день приема препарат с последующим недельным перерывом. При использовании Стиварги следует строго соблюдать режим введения, принимая препарат в одно и то же время суток. Таблетку нельзя разжевывать.

Эффективность использования

Результаты клинических испытаний Стиварги продемонстрировали, что ее добавление к протоколу лечения на 20% увеличивало продолжительности выживаемости пациентов. Кроме того, на фоне приема препарата почти в 3 раза по сравнению с другими схемами терапии увеличивалась и частота ответов на противоопухолевую терапию.

Стиварга Противопоказания:

аллергические реакции на регорафениб, а также любые иные компоненты, входящие в состав Стиварги;
беременность;
лактация.

Побочные эффекты:

проявления анемии, лейкопения и тромбоцитопения;
гипотиреоз;
ухудшение аппетита;
нарушения обмена веществ;
головные боли;
тремор конечностей;
повышение артериального давления, иногда вплоть до развития гипертонического криза;
кровоизлияния в подкожно-жировую клетчатку и на слизистых оболочках;
изменение голоса;
расстройства кишечника;
воспалительные заболевания слизистой оболочки рта;
тошнота, иногда рвота;
нарушения вкусовой чувствительности;
гастроэзофагальный рефлюкс и изжога;
воспаление слизистых оболочек желудка и тонкого кишечника;
ладонно-подошвенный синдром;
потеря волосяного покрова;
сухость кожи;
сыпь эксфолиативного характера на кожных покровах;
поражения ногтевых пластин;
нарушения двигательной активности;
появление белка в моче;
потеря массы тела;
нарастающая слабость и утомляемость;
увеличение температуры тела до субфебрильных значений.
Цена на Стиварга в Москве
Купить Стиварга
Стиварга Инструкция по применению

Взаимодействие с другими препаратами

Под тщательным врачебным контролем Стиваргу следует использовать совместно с соединениями, которые относятся к фармакологической группе метаболитов фермента CYP3A4.

Способы применения

Рекомендуемый режим приема препарата Стиварга составляет 160 мг один раз в сутки в течение 3-х недель. На четвертой неделе от момента начала лечения необходимо сделать перерыв. Таким образом, один курс терапии Стиваргой составляет 4 недели.

Лечение продолжают курсами до тех пор, пока оно вызывает клинический эффект, или не развились неприемлемые осложнения. При индивидуальной непереносимости или развитии тяжелых осложнений, препарат на время отменяют или снижают его дозировку.

Если прием препарата был пропущен, рекомендуемую дозу необходимо употребить, как только пациент вспомнил о нем, дальнейшее лечение должно осуществляться по обычной схеме. Нельзя принимать двойную дозу лекарства в один и тот же день для компенсации пропущенного приема.

Инструкция по применению СТИВАРГА® (STIVARGA®)

Фармакодинамика

Механизм действия и Фармакодинамические эффекты

Регорафениб эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), образовании метастаз (VEGFR3, PDGFR, FGFR) и активности иммунитета против опухолей (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии гастроинтестинальных стромальных опухолей. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность на широком спектре опухолевых моделей, включая модели колоректальных, гастроинтестинальных стромальных и гепатоцеллюлярных опухолей. Эффект лекарственного средства связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб уменьшал уровни макрофагов, ассоциированных с опухолью и показал антиметастатическое действие in vivo

. Основные метаболиты регорафениба в организме человека (М-2 и М-5)
in vivo и in vitro
показывают действие, аналогичное регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном, многоцентровом, рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения клинически неприемлемых признаков токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование было выведено из слепого метода после того, как результаты данного запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за пределы предварительно определенных границ эффективности.

Среди 760 пациентов, средний возраст которых составлял 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов принадлежали к европеоидной расе, общее состояние всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Во время лечения лекарственным средством Стиварга® показатель общего состояния ≥ 2 был отмечен у 11.4% пациентов. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота коррекции дозы и снижение дозы были такими же, как у пациентов ОС ≥ 2 получавших плацебо (8.3%). Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания.

Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов. Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии при метастазах. Терапия включала в себя химиотерапию на основе фторпиримидинов, лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при диком типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ при значении р = 0.005178 согласно стратифицированному тесту логарифмических рангов, относительный риск (ОР) составил: 0.774 (95% ДИ 0.636; 0.942) и средней ОВ равной 6.4 месяца по сравнению с 5.0 месяцами. ВБП была значительно дольше среди пациентов, принимавших лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ (ОР: 0.494, р < 0.000001). Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0.4% для пациентов принимающих лекарственное средство Стиварга® и плацебо соответственно (р=0.188432). Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих лекарственное средство Стиварга® (41.0% против 14.9%, р < 0.000001). Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (<65; ≥65), пола, статуса по шкале ECOG, первичного очага заболевания, времени от установления диагноза до выявления метастазов, предшествующей противоопухолевой терапии, предшествующих линий терапии метастатического рака и мутации в гене KRAS. Анализ подгрупп в отношении статуса мутаций в гене KRAS в анамнезе пациентов свидетельствует о том, что у пациентов, имеющих опухоли, содержащие ген KRAS дикого типа, регорафениб оказывал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то время как у пациентов, имеющих опухоли с мутациями в гене KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций в гене KRAS. Относительный риск (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составил 0.653 (от 0.476 до 0.895) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0.867 (от 0.670 до 1.123) у пациентов, которые имели опухоли с мутациями в гене KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимые взаимодействия). Относительный риск (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0.475 (0.362-0.623) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0.525 (0.425-0.649) у пациентов с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стиварга® у пациентов монголоидной расы оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) III фазы, на 204 пациентах (> 90% из Восточной Азии), с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинов. Только 59.5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ОПТ, относительный риск составил 0.550 (р = 0.000159 по стратифицированному тесту логарифмических рангов), а средняя ОВ составляла 8.8 месяца и 6.3 месяца (95% ДИ 0.395; 0.765). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга® и ОПТ (ОР: 0.311, р <0.000001), средняя ВБП составила 3.2 месяца с лекарственным средством Стиварга® и 1.9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стиварга® плюс ОПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности, полученным в исследовании CORRECT.

Метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® при лечении пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) ранее получавших терапию двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматинибом и сунитинибом) была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы. Анализ основного показателя эффективности — выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) — проводили после регистрации 144 случаев ВБП. Также оценивали вторичные показатели, в том числе время до прогрессирования заболевания (ВДП) и общую выживаемость (ОВ). Всего было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ или плацебо плюс ОПТ (N=66) перорально один раз в день (N=133) в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 140 мг. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось возобновление заболевания, было предложен открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, получавшие регорафениб, у которых наблюдалось возобновление заболевания и для кого, по мнению исследователя, терапия регорафенибом приносила клиническую пользу, имели возможность продолжить прием регорафениба в открытом исследовании.

Среди 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составил 58 лет, 64% составляли мужчины, 68% пациентов составляли представители европеоидной расы, все пациенты имели показатель общего состояния 0 или 1 на исходном уровне по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Общее среднее время с момента последнего возобновления заболевания или рецидива до момента рандомизации составило 6 недель. ВБП была значительно выше среди пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ, чем плацебо плюс ОПТ с ОР 0.268 [95% ДИ 0.185; 0.388] и средней ВБП 4.8 месяцев по сравнению с 0.9 месяцами (р <0.000001). Относительный риск возобновления заболевания или смерти снизился примерно на 73.2% у пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Увеличение ВБП носило постоянный характер независимо от возраста, пола, географического региона, ранее проводимого лечения, ОС по шкале ECOG. ВДП было значительно продолжительнее у пациентов, получавших регорафениб плюс ОПТ, чем у пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ с ОР 0.248 [95% ДИ 0.170; 0.364], и среднее ВДП составило 5.4 месяца по сравнению с 0.9 месяцами (р <0.000001).

ОР для ОВ составило 0.772 (95% ДИ 0.423; 1.408; р = 0.199); 85% пациентов, изначально рандомизированных в группу плацебо, после возобновления заболевания получали лечение регорафенибом.

Кроме того, 56 пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ, в рамках открытого исследования, после перекреста принимали лекарственное средство Стиварга® вследствие возобновления заболевания, и всего 41 пациент, принимавший лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ, продолжили лечение лекарственным средством Стиварга® после возобновления заболевания. Средняя вторичная ВБП (измеренная согласно оценке исследователя) составила 5.0 и 4.5 месяца соответственно.

