Основные эффекты и механизмы действия сегидрина

Основные эффекты и механизмы действия сегидрина

С

егидрин, основным ингредиентом которого является
гидразин сернокислый
, не обладает прямым цитотоксическим действием, но является весьма биологически активным веществом (В. Я. Русин). При этом его токсичность сравнительно невелика (так, ЛД50 для мышей при введении внутрь составляет 740 мг/кг).

Сегидрин был изучен нами в эксперименте на противоопухолевую активность. Использованы солидные (саркома 37, карцинома Эрлиха, плоскоклеточный рак кожи, саркома 180, карциносаркома Уокер) и асцитные (саркома 37, карцинома Эрлиха, гепатома Зайдела, лимфолейкоз NK/Ly) варианты аллогенных опухолей (В.А. Филов и др., 1983). В случае солидных опухолей эффект торможения роста опухоли получен только на карциносаркоме Уокер. При лечении асцитных опухолей умеренный, но достоверный эффект торможения роста опухоли достигнут на саркоме 37 и лимфолейкозе NK/Ly (50–55%) и существенный эффект на гепатоме Зайдела – 85%.

Полученные результаты были достаточны для представления препарата в Фармакологический комитет Минздрава для рассмотрения вопроса о проведении его клинических испытаний, хотя по сравнению с обычными цитостатиками они были более скромными. Однако необычность вещества, явно иной в сравнении с другими противоопухолевыми препаратами механизм его возможного действия, отсутствие гематологических и каких–либо иных существенных побочных эффектов свидетельствовали о целесообразности такого исследования. В результате первой фазы клинического изучения была отработана схема применения препарата: сегидрин в таблетках, покрытых кишечно–растворимой оболочкой, назначали 3 раза в день по 60 мг через 1-2 часа после еды ежедневно в течение 30–40 дней. После перерыва в 2–3 недели курс можно повторять. Принципиально количество курсов не ограничено при условии постепенного увеличения промежутков между ними.

Клиническое изучение по 2 фазе проведено в 5 клиниках

(Московский Институт онкологии им. Герцена; Институт радиологии и онкологии в Вильнюсе; Ростовский НИИ онкологии; Киевский Институт проблем онкологии им. Р.Е. Кавецкого и НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова в С.–Петербурге). Лечение проводилось больным с распространенными формами солидных злокачественных опухолей, в том числе с рецидивами и метастазами, злокачественными лимфомами в генерализованных стадиях и рецидивами десмоидов, подлежащим только симптоматической терапии, не принимавшим никакого лечения не менее чем за 2 месяца до начала курса сегидрина. Подавляющее большинство этих больных ранее подвергалось различным видам специального лечения (оперативного, лучевого, цитостатического, гормонального), возможности которого к моменту назначения сегидрина оказались исчерпанными. Повторные курсы назначались в случае стабилизации процесса, обычно их число составляло 2–3, но в отдельных случаях достигало 10, 20, 40 (в частности, при нейробластоме). Больным, которые отмечали затруднение при приеме таблеток (при раке пищевода, гортани, глотки) сегидрин назначали в виде 0,4% раствора, дозируя его по объему (1 таблетка эквивалентна 15 мл). Одновременно с сегидрином запрещался прием алкоголя и барбитуратов и ограничивалось употребление сыра.

Оценку эффекта сегидрина проводили по окончании курса лечения. Объективный эффект оценивали по балльной системе: «3» – регресс очагов поражения более чем на 50% с продолжительностью эффекта не менее 1,5 мес; «2» – регресс опухоли на 25–50% не менее чем на 1 мес; «1» – уменьшение опухоли менее чем на 25% и/или стабилизация процесса; «0» – отсутствие эффекта. Симптоматическое действие сегидрина оценивали как «выраженное», «умеренное» и «отсутствие». Это действие заключалось в снижении лихорадки (иногда до полной нормализации температуры), уменьшении или исчезновении кровохарканья, уменьшении дыхательной недостаточности и часто – отеков, нормализации лабораторных показателей; сюда же относили значительное улучшение общего самочувствия, появление аппетита, уменьшение или ликвидацию слабости, снижение или полное купирование болей, что в ряде случаев позволило отказаться от наркотиков (В.А. Филов и др., 1990).

Кооперативные результаты клинического изучения сегидрина

представлены в таблице 1. Оценка результатов кооперативного исследования была проведена на 740 больных злокачественными опухолями различных локализаций. Регрессию опухолей (первичных, рецидивных и метастатических) более чем на 50% с продолжительностью эффекта более 1,5 месяцев наблюдали лишь в 6 случаях: 1 больной раком легкого, 1 – с нейробластомой, 1 больной лимфогранулематозом, 1 – с фибросаркомой забрюшинного пространства, 2 больных с рецидивом десмоида передней брюшной стенки. В группу с оценкой «2» попали 25 больных, что вкупе с оценкой «3» составляет 4,2%. Стабилизация процесса с некоторым уменьшением в отдельных случаях размеров опухолей была достигнута у 263 больных, что составляет 35,5% и является значимым результатом. Чаще всего стабилизирующий эффект наблюдали при лимфогранулематозе, раке молочной железы, раке легких, толстой, сигмовидной и прямой кишки и, что особенно интересно, – при почечно–клеточном раке (у 5 больных из 9), раке шейки матки (у 8 из 22 больных), раке тела матки (у 7 из 9 больных), генерализованной меланоме кожи (у 12 из 31 больного). Отсутствие эффекта констатировано у 446 больных (60,3%). Оценивая эти результаты, следует подчеркнуть, что речь идет о больных, практически находившихся в терминальной фазе заболевания.

