На современном этапе разработки и усовершенствования методов лечения эндогенной депрессии все большее внимание уделяется участию моноаминных нейротрансмиттеров в патогенезе заболевания и особенностям воздействия на эти звенья вновь создаваемых психотропных антидепрессивных средств [1, 2]. Фармакологическое действие введенных в психиатрическую практику разных классов антидепрессивных средств обусловлено разными механизмами их взаимодействия с теми или иными рецепторами головного мозга и участием в различных обменных процессах. Поиск тимоаналептиков, взаимодействующих как с серотонинергическими, так и с норадренергическими рецепторами, т. е. с двойным механизмом действия, привел к созданию нового класса антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Появление антидепрессантов с двойным механизмом действия сопровождалось повышением эффективности лечения депрессивных состояний и позволило добиться ремиссии у 45% больных [2, 3].
Одним из СИОЗСН является венлафаксин — первый тимоаналептик третьего поколения. Во многих исследованиях [4—6] он оценивается как «эталонный» в группе этих соединений.
Венлафаксин и его основной метаболит, О-десметилвенлафаксин, являются мощными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и слабыми ингибиторами обратного захвата дофамина. Как основной препарат, так и его указанный метаболит снижают β-адренергическую реактивность. Венлафаксин не обладает сродством к мускариновым, холинергическим, гистаминовым, и α1-адренергическим, опиоидным, бензодиазепиновым, оренциклидиновым и N-метил-α-аспартатным рецепторам головного мозга; при этом соотношение моноаминного переноса (серотонин/норадреналин) венлафаксином равно 30 (в сравнении с 9,4 у другого СИОЗСН — дулоксетина). Это говорит о значительном преобладании серотонинергического эффекта в действии венлафаксина, сходного по силе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Группой авторитетных экспертов в области психофармакотерапии было показано [7], что венлафаксин наряду с эсциталопрамом и кломипрамином может рассматриваться как один из наиболее эффективных антидепрессантов.
Венлафаксин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: S-энантиомера, который более мощно ингибирует обратный захват серотонина, и R-энантиомера — мощного ингибитора обратного захвата норадреналина. Благодаря такому строению препарат в нейрональных синапсах устраняет дефицит как серотонина, так и норадреналина, что обеспечивает более сбалансированное действие на нейропередачу и синергизм психофармакологических эффектов. К особенностям венлафаксина следует также отнести высокую селективность его фармакологического действия, что обусловливает благоприятный профиль его переносимости и безопасности [8—10].
К настоящему времени накоплены данные о дозозависимости терапевтического эффекта венлафаксина. Обладая широким диапазоном терапевтического действия, венлафаксин последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические рецепторы [11]. При сравнении эффективности венлафаксина с антидепрессантами из группы СИОЗС в метаанализе 34 рандомизированных двойных слепых исследований [12], включавших 8000 больных депрессивными расстройствами разной степени выраженности, были установлены статистически значимые преимущества венлафаксина в качестве средства для достижения ремиссии.
Сравнительно небольшой период полувыведения обусловливает необходимость строгого соблюдения режима ежедневного приема препарата [13, 14]. Многолетний успешный мировой опыт применения венлафаксина свидетельствует об дозозависимом механизме его действия, что дает возможность использовать препарат в качестве альтернативы СИОЗС и трициклическим антидепрессантам при лечении и терапевтически резистентных депрессий, и остро развившейся первичной депрессии как в стационарной, так и амбулаторной практике [7, 14—19]. Подчеркиваются благоприятный профиль переносимости и невысокая частота побочных эффектов в ходе терапии венлафаксином [14].
Отмечена высокая эффективность венлафаксина при широком спектре депрессивных состояний в рамках рекуррентного и биполярного аффективного расстройств [14], а также при генерализованной тревоге, соматогенной и постинсультной депрессиях [4, 20].
Ряд авторов [5, 21, 22] отмечают раннее начало антидепрессивного действия венлафаксина и его положительное влияние на проявления собственно тимического компонента депрессии, тревогу, ажитацию, двигательную заторможенность, когнитивные функции. Однако остаются еще недостаточно разработанными вопросы влияния венлафаксина на различные по структуре депрессивные состояния [23].
Цель исследования — оценить клиническое действие венлафаксина в ходе курсового лечения больных с разными депрессивными состояниями эндогенной природы.
Материал и методы
Обследованы 32 больных, 15 женщин и 17 мужчин, в возрасте от 18 до 57 лет (средний возраст 31,75 года) с эндогенной депрессией, проходивших стационарное лечение в клинических отделениях отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» РАН.