Печеночно-клеточный рак (ПКР)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® при лечении пациентов с ПКР, ранее получавших терапию сорафенибом была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы (RESORCE). Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования заболевания (ВДП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 573 пациента с ПКР в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ (N=379) или плацебо плюс ОПТ (N=194) перорально один раз в день в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 144 мг.

В исследование включались пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии сорафенибом, и пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Из исследования исключались пациенты, полностью прекратившие терапию вследствие развития токсичности, вызванной приемом сорафениба, или переносившие менее 400 мг сорафениба один раз в день до отмены терапии. Рандомизация проводилась в течение 10 недель после прекращения терапии сорафенибом. Пациенты продолжали прием лекарственного средства Стиварга® до радиологического или клинического прогрессирования заболевания или выявления признаков неприемлемой токсичности. Однако пациенты могли продолжить терапию лекарственным средством Стиварга® после выявления прогрессирования по усмотрению исследователя.

Для всех 573 рандомизированных пациентов демографические и базовые характеристики заболевания, представленные ниже, были сопоставимы между группами, получавшими терапию лекарственным средством Стиварга® и плацебо:

• Медиана возраста: 63 года

• Мужчины: 88%

• Европеоидная раса: 36%, монголоидная раса: 41%

• ОС по шкале ECOG: 0 баллов — 66%, 1 балл — 34

• Печеночная недостаточность: класс А по шкале Чайлд-Пью — 98%, класс В по шкале Чайлд-Пью — 2%

• Этиология включала гепатит В (38%), гепатит С (21%), неалкогольный стеатогепатит ASH (7%)

• Отсутствие, как макроскопической сосудистой инвазии, так и внепеченочного распространения опухоли: 19%

• Рак печени: стадия В — 13% (по BCLC — Барселонская классификация рака печени), стадия С — 87%

• Локально-региональная трансартериальная эмболизация или инфузионная химиотерапия: 61%

• Лучевая терапия до применения регорафениба: 15%

• Медиана продолжительности лечения: 7.8 месяцев

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало статистически значимое увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ с ОР 0.624 (95% ДИ 0.498; 0.7852), р=0.000017 по стратифицированному тесту логарифмических рангов, и медианой общей выживаемости 10.6 месяцев против 7.8 месяцев.

Особые указания при применении препарата Cтиварга

До начала противоопухолевого лечения необходимо определить уровень печеночных ферментов и билирубина. В первые 2 месяца контроль этих показателей проводят минимум раз в 2 недели, затем не менее одного раза в месяц. При наличии клинических показаний, анализы контролируют чаще.

Если у пациентов из-за терапии Стиваргой ухудшаются показатели печеночных проб, дозу препарата уменьшают и организуют активное наблюдение за пациентом. При этом следует исключать альтернативные причины печеночной патологии, например, механическую желтуху из-за обтурации желчных протоков опухолью или конкрементами, или прогрессирование злокачественного процесса (печеночной карциномы, возникновение множественных метастазов и др).

Если лечение проводится на фоне легкой или умеренной печеночной недостаточности, пациент подлежит активному наблюдению с лабораторным контролем печеночных проб. На фоне тяжелой печеночной недостаточности лечение противопоказано, поскольку у данной когорты пациентов действие препарата не изучалось. Предполагается, что у них может возникнуть увеличение времени экспозиции действующего вещества.

Если имеются факторы риска развития кровотечения (тромбоцитопении, коагулопатии, необходимость приема антикоагулянтов или антиагрегантов), необходимо контролировать показатели коагулограммы и уровень тромбоцитов. Если терапия проводится пациентам с циррозом, им необходимо предварительное лечение расширенных вен пищевода. При развитии тяжелой кровопотери, необходима отмена препарата. Также препарат отменяют при прободении органов ЖКТ.

При лечении препаратом Стиварга на фоне ИБС, необходимо контролировать состояние сердца, в частности отслеживать наличие признаков ишемии и инфаркта. При их развитии, препарат немедленно отменяют, и лечение продолжают после нормализации состояния пациента. При возобновлении лечения, необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск в конкретном случае. Если признаки ишемии сохраняются, возобновление противоопухолевого лечения данным препаратом не рекомендуется.