Особый интерес с нашей точки зрения имеет симптоматическое действие сегидрина
, которое в разной степени выраженности имело место у 344 больных (46,5%). При этом корреляции между объективным и симптоматическим эффектами установить не удалось.

В случаях симптоматического эффекта обычно улучшение общего состояния больного наступало на 2–3 неделе лечения, иногда в его конце и даже во время 2 курса. Это же относится и к уменьшению болей даже при метастазах рака бронха в кости (позвоночник, ребра, таз). У некоторых больных с метастазами опухоли этой локализации с помощью сегидрина удавалось достичь такого уменьшения болей, что они оказывались в состоянии удовлетворительной активности, вплоть до самообслуживания и прогулок. Указанный эффект мог сохраняться до 2 месяцев даже на фоне прогрессирования процесса. Подобный эффект наблюдался и при метастазах в кости рака молочной железы, но в более редких случаях и с меньшей выраженностью.

К числу характерных проявлений симптоматического эффекта сегидрина относится его своеобразное психотропное влияние. Уже на 2–3 неделе приема препарата у значительной части больных наступало улучшение настроения со снижением критической оценки своего состояния, вплоть до переоценки возможности двигательной активности. Подобное влияние сегидрина могло сохраняться и при прогрессировании опухоли. В некоторых наблюдениях больные выражали желание вернуться к выполнению служебных обязанностей. Общая частота описанных позитивных симптоматических эффектов, характеризуемая как улучшение качества жизни, составила у терминальных больных при лимфогранулематозе 37%, раке молочной железы – 53%, раке желудка – 44%, раке гортани – 57%, нейробластоме – 71%, десмоидах – 90%.

Из побочных эффектов

весьма редко – в 2–3% случаев – наблюдали только диспепсические явления в виде тошноты и рвоты. Однако следует учесть, что в число исследованных больных вошли те, у которых эти явления могли быть обусловлены интоксикацией, сопровождающей далеко зашедший опухолевый процесс. Это тем вероятнее, что для ликвидации подобного осложнения таблетка покрыта кишечнорастворимой оболочкой. Тошнота и рвота могли регрессировать без специального лечения, лишь при снижении на начальном этапе дозы сегидрина со 180 мг/сутки до 120 мг.

При первичных опухолях головного мозга

(глиобластома, дедифференцированная астроцитома, злокачественная менингиома, астроцитома, эпендимома, менингиома, невринома (гигантская) слухового нерва) сегидрин был испытан в 4 клиниках: нейрохирургическом отделении НИИ экспериментальной медицины (СПб), Нейрохирургическом институте им. Поленова (СПб), нейрохирургическом отделении Мариинской больницы (СПб) и Институте радиологии и онкологии в Вильнюсе (В.А. Филов и др.). Испытуемыми являлись больные после паллиативных операций и в случаях неоперабельных опухолей при исчерпанных возможностях терапии (52 человека, из которых 46 со злокачественными опухолями). У всех больных опухоли отличались крайне быстрым темпом рецидивирования даже при видимой радикальности операции. Обычный срок жизни таких больных со дня установления диагноза (краниотомии) не превышает 6 месяцев. Частичное удаление опухоли до начала лечения сегидрином выполнено у 38 больных глиобластомой и недифференцированной астроцитомой. Во всех случаях имела место выраженная симптоматика продолженного роста опухолей в виде токсических и неврологических нарушений (признаки повышения внутричерепного давления, эпилептические припадки, головные боли, сенсорные и моторные расстройства и др.). Такая же симптоматика наблюдалась при рецидивах у 5 из 6 ранее оперированных больных с доброкачественными опухолями. Лечение выполняли описанными ранее курсами.

Выраженный лечебный эффект у всей объединенной группы больных с опухолями мозга весьма высок (63,5%), а в совокупности с частичной регрессией общемозговой и очаговой неврологической симптоматики – еще выше (73,1%). В случае только злокачественных опухолей (46 больных) эти показатели составляют 60,8% и 71,7% соответственно. Полученные результаты превышают эффективность лечения опухолей головного мозга с помощью производных нитрозомочевины.

Применение сегидрина в группе больных с глиобластомами привело к стабилизации с частичной регрессией симптоматики у 27 из 38 человек (71%) и сопровождалось существенным улучшением качества жизни. Срок жизни в этой группе составил в среднем 13,0 ± 0,6 месяцев, т.е. оказался в 2 раза большим, чем после обычного хирургического вмешательства. Из этих 27 человек 8 (30%) оставались живы свыше 19 месяцев (в том числе 1 – сверх 30 месяцев). При отсутствии эффекта у 11 больных их срок жизни после операции составил обычно наблюдаемый период 4–5 месяцев. Анализ историй болезни остальных больных злокачественными опухолями приводит к сходным результатам. В группе из 6 больных с доброкачественными опухолями положительный, продолжающийся 5 лет (далее они выбыли из наблюдения по бытовым причинам) клинический и реабилитационный эффект отмечен в 5 случаях в результате 8 курсов сегидрина, проведенных с интервалами от 5 до 7 месяцев.

Начальные признаки позитивных сдвигов в лечении становились заметными обычно на второй неделе приема сегидрина (четко выраженное улучшение общего состояния с той или иной степенью регресса симптоматики).