По дизайну исследование было открытым натуралистическим. Средняя длительность заболевания от его первой манифестации равнялась 7,9 года, среднее число перенесенных до включения в исследование депрессивных эпизодов было 3,3. Продолжительность текущего депрессивного эпизода до начала приема велаксина в среднем составляла 4,5 мес.
По нозологической принадлежности больные распределились следующим образом: у 22 (68,6%) пациентов были диагностированы эндогенные аффективные заболевания — маниакально-депрессивный психоз (МДП), циклотимия; у 5 (15,6%) депрессия развилась в динамике малопрогредиентной шизофрении, и у 5 (15,6%) отмечалась постпсихотическая депрессия в рамках приступообразной шизофрении. По МКБ-10 депрессивное состояние больных было диагностировано соответственно следующим рубрикам: F31.3—F31.4; F32.0—F32.2; F33.0—F33.2; F21; F20.4. Типологически депрессивные состояния определялись как тоскливые (3 больных, 9,4%), тревожные (11 случаев; 34,4%) и апато-адинамические (18 больных; 56,2%). Таким образом, в соответствии с двухуровневой психопатологической моделью депрессии [24], первые 2 ее типа определялись как типичные представляли позитивную аффективность (тоскливые и тревожные депрессии), апато-адинамические депрессии как атипичные и относились к негативной аффективности.
По сумме баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D) до начала лечения: легкая степень выраженности депрессивных расстройств была зарегистрирована только у 2 (6,25%) человек, средняя — у 13 (40,6%), тяжелая депрессия была у 17 (53,15%), т. е. у подавляющего большинства пациентов депрессия была средней и тяжелой степени.
В исследовании использовался венлафаксин, выпускаемый под названием велаксин в таблетках по 75 мг (Венгрия). Препарат назначался внутрь, начиная с 37,5—75 мг в день. В дальнейшем, исходя из состояния больных, в течение последующих дней суточную дозу увеличивали, доводя до максимальной для данного больного, но не более чем до 300 мг. В среднем наибольшая используемая средняя доза велаксина составила 182,1—198,2 мг в день. Прием препарата был двукратным, утром и вечером. Согласно протоколу исследования, курс терапии велаксином составил 56 дней (8 нед).
Для оценки выраженности депрессивной симптоматики и определения терапевтического эффекта помимо метода клинического наблюдения применялась шкала HAM-D-24, содержащая 24 признака. Выраженность депрессивной симптоматики оценивали до начала курсового лечения (0-й день), затем в 1, 3, 5-й дни терапии и далее в конце каждой из 8 нед курсового лечения. Эффективность антидепрессивного действия велаксина оценивалась по степени редукции баллов по HAM-D в % по отношению к оценке до лечения в следующих градациях: редукция баллов до 20% — как «незначительный», на 21—50% — как «умеренный», на 51—80% — как «хороший» и на 81—100% — как «значительный» эффект (включая «практическое выздоровление»). Снижение суммарного балла по HAM-D до 6 и менее означало полный «выход» в ремиссию. Сохранение балльной оценки тяжести депрессии по HAM-D на прежнем уровне или увеличение суммарного балла расценивались как отсутствие эффекта или «ухудшение» состояния. Для оценки спектра антидепрессивного действия велаксина определялась степень редукции среднего суммарного балла отдельных признаков, выделяемых в HAM-D, условно характеризующих меланхолические или тоскливые (пункты 1—3, 22—24), апато-адинамические (пункты 7 и 
и тревожные (пункты 9 и 10) проявления в структуре депрессивного состояния.
Кроме того, в указанные выше сроки производилась оценка тяжести депрессивного состояния и степени его улучшения в динамике с использованием шкалы общего клинического впечатления CGI и ее подшкал CGI-S и CGI-I. Для регистрации побочных эффектов применялась шкала-интервью UKU, которая состоит из 4 подшкал, позволяющих выделить психические, неврологические, вегетативные и так называемые другие побочные эффекты.
Результаты
В ходе назначенного 56-дневного курса лечения велаксином 31 (96,9%) человек был признан респондерами, из них «незначительный» эффект от лечения отмечался у 1 (3,1%) больного, «умеренный» — у 3 (9,4%), «хороший» — у 2 (6,25%), а у 25 (78,1%) пациентов проявился «значительный» терапевтический эффект. Таким образом, снижение интенсивности депрессивных расстройств на 50% и более при лечении велаксином обнаруживалось в подавляющем большинстве случаев — у 27 (84,4%) больных, что отражено на рис. 1.