Перед началом и в процессе лечения с помощью препарата Стиварга необходимо регулярно контролировать артериальное давление и, при необходимости, корректировать гипертензию согласно принятым стандартам. Если гипертензия носит тяжелый и упорный характер, устойчива к рекомендованному лечению, необходимо временное прекращение приема Стиварга или снижение его дозировки. Если развился гипертонический криз, препарат полностью отменяют.

При развитии симптомов задней энцефалопатии, лечение препаратом Стиварга отменяют и проводят нормализацию и контроль артериального давления, противоопухолевое лечение продолжают с помощью поддерживающей терапии.

При планировании обширных операций, необходима отмена Стиварга, поскольку препарат обладает антиангиогенным действием, что ухудшает процесс заживления раны. Кроме того, он увеличивает риск развития кровотечений во время операции и в послеоперационном периоде. Возобновление противоопухолевого лечения производится после ранозаживления.

При развитии ладонно-подошвенного синдрома, рекомендуется применение кремов и препаратов, обладающих кератолитическим действием. Их наносят только на пораженную кожу. Также рекомендуется использовать увлажняющие средства в неограниченном количестве. Они частично облегчают симптомы. При необходимости, противоопухолевое лечение временно приостанавливают. При тяжелой форме синдрома и развитии рецидивов, необходима отмена Стиварга.

В целом, рекомендуется проводить регулярный контроль биохимических и метаболических показателей и, при необходимости, назначать коррекционную терапию согласно принятым стандартам. Если нарушения носят рецидивирующий и устойчивый характер, прием препарата Стиварга временно прекращают или полностью отменяют.

Стиварга® (Stivarga®)

Действие на печень

У пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3-4 степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в том числе с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»).

До начала лечения препаратом Стиварга® рекомендуется определить показатели функции печени (АСТ, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A1), у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).

Если у больных, получающих лечение препаратом Стиварга®, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. При применении препарата Стиварга® у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение препарата Стиварга® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку препарат Стиварга® не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции препарата).

Пациенты с опухолями и мутациями в гене KRAS

У пациентов с мутациями в гене KRAS наблюдалось значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и было зарегистрировано численно более слабое воздействие на общую выживаемость (ОВ) (см. раздел «Фармакодинамика»). Принимая во внимание значительную токсичность, связанную с терапией, врачам рекомендуют внимательно оценивать пользу и риски при назначении регорафениба пациентам с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS

Кровотечения

У больных, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Стиварга®.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приеме препарата Стиварга® отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 месяцев до начала терапии препаратом Стиварга®), недавним инфарктом миокарда (в период 6 месяцев до начала терапии препаратом Стиварга®) и пациенты с сердечной недостаточностью 2 класса и выше по классификации НьюЙоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.

У пациентов с ишемической болезнью сердца необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию препаратом Стиварга® до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема препарата с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

У пациентов, получавших препарат Стиварга®, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. раздел «Побочное действие»). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение препаратом Стиварга®, проводить контроль артериального давления и поддерживающую терапию.

Прободение и свищ желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших препарат Стиварга®, были зарегистрированы случаи прободения желудочно-кишечного тракта и образования свища желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочное действие»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта или образования свища терапию препаратом Стиварга® следует прекратить.

Повышение артериального давления

На фоне терапии препаратом Стиварга® было зарегистрировано увеличение частоты повышения артериального давления (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом и во время лечения препаратом Стиварга® следует регулярно контролировать артериальное давление и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития гипертонического криза лечение препаратом Стиварга® следует отменить.

Нарушения заживления ран

Кожная токсичность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь (см. раздел «Побочное действие»). С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу препарата Стиварга® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга® прекращают (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении препарата Стиварга® было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации тиреотропного гормона, увеличение активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии препаратом Стиварга® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии препаратом Стиварга®(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Информация о некоторых ингредиентах

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 2,427 ммоль (или 55,8 мг) натрия. На это следует обратить внимание пациентов, соблюдающих диету, контролирующую потребление натрия. Суточная доза регорафениба 160 г содержит 1,68 мг лецитина (получен из сои).