На фоне применяемых в настоящее время для лечения опухолей головного мозга нитрозомочевин выгодно отличаются не только лечебные эффекты сегидрина, но и практическое отсутствие у него побочных эффектов (исключение – тошнота в 3% случаев).

Сегидрин является фармакопейным препаратом, его регистрационный № в виде таблетки 94/229/3.

Механизмы действия сегидрина

1. В многократных опытах в системах in vitro

и на животных было показано ингибирующее метаболизм ксенобиотиков действие сегидрина (В.А. Филов и др.). Ингибирующий эффект ответственен за модифицированное сегидрином действие ксенобиотиков. В частности, было замечено резкое усиление сегидрином токсичности этанола и барбитуратов (А.Н. Стуков и др.). Препятствующее микросомному окислению влияние сегидрина предотвращает нормальный метаболизм этих соединений, что и ведет к резкому увеличению их токсичности. Однако ингибирование метаболизма не обязательно увеличивает токсичность ксенобиотика. Здесь все зависит от характера токсического действия ксенобиотика и его метаболитов, от соотношения доз сегидрина и ксенобиотика, от последовательности и временных соотношений их введения и др.
1
Так, изучали эффекты сегидрина и тиофосфамида по отдельности и в различных сочетаниях. Сегидрин вводили внутрибрюшинно за 30–45 минут до введения цитостатика. В случае с карциносаркомой Уокер комбинация препаратов увеличивает противоопухолевый эффект, при этом тиофосфамид комбинируется в неэффективной дозе (то же с асцитной гепатомой Зайдела). Иначе говоря, применение сегидрина позволяет при уменьшении дозы тиофосфамида получить противоопухолевый эффект, превосходящий таковой от полной терапевтической дозы алкилирующего препарата. В случае остальных использованных штаммов эффект, и немалый, проявляется только при комбинировании, в то время как каждый препарат по отдельности в использованных дозах оказывается неэффективным.

Другим примером является комбинация сегидрина с циклофосфамидом. На саркоме 180 сегидрин в дозе 60 мг/кг абсолютно неэффективен. Циклофосфамид на этом штамме в дозе 50 мг/кг приводит к задержке роста опухоли на 70%. Комбинация этих препаратов снижает степень задержки роста до 40%.

Результаты объясняются ингибирующим эффектом сегидрина. Метаболизм тиофосфамида, при его использовании после сегидрина, замедляется и он более длительный срок проявляет свои противоопухолевые свойства. В случае же с циклофосфамидом для проявления его противоопухолевых свойств необходим метаболизм последнего, что ингибируется сегидрином с соответствующим снижением противоопухолевого эффекта. Весьма интересно и важно перенести эти результаты в клинику.

2

. Сегидрин сильно воздействует на активность и изоферментный состав митохондриальной моноаминооксидазы (МАО) опухолей (В.А. Филов и др.). В опытах
in vitro
показано выраженное ингибирование активности МАО. В результате лечения крыс с карциносаркомой Уокер методом электрофореза установлено, что активность изоформ МАО с Rst = 0,63 и 0,78–0,94 уменьшается до 40–60%. Сходнонаправленные результаты получены при исследовании изоферментного состава митохондриальной МАО асцитной гепатомы Зайдела в максимуме ее роста через 24 часа после однократного в/б введения 100 мг/кг сегидрина. В опытах на интактных кроликах также установлено ингибирующее действие сегидрина на активность МАО.

Известно, что гидразины являются конкурентными ингибиторами МАО за счет связывания с активными центрами фермента. Как видно, сегидрин не является исключением в этом отношении. При этом возможен и дополнительный вариант действия сегидрина – его специфического влияния на биосинтез фермента. В пользу этого предположения свидетельствует как изменение фракционного состава белков митохондриальных мембран карциносаркомы Уокер после воздействия сегидрина, так и, в частности, уменьшение числа белковых фракций.

Ингибирование МАО ведет к накоплению биогенных аминов (серотонин, адреналин и др.). Еще у Л.Ф. Ларионова имеются указания на противоопухолевую активность биогенных аминов. Позже это не раз подтверждалось, и даже были небезуспешные попытки найти противоопухолевую активность у производных адреналонов (Л.Л. Малюгина и др.). Весьма вероятно, что сегидрин оказывает противоопухолевое действие опосредованно, путем накопления в организме биогенных аминов. В пользу этого приведем еще два соображения. Первое – нами показано, что бензиламин (субстрат МАО) в дозе 15 мг/кг устраняет противоопухолевый эффект сегидрина. Второе – клиническая картина симптоматического действия сегидрина на больных может быть объяснена влиянием биогенных аминов.

3

. Сравнительное исследование карциносаркомы Уокер до лечения и после воздействия сегидрином в дозе 60 мг/кг х 10 показывает, что препарат вызывает значительное снижение митотической активности. Митотический индекс в результате лечения снижается в 2 раза. Анализ соотношения фаз митоза свидетельствует о том, что уменьшение числа делящихся клеток происходит, в основном, за счет снижения количества профаз (9,3 в опыте против 29,9 в контроле). Это дает основания полагать, что сегидрин действует на опухолевые клетки, находящиеся в интерфазе, замедляя их прохождение по клеточному циклу и задерживая их вступление в митоз.