Рис. 1. Степень выраженности терапевтического эффекта велаксина при эндогенной депрессии. По оси абсцисс — степень редукции по HAM-D,%; по оси ординат — % больных.
В целом эффективность велаксина, оцененная на 56-й день терапии, была достаточно высока: средний суммарный балл выраженности депрессии по HAM-D подвергся редукции на 85,9%. Уже к концу 1-й недели терапии велаксином наблюдался положительный терапевтический ответ на прием препарата: уменьшение депрессии было на уровне «незначительного» эффекта, но приближалось к 20% уровню редукции расстройств, граничащему с «умеренным» улучшением. Отчетливое же «умеренное» улучшение (редукция оценки по HAM-D на 33,2%) наблюдалось к 14-му дню лечения; между 21-м и 28-м днями лечения терапевтический эффект достигал диапазона «хорошего» со снижением балльных значений по HAM-D на 50% и больше, а к 6-й неделе эффект от лечения велаксином уже приближался к границе «значительного» (до 76,7% редукции тяжести симптомов депрессии). В последующие 7—8-ю нед терапии обнаруживалось бесспорное «значительное» улучшение состояния больных (редукция расстройств более чем на 80%), вплоть до «выздоровления» (рис. 2). У 20 из 31 больных (в 64,5% случаев), закончивших курс лечения велаксином, депрессия полностью редуцировалась и наблюдался «выход» в ремиссию (общий балл по HAM-D у них стал равен 6 и ниже).
Рис. 2. Спектр терапевтического действия велаксина при эндогенных депрессиях (балл по HAM-D). Здесь и на рис 3, 4 и 5 (на последнем — правая ось): по оси ординат — средний балл в % к баллу до начала терапии, по оси абсцисс — день терапии.
Тяжесть состояния, оцененная по подшкале CGI-S, в среднем снижалась при лечении велаксином с 4,7 до 1,6 балла к концу исследования (от «значительно выраженной» до менее чем «слабо выраженной», т. е. до практического отсутствия расстройства). Причем заметное снижение тяжести симптоматики отмечалось в период между 7-м и 21-м днями лечения, когда интенсивность проявлений депрессии последовательно снижалась в среднем до «умеренно» и «слабо» выраженной. С 5-й недели терапии выраженность депрессивных расстройств становилась «очень слабой», а на 7—8-й неделе курсовой терапии отмечался практический «выход» из депрессии с «отсутствием» депрессивных признаков (средний уровень их тяжести составлял 1,6 балла). За время 56-дневного курса терапии оценка степени улучшения депрессивного состояния по подшкале CGI-I показала «ухудшение» психического состояния (5-й уровень оценки) только у 1 (3,1%) человека, осталась «без изменений» (4-й уровень оценки) тоже у 1 (3,1%) больного, «незначительное улучшение» (3-й уровень) — также у 1 (3,1%), «выраженное» улучшение (2-й уровень) наблюдалось у 4 (12,6%), у остальных 25 (78,1%) пациентов регистрировалось «значительное» улучшение (1-й уровень оценки).
Было установлено, что в спектре антидепрессивного действия велаксина все 3 компонента его психотропной активности в соответствии с конечными результатами лечения представлены практически в одинаковой степени с незначительным перевесом в показателях противотоскливого действия (см. рис. 2). Так, степень редукции среднего суммарного балла расстройств по пунктам 1—3 и 22—24 HAM-D (отражающим собственно тимолептическое действие препарата) составила 88,2%, по пунктам 7 и 8 (стимулирующий эффект) — 83,7%, а по пунктам 9 и 10 (антитревожное действие) — 85,1%. Однако реализация всех 3 компонентов действия велаксина по времени была различной и имела свои особенности. Так, наиболее быстро в ходе лечения выявлялись тимолептический и особенно анксиолитический эффекты. Они развивались практически параллельно, достигая уровня снижения тяжести расстройств по HAM-D соответственно на 32,8 и 37,1% уже к 14-му дню терапии («умеренный» эффект). В то же время стимулирующий эффект велаксина несколько «запаздывал» по сравнению с антитревожным и антитоскливым действием, достигая сходных значений («умеренный» эффект — редукция расстройств на 36,9%) лишь к 21-му дню исследования.