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).

Тератогенность и эмбриотоксичность

В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.

Совместимость Стиварга с другими препаратами

Индукторы CYP3A4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9

В лабораторных исследованиях было установлено, что метаболизм Стиварга производится с помощью ферментов цитохрома CYP3A4 и UGT1A9. Дальнейшее изучение показало, что при одновременном однократном использовании Стиварга в рекомендуемой дозе кетоконазолом обнаруживалось повышение AUC регорафениба. В то же время на 90% снижалось AUC его активных метаболитов. В этой связи противопоказано назначение Стиварга одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4: кларитромицином, итраконазолом, кетоконазолом и др. Также противопоказано его одновременное применение совместно с сильными ингибиторами UGN1A9 (мефенаминовая кислота, нифлумовая кислота и др.).

Изменение фармакокинетики наблюдалось и при совместном однократном применении Стиварга в рекомендуемой дозировке с рифампином (сильным индуктором CYP3A4). Такое сочетание вызывало снижение AUC регорафениба наполовину и увеличение AUC его активных метаболитов в 4 раза. Изучение взаимодействия с другими аналогичными препаратами не проводилось, но ожидается аналогичное изменение фармакокинетики, поэтому их совместное применение не рекомендуется (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и др).

Субстраты UGP1A1 и UGT1A9

Регорафениб и М-2 подавляет процесс глюкуронизации, который проходит под действием UGP1A1 и UGT1A9, а М-5 подавляет действие UGT1A1 в равновесных концентрациях.

Во время испытаний, применение Стиварга совместно со стандартной терапией ГИСО приводило к увеличению AUC метаболитов иринотекана на 44%, рост AUC основного действующего вещества иринотекана увеличивался на 28%.

Субстраты BCR и Р-гликопротеина

Совместное применение Стиварга и Розувастина приводило к росту AUC Розувастина в 3,8 раза. При необходимости одновременного лечения данными препаратами, нужно обязательно контролировать состояние таких пациентов, чтобы своевременно выявить симптомы повышения экспозиции субстратов BCR.

Клинически значимого изменения фармакокинетики Стиварга и субстратов Р-гликопротеина не обнаружено, поэтому допускается их совместное применение.

Селективные субстраты CYP

Клинически значимого изменения метаболизма Стиварга и субстратов CYP не обнаружено, поэтому допускается их совместное применение с варфарином, омепразолом и другими препаратами.

Антибиотики

Проводились клинические исследования взаимодействия Стиварга с неомицином. Было выявлено, что экспозиция регорафениба не изменялась, но было обнаружено снижение его активных метаболитов, что может приводить к нарушению печеночно-кишечной циркуляции и снижению действия противоопухолевого эффекта. Взаимодействие с другими антибиотиками не изучалось.

Применение Стиварга во время беременности и кормления грудью

Беременность

Исследования Стиварги показали токсическое и мутагенное действие на плод при тестировании на лабораторных животных, поэтому на всех сроках беременности его применение запрещено. Мужчины и женщины, находящиеся в репродуктивном периоде, которым показано противоопухолевое лечение препаратом Стиварга, должны пользоваться надежными надежной контрацепцией на время прохождения терапии и в течение 8 недель после ее окончания.

Грудное вскармливание

Также исследования на лабораторных животных показали, что с молоком выделяется как основное действующее вещество препарата Стиварга, так и его метаболиты. Учитывая то, что невозможно полностью исключить их токсическое действие на ребенка, от грудного вскармливания следует отказаться.

Фертильность

Специальных исследований, которые бы оценивали влияние на репродуктивные возможности человека Стиварга, не проводилось. Однако тесты на животных показали снижение репродуктивных свойств, как у особей женского пола, так и у мужского.

Передозировка

При передозировке препарата Стиварга были отмечены следующие эффекты:

Дерматологические реакции.
Нарушение голоса.
Диарея.
Воспалительные реакции и сухость слизистых.
Повышение артериального давления.
Утомляемость.

Антидота к Стиварга не существует. Если подозревается передозировка препарата, его применение немедленно прекращают и назначают симптоматическое лечение. За пациентом устанавливается активное наблюдение до стабилизации его состояния.