Нельзя также исключить, что препарат способен повреждать митотический аппарат опухолевых клеток. В пользу этого свидетельствует появление значительного числа патологических фигур митоза, количество которых достигает 27,6% в опыте против 5,7% в контроле. Наиболее часто обнаруживались такие формы патологических фигур митоза, как рассеивание хромосом и отставание хромосом или хроматид в метакинезе и при расхождении к полюсам в анафазе.

4

. Сегидрин является стабилизатором цитомембран. Причем это относится как к клеточной мембране, так и к мембранам клеточных органелл (В.А. Филов, и др.). При этом на искусственные мембраны сегидрин не влияет.

Сегидрин является ингибитором витамина В6, что было показано в следующих опытах. Сегидрин применяли в дозе 60 мг/кг, витамин В6 в дозе 4 мг/кг. В6 вводили животным в утренние часы, сегидрин – днем. В такой постановке эксперимента наблюдалось ослабление противоопухолевого действия сегидрина. Так, если сегидрин в дозе 60 мг/кг тормозит рост карциносаркомы Уокер в среднем на 50%, то при совместном его применении с В6 торможение роста составляет 20–25% (Р<0,05). Эти результаты свидетельствуют о возможности связать противоопухолевое действие сегидрина с вызываемым им дефицитом В6. Дополнительным аргументом являются характерные для гиповитаминоза В6 осложнения (полиневриты), наступавшие при попытках лечения больных непрерывно в течение 6 месяцев (без перерыва) на 1 фазе испытания препарата.

Сегидрин действует на активность ряда ферментов и вмешивается в ряд биохимических процессов (В.А. Филов).

5

. P.D. Ray и др. показали, что гидразинсульфат в токсических дозах ингибирует глюконеогенез, подавляя ключевой фермент этого процесса – фосфоэнолпируваткарбоксикиназу (ФЭПК). На этом основании J. Gold развил концепцию о механизме раковой кахексии. Известно, что в опухолях глюкоза расщепляется путем гликолиза до лактата. Этот процесс энергетически невыгоден, поскольку при расщеплении 1 молекулы глюкозы образуется всего 2 молекулы АТФ. Избыток образующегося лактата вкупе с другими недоокисленными продуктами стимулирует протекающий в печени и корковом слое почек глюконеогенез. Последний, при наличии в организме злокачественной опухоли, весьма интенсивен (В.С. Шапот и др.). Глюконеогенез требует затрат энергии: на 1 молекулу образующейся глюкозы расходуется 6 молекул АТФ. Далее вновь образованная глюкоза подвергается гликолизу и т.д. При этом расход энергии за цикл составляет 4 молекулы АТФ на молекулу глюкозы. Источником этой энергии является организм больного, необратимые потери которой приводят к развитию кахексии. Предотвратить кахексию, по Голду, можно, разорвав этот порочный круг путем ингибирования ФЭПК. При этом можно ожидать стимуляции борьбы организма с опухолью. Однако экспериментальная проверка эту гипотезу не подтвердила. Так, на различных опухолевых моделях мышей и крыс при воздействии гидразинсульфата не удалось установить повышенной активности ФЭПК в печени, почках и опухолях (В.С. Мишенева и др.). В других опытах (В.А. Филов, Т.М. Бурова) было установлено, что при лечении сегидрином уровень новообразованной глюкозы в печени снижается примерно вдвое, а в почках во столько же повышается; баланс для организма остается нулевым, а для мышей, у которых скорость глюконеогенеза генетически высока, даже несколько положительным. Не установлено также достоверных изменений в содержании глюкозы в печени, почках и крови у опухолевых животных, леченных сегидрином.

Механизм действия сегидрина на опухолевый рост, по нашему мнению, состоит из нескольких звеньев; основные из них указаны выше. Некоторую роль может играть и ингибирование глюконеогенеза. Однако главным звеном является ингибирование МАО. При этом механизм может складываться, как результирующая воздействий на ряд биохимических звеньев.
Литература:
1. Л. Ф. Ларионов. Химиотерапия злокачественных опухолей. М. 1962. С. 106.

2. Л. Л. Малюгина, Р. И. Полькина, А. Л. Ремизов. Противоопухолевое действие некоторых производных адреналонов. // Хим.–фарм. Журнал. 1979. № 7. С. 56–58.

3. В. С. Мишенева, Т. М. Бурова, Т. А. Горюхина. Влияние гидразинсульфата на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы и рост экспериментальных опухолей. // Вопросы онкологии. 1980. № 2. С. 71–73.

4. В. Я. Русин. Сульфат гидразиния. // Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов V–VIII групп. Ред. В. А. Филов. Л.: Химия. 1989. С. 18–23.

5. А. Н. Стуков, О. Б. Разумейко, В. А. Филов. О несовместимости гидразинсульфата с этанолом и барбитуратами. // Деп. ВИНИТИ № 1706–75 Деп. 1975.

6. В. А. Филов. Сегидрин – противоопухолевый препарат нового типа. // Вопросы онкологии. 1994. Т. 40, № 1–3. С. 3–14.

7. В. А. Филов, Т. М. Бурова. Глюконеогенез при лечении животных с экспериментальными опухолями гидразинсульфатом. // Бюллетень эксперим. биол. мед. 1984. № 1. С. 73–74.

8. В. А. Филов, М. Л. Гершанович, Б. А. Ивин и др. Лечение первичных опухолей головного мозга сегидрином. // Вопросы онкологии. 1994. Т. 40, № 7–12. С. 332–336.

9. В. А. Филов, Л. А. Данова, М. Л. Гершанович и др. Гидразинсульфат: экспериментальные и клинические данные, механизмы действия. // Лекарственная терапия опухолей в эксперименте и клинике. Ред. Н. П. Напалков, В. А. Филов и др. Л.: НИИ онкологии. 1983. С. 91–139.

10. В. А. Филов, Л. А. Данова, М. Л. Гершанович и др. Результаты клинического изучения препарата гидразинсульфат. // Вопросы онкологии. 1990. Т. 36, № 6. С. 721–726.

11. В. А. Филов, А. В. Третьяков, А. Э. Гринфельдт. Гидразинсульфат как стабилизатор цитомембран. // Бюллетень эксперим. биол. мед. 1986. № 5. С. 610–611.

12. В. С. Шапот, В. П. Шелепов, В. А. Ушаков. Глюконеогенез и расстройства гомеостаза в опухолевом организме. // Вестник АМН СССР. 1982. № 9. С. 29–34.

13. V. A. Filov et al. Experience of the treatment with Sehydrin in the advanced cancer patients. // Investigational New Drugs.1995. V. 13. P. 89–97.

14. J. Gold. Hydrazine sulfate and cancer cachexia. // Nutrition and Cancer. 1979. V. 1, n 4. P. 4–9.

15. P. D. Ray, R. L. Hanson, H. A. Lardy. Inhibition by Hydrazine of gluconeogenesis in the rat. // J. biol. Chem. 1970. V. 245. P. 690–696.

Введение

В клинической практике каждого онколога есть пациенты с генерализованными процессами, которым мы вынуждены отказать в дальнейшем противоопухолевом лечении из-за его неэффективности. Однако многие больные настаивают на продолжении терапии и хотят продолжать борьбу с болезнью, несмотря на распространенность опухоли и ее резистентность к лечению. Эти люди предпочитают продолжать противоопухолевое лечение как можно дольше, в этом они видят принцип «жить до конца жизни».
В нашем арсенале немного препаратов, которые можно использовать для улучшения качества жизни паллиативных пациентов с неоперабельными прогрессирующими формами местных и диссеминированных форм злокачественных новообразований (ЗНО). Одним из них является гидразина сульфат (ГС), или Сегидрин, который применяется в клинической практике с 1994 г., зарегистрирован для лечения пациентов с распространенными формами ЗНО легких, первичных опухолей головного мозга (глиобластомы, астроцитомы и др.), нейробластомы, лимфогранулемы, лимфосаркомы, рака желудка и других органов желудочно-кишечного тракта, а также при десмоидах мягких тканей с инфильтративным ростом и опухолях других локализаций, при химиоиндуцированной и постлучевой цитопении.

По данным предшествовавших исследований доказано, что ГС (торговое наименование Сегидрин) способен подавлять рост опухолей и ингибировать моноаминооксидазную активность [1–3]. Он снижает проницаемость мембран клеток и биомембран субклеточных структур, является ингибитором метаболизма ксенобиотиков и применяется в виде пероральных таблеток для симптоматического лечения при распространенных опухолевых процессах [4–6]. Препарат не обладает миелодепрессивным и другими побочными эффектами, характерными для многих других противоопухолевых препаратов.

Эти и некоторые другие свойства ГС приводят к тому, что он повышает качество жизни, дневную активность онкологических больных, уменьшает выраженность болевого синдрома [4, 6, 7–8].

Поскольку в настоящее время имеются лишь разрозненные сведения о влиянии ГС на интенсивность боли у пациентов, получавших опиоидные анальгетики, целью нашего исследования было выяснить, насколько отечественный противоопухолевый препарат ГС (Сегидрин) способен влиять на обезболивание у паллиативных онкологических пациентов. Для этого было выполнено открытое многоцентровое рандомизированное исследование в виде научно-исследовательской работы «Опыт применения лекарственного средства Сегидрин у онкологических пациентов, получающих опиоидные анальгетики». В рамках указанной работы изучалось влияние длительного применения лекарственного препарата Сегидрин в дозе 120–180 мг в день в течение двух циклов (по 28 дней каждый) на качество жизни, выраженность болевого синдрома и потребность в опиоидных анальгетиках онкологических пациентов, получающих паллиативную помощь.

Для реализации цели исследования мы поставили следующие основные задачи:

• оценить влияние курсового применения препарата Сегидрин на интенсивность болевого синдрома у онкологических пациентов посредством оценки динамики интенсивности боли (ИБ) по нумерологической оценочной шкале (НОШ), оценить клинический (анальгетический) ответ на курсовое лечение препаратом и ежедневную потребность пациента в анальгетиках;
• оценить влияние препарата Сегидрин на качество жизни пациентов, оцениваемое посредством модифицированного опросника SF-36, Лидского опросника для оценки сна и шкалы депрессии Бека;
• оценить удовлетворенность пациентов от терапии Сегидрином на этапах исследования.

Методы

ГС назначался в дозе 120 мг/сут (1 таблетка дважды в день) пациентам с дефицитом веса, больные с нормальной массой тела принимали ГС в дозе 180 мг/сут (1 таблетка трижды в день). Первый курс длился 28 дней, затем следовал перерыв в 14 дней и в течение 28 дней проводился второй курс терапии.

Согласно протоколу, расписание визитов было следующим:

• визит 0 – скрининг;
• визит 1 – рандомизация, начало терапии;
• визит 2 через 14 дней (3-я неделя) от начала терапии;
• визит 3 через 28 дней (5-я неделя) от начала терапии.

Перерыв – 14 дней (2 недели).

• визит 4 через 42 дня (7 недель) от начала терапии;
• визит 5 через 56 дней (9 недель) от начала терапии;
• визит 6 через 70 дней (11 недель) от начала терапии.

Исследование проводилось в двух исследовательских центрах, в нем приняли участие 60 пациентов, полностью закончили исследование 57 больных, 3 пациента выбыли из исследования по собственному желанию из-за прогрессирования опухолевого процесса и/или невозможности перорального приема препарата (переход на парентеральные формы обезболивающих средств).

Исследуемая популяция состояла из онкологических пациентов с ЗНО различных локализаций, которые были включены согласно протоколу в одну исследуемую группу. Все пациенты имели ЗНО 3-й или 4-й стадии, их физическая активность составляла 2–3 балла по ECOG, болевой синдром находился на уровне «умеренная боль» и «сильная боль». Для терапии боли пациенты получали опиоидные анальгетики (трамадол, морфина сульфат, ТТС фентанила, пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин – Просидол), а также терапию сопровождения: нестероидные противовоспалительные средства, адьювантные препараты (прегабалин, толперизон). Около 40% пациентов имели ЗНО органов пищеварения, 9% – женских половых органов, 6% – мочевыводящих путей, остальные локализации составили от 1 до 4%.

Результаты

1. Оценка влияния курсового применения ГС на интенсивность болевого синдрома.

При оценке изменения ИБ по НОШ (от 0 до 100%) выявлено, что на исходном этапе исследования (визит 1) в среднем по группе она составила 58,08±10,82%, на визите 3 снизилась до 48,25±12,24% (р<0,05). Полученный результат с учетом особенностей исследуемого контингента пациентов с ЗНО можно расценивать как хороший. Визит 4 (после 14-дневного перерыва в приеме ГС) характеризовался ИБ на уровне 52,08±10,10%, которая практически не изменилась спустя 4 недели на визите 6 (52,88±11,54%). Приведенные данные позволяют сделать вывод о снижении ИБ на этапах исследования, однако для полноценной оценки динамики ИБ по отдельным этапам был проведен анализ попарного сравнения усредненных показателей НОШ на визитах 3, 4 и 6 относительно исходного значения на визите 1 и между отдельными визитами (табл. 1).

Анализ показал, что в целом имело место достоверное снижение ИБ на этапах исследования (визиты 3, 4, 6) относительно исходного визита 1. Наилучший результат отмечен через 28 дней терапии на визите 3.

В соответствии с общепринятой методикой нами была проведена оценка клинического ответа на курсовое применение ГС на основе изменений показателей ИБ по НОШ (усиление, стабильный уровень, ослабление; табл. 2).

Проведенный одновыборочный тест показал, что доля (16%) пациентов, у которых боль усилилась, достоверно ниже таковой пациентов, у которых боль ослабла или не изменилась (84%; p<0,01).

Через 28 дней приема препарата на визите 3 было выявлено ослабление ИБ у 42 (70%) пациентов (в интервале от 5 до 35% по НОШ), боль усилилась у 6 (10%) больных (на 10–15%) и осталась без изменений у 12 (20%) пациентов.

Среди пациентов, отметивших то или иное снижение ИБ, было выявлено 15 (25%) больных, ответивших на лечение (снижение ИБ по НОШ на 20% и более) и 8 (13%) пациентов с клинически значимым ответом на лечение (снижение ИБ на 30% и более). Пациентов, отметивших снижение боли на 50% и более на визите 3, не было.

2. Оценка динамики потребности пациентов в опиоидных анальгетиках.

Для оценки динамики ежедневной потребности пациентов в опиоидных анальгетиках все эти препараты были приведены к единому трамадоловому эквиваленту. Это позволило проследить динамику использования пациентами опиоидов на всех этапах исследования.

К завершению исследования (визит 6) были выявлены следующие показатели:

• 16 (26,7%) пациентов получали стабильную дозу опиоидных анальгетиков (200–300 мг трамадола);
• у 10 (16,7%) пациентов доза опиоидов была увеличена, из них 5 больных переведены на более сильные препараты (морфин пероральный –2 пациента, ТТС фентанила – 2 пациента, морфин пероральный и Просидол – 1 пациент);
• 3 (5%) пациента вышли из исследования по причине активного прогрессирования опухолевого процесса, появления резкой слабости, усиления ИБ (двое переведены на ТТС фентанила, одна пациентка продолжала принимать трамадол в дозе 50 мг/сут);
• у 31 (51,7%) пациента к концу исследования доза трамадола была снижена, в т.ч:
• у 5 пациентов трамадол был отменен (с визита 4–5);
• у 2 пациентов доза была снижена со 100–200 до 50 мг/сут;
• у 15 пациентов доза снижена с 200 до 100 мг/сут;
• у 3 пациентов доза снижена с 200 до 150 мг/сут;
• у 5 пациентов доза снижена с 300 до 200 мг/сут;
• у 1 пациента, получавшего морфина сульфат 40 мг/сут (перорально) на визите 1, боль значительно уменьшилась, морфин был отменен, пациент принимал трамадол начиная с визита 3 по 200 мг/сут.

Таким образом, можно заключить, что около половины больных, принимавших препарат Сегидрин, к концу исследования снизили дозу трамадола, при этом 25% уменьшили его прием в 2 раза, 12% полностью прекратили применение.

3. Оценка влияния ГС на качество жизни пациентов (по данным опросников SF-36, Лидского опросника оценки сна и шкалы депрессии Бека).

Были оценены 8 шкал опросника SF-36, а также результирующие показатели «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья» (табл. 3).

Анализ интегративного показателя «Физический компонент здоровья» (Physical health – PH) показал, что, несмотря на имевшие место положительные изменения по отдельным ппунктам опросника, в целом он имел отрицательную динамику (табл. 4). Это говорит о повышении эффективности обезболивающей терапии, но только в состоянии покоя, без активной физической нагрузки, когда пациенты могут выполнять уход за собой, но не способны полноценно осуществлять профессиональную деятельность.

Интегративный показатель «психологический компонент здоровья» (Mental Health – MH) на протяжении исследования был стабилен относительно исходного состояния, без достоверных изменений по отношению к началу исследования.

Анализ средних величин уровня депрессии по Шкале Бека не обнаружил значимых изменений, однако попарное сравнение средних значений между визитами показало достоверное разлиие между визитами 3, 4 и 6 относительно исходного визита 1 и недостоверные различия в остальных вариантах (табл. 5).

В целом более половины (54%) пациентов отметили ослабление общего депрессивного состояния, 23% не обнаружили изменений и 13% пациентов показали увеличение уровня депрессии. Эти показатели коррелируют с изменениями ИБ по НОШ.

Изменение показателей Лидского опросника для оценки сна показало, что к визиту 4 отмечается достоверное увеличение числа положительных субъективных оценок качества сна, относительно других визитов эти изменения не были продолжительными и к 6-му визиту число положительных оценок снизилось до исходного уровня. Таким образом, можно сделать вывод о временном улучшении качества сна у пациентов, получавших ГС, через 3–5 недель от начала приема.

4. Изменение показателей удовлетворенности лечением на этапах исследования.

Удовлетворенность терапией на этапах исследования оценивалась по 4-балльной шкале от 1 до 4: плохо – 1 балл, удовлетворительно – 2 балла, хорошо – 3 балла, отлично – 4 балла.

На этапах исследования эти показатели претерпевали значительные изменения как по средним величинам, так и по процентному распределению оценок пациентов. Начиная с визита 5 средний балл по шкале удовлетворенности лечением достоверно отличался от исходного уровня. К визиту 5 он увеличился на 0,40 до 2,67 балла (p<0,05), к визиту 6 – на 0,56 и составил 2,82 балла (p<0,01), что представлено в табл. 6.

Доля пациентов, оценивших лечение на «хорошо», достоверно возросла как за первый (до 46,7%), так и за второй курсы лечения Сегидрином (61,4%). Однако при включении в статистический анализ поправки Холма на множественность сравнений статистическая достоверность сохраняется только при парном анализе показателей «визит 1–визит 6» (p=0,00098), а остальные пары визитов достоверности различий не демонстрируют.

Интегративный показатель положительных оценок («хорошо» и «отлично») по удовлетворенности лечением в конце исследования составил 71,9%.

Заключение

В ходе исследования отмечено достоверное снижение ИБ у онкологических больных через 28 дней от начала приема Сегидрина, что коррелировало с улучшением показателей отдельных доменов опросника SF36: «ролевое функционирование», «социальное функционирование», «общее состояние здоровья» и «интенсивность боли». Около половины пациентов, принимавших ГС (Сегидрин), к концу исследования снизили дозу основного опиоидного анальгетика трамадола (25% уменьшили в 2 раза, 12% полностью прекратили прием). Адекватный контроль боли на фоне снижения дозы опиоидных анальгетиков не оказал ожидаемого положительного влияния на итоговые интегративные показатели «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья» по опроснику SF 36, но нашел отражение в положительных изменениях показателей уровня депрессии по Шкале Бека, а также показателей «субъективное качества сна» по Лидскому опроснику сна. Динамика положительных оценок удовлетворенности пациентов лечением («хорошо» и «отлично») продемонстрировала достоверное повышение их числа только к концу исследования (между визитами 1 и 6).

Следует отметить, что в задачи исследования не входила оценка неблагоприятных эффектов ГС и его лекарственных взаимодействий. О них мы можем лишь косвенно судить по динамике показателей качества жизни. В целом препарат хорошо переносился пациентами, и тот факт, что более половины больных оценивают его влияние положительно, говорит о целесообразности применения Сегидрина у онкологических пациентов, которым по различным причинам отказано в противоопухолевой терапии. Препарат не заменит применения опиоидных анальгетиков, если они показаны, но может отсрочить их назначение, продлить период между прогрессированием опухоли и терминальной стадией процесса. Наш опыт применения Сегидрина говорит о том, что его не следует назначать пациентам в терминальной стадии, в случаях когда физическая активность минимальна. Наилучшие результаты при использовании Сегидрина мы отметили у пациентов, получавших небольшие дозы опиоидов, ведущих относительно активный образ жизни, проводящих 50% дневного времени в постели, хотя отдельные успешные клинические случаи наблюдались у пациентов с физической активностью 3–4 балла по ECOG. В последующих публикациях целесообразно систематизировать и описать этот клинический опыт.

Сегидрин (Sehydrin)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой красно-коричневого цвета; ядро таблетки белого цвета; на поперечном разрезе видны два слоя.

Вспомогательные вещества: кальция фосфат двузамещенный, поливинилпирролидон, магния стеарат, кремния диоксид высокодисперсный, диметикон, тальк, полиметакрилат, полиэтиленгликоль 600, железа оксид красный (Е172), титана диоксид.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.

50 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат

Регистрационные №№:

• таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 60 мг: 50 шт. — Р №003061/01, 17.12.03ППР

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Подавляет рост опухолей, оказывает влияние на ряд биохимических показателей: ингибирует моноаминооксидазную активность, снижает проницаемость мембран клеток и биомембран субклеточных структур, является ингибитором метаболизма ксенобиотиков.

Оказывает симптоматическое лечебное действие при злокачественных новообразованиях в далеко зашедших стадиях. Не оказывает миелодепрессивного действия.

При лечении местно-распространенных и диссеминированных форм злокачественных новообразований препарат оказывает выраженное симптоматическое действие: наблюдаются уменьшение или устранение болевого синдрома (вплоть до отказа от опиоидных анальгетиков), чувства слабости, явлений дыхательной недостаточности (одышка, кашель), лихорадки, вызывает улучшение аппетита, повышение двигательной активности.

Фармакокинетика

После приема препарат внутрь в дозе 60 мг (1 таб.) Cmax активного вещества в сыворотке крови достигается через 2 ч, через 24 ч в сыворотке еще определяются его небольшие количества. При отборе крови через 9 ч после окончания 30-дневного курса лечения у разных пациентов обнаруживается от 0 до 89 нг/мл гидразина сульфата.

В экспериментальных исследованиях на интактных крысах и животных с саркомой 45 показано, что гидразина сульфат быстро всасывается из ЖКТ, полная элиминация из крови заканчивается к 25-28 часу после внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг. Cmax в крови интактных животных достигается примерно через 50 мин после введения, у опухоленосителей (саркома 45) — через 3 ч.

Зарегистрировано повышенное в 3-5 раз накопление активного вещества в печени, почках, легких по сравнению с кровью, но не в опухоли, очищение интактных органов здоровых животных и опухоленосителей заканчивается к концу 4 суток. Выведение с мочой у здоровых животных продолжается до 3 суток и составляет примерно 50% от введенного количества, у опухоленосителей выведение заканчивается между первыми и вторыми сутками, причем выводится только 25% препарата. Vd у интактных крыс составляет 14 мл, при наличии опухоли — 29.4 мл. Опухоленосители склонны к кумуляции гидразина.

Гидразина сульфат в организме окисляется, а его неразрушенная часть выводится с мочой, частично в ацетилированной форме (у крыс и кроликов).

Показания

• симптоматическое лечение местно-распространенных и диссеминированных форм злокачественных новообразований
• злокачественные новообразования в далеко зашедших стадиях (в т.ч. в претерминальной фазе процесса) — с целью получения положительного психотропного эффекта, улучшения общего самочувствия, повышения настроения

Режим дозирования

Сегидрин назначают внутрь за 1-2 ч до или через 1-2 ч после еды или приема других препаратов.

Взрослым препарат назначают по 1 таб. 3 раза/сут. Курсовая доза — 100 таблеток. При неудовлетворительной переносимости суточную дозу снижают до 2 таб. Доза на курс лечения при этом может не меняться.

Повторный курс лечения проводится с интервалом не менее 14 дней. Число курсов не ограничивается, при этом интервалы между курсами увеличиваются на 1-2 недели.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспептические явления (тошнота, рвота, отрыжка), быстро проходящие при снижении дозы или кратковременном (2-3-дневном) перерыве в лечении.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — бессонница, общее возбуждение, нерезко выраженные и преходящие явления полиневрита.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к гидразина сульфату и другим компонентам препарата

С осторожностью применяют при выраженных нарушениях функций печени и почек.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможность применения препарата при беременности и в период лактации не изучалась.

Применение при нарушениях функции печени

Состорожностью применяют при выраженных нарушениях функций печени.

Применение при нарушениях функции почек

Состорожностью применять при выраженных нарушениях функций почек.

Особые указания

Назначение препарата при желтухе, вызванной метастазами в печень (особенно обтурационной), не противопоказано.

При диспептических явлениях назначают внутрь вяжущие и противовоспалительные средства (настой ромашки, ромазулон, викалин), спазмолитики и противорвотные препараты (в т.ч. пиридоксин, церукал).

При нейротоксических эффектах целесообразно применение пиридоксина (в 5% растворе по 1 мл в/м 1-2 раза/сут), тиамина (витамина B1), поливитаминных препаратов внутрь, в/в введение 20-40% раствора глюкозы.

В период лечения противопоказано употребление всех видов алкоголя и прием барбитуратов вследствие резкого повышения токсичности лечения.

Ввиду полного отсутствия миелотоксичности Сегидрин применяют у пациентов с цитопенией, возникшей в результате специфического лечения — лучевой и химиотерапии.

Использование в педиатрии

Возможность применения препарата у детей не изучена.

Передозировка

Данные о передозировке препарата Сегидрин не предоставлены.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Сегидрина с барбитуратами развиваются токсические эффекты.

В экспериментальных исследованиях на животных в случае предварительного введения Сегидрина эффективность лечения многими противоопухолевыми препаратами повышается (исключая циклофосфан).

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте. Срок годности — 3 года.