В дальнейшем, в период с 21-го по 28-й дни лечения, тимолептический и противотревожный компоненты действия в спектре антидепрессивной активности велаксина по темпу развития выравнивались и нарастали до диапазона отчетливого «хорошего» эффекта (редукции балльной оценки на 60,2 и 59,2%). Но уже с 5-й недели лечения собственно тимолептический эффект начинал превосходить анксиолитический в показателях глубины редукции расстройств по соответствующим пунктам HAM-D: тимолептическое действие проявлялось на уровне «значительного» уже на 6-й неделе, а антитревожное — только после 7-й недели курсовой терапии. Формирование стимулирующего эффекта «запаздывало» по степени проявлений по сравнению с двумя другими компонентами действия велаксина на 1 неделе, и «значительная» его выраженность определялась только на 8-й неделе лечения. И только на этом этапе лечения, как уже говорилось, глубина стимулирующего эффекта велаксина примерно совпадала с выраженностью тимолептического и анксиолитического эффектов.
В соответствии с установленными данными об особенностях реализации отдельных компонентов антидепрессивного действия в спектре психотропной активности велаксина была проанализирована его терапевтическая эффективность в зависимости от синдромального типа депрессии, т. е. от доминирующего аффекта, определяющего картину депрессивного состояния (рис. 3). Обнаружено, что при ведущем тревожном аффекте редукция среднего суммарного балла по HAM-D составила к 56-му дню лечения 85,5%; при преобладании апато-адинамического аффекта эффективность велаксина была сходной — средний суммарный балл по HAM-D снизился на 85,9%. Наиболее же высокая эффективность велаксина наблюдалась при лечении пациентов с ведущим тоскливым аффектом в картине депрессии — редукция среднего суммарного балла по HAM-D составила 91,1%. Но при относительно сходной степени уменьшения депрессивной симптоматики также были отмечены различия в особенностях динамики реализации антидепрессивного эффекта препарата. Так, при ведущих тревожном и тоскливом аффектах, т. е. у пациентов с позитивной аффективностью и наиболее типичными проявлениями депрессии, редукция депрессивной симптоматики шла равными темпами, достигая 21,1% (при тревожной) и 22,5% (при тоскливой депрессии) уже к 7-му дню терапии. В дальнейшем уменьшение среднего суммарного балла по HAM-D происходило более интенсивно и достигало более чем 50% редукции симптомов депрессии к 28-му дню лечения. При терапии велаксином пациентов с негативной аффективностью (атипичная апато-адинамическая депрессия) улучшение наступало более медленно. Редукция среднего суммарного балла по HAM-D на 20% и более («умеренный» эффект) происходила у них лишь на 2—3-й неделе терапии; и только к 4-й неделе регистрировался «хороший» эффект велаксина (редукции расстройств на 61,3%). К 7—8-й неделе лечения улучшение в состоянии было уже «значительным» (более чем 80% редукция расстройств), оно совпадало по выраженности с терапевтическим эффектом велаксина при тревожных депрессиях и несколько «отставало» от эффекта при тоскливой депрессии.
Рис. 3. Динамика эффективности велаксина при разных типах эндогенной депрессии (балл по HAM-D).
Анализ эффективности велаксина в зависимости от нозологической принадлежности депрессии выявил также некоторые особенности (рис. 4): наименьшим показатель уменьшения среднего суммарного балла по HAM-D к концу курсового лечения был у больных малопрогредиентной шизофренией, он был равен 82,3%. У этих же больных отмечался и самый медленный темп редукции депрессивных расстройств — к 7-му дню он составлял лишь 15,2%, а редукция на 50% и более (граница «хорошего» эффекта) достигалась только к 28-му дню; «значительный» эффект обнаруживался у больных малопрогредиентной шизофренией только после 7-й недели лечения велаксином. У больных с аффективным заболеванием (МДП, циклотимия) редукция среднего суммарного балла по HAM-D в конце курсовой терапии была близкой по значению (86,6%), сходной была и скорость уменьшения депрессивных симптомов: к 7-му дню этот показатель достигал 18,2%, а к 4-й неделе терапии уже составлял 59,4% («хороший» эффект). Наилучший результат терапии был достигнут у больных постпсихотическими депрессиями при приступообразной шизофрении — 90,4% редукции расстройств на 56-й день лечения. Несмотря на то что к концу 1-й недели исследования показатель редукции депрессивных проявлений достигал градаций «незначительного» улучшения (19,2%), в дальнейшем уменьшение симптомов депрессии происходило более интенсивно, чем при МДП, демонстрируя «хороший» эффект уже на 14-й день лечения (показатель редукции симптомов —53,9%), а к 28-му дню оно составляло уже 76,5%, т. е. было почти на границе «значительного». Однако следует заметить, что у данных больных изначально степень выраженности депрессивных расстройств была значительно ниже, на уровне «средней» тяжести, чем при других, более «тяжелых», депрессиях (23 балла по HAM-D против 31,3 балла при аффективном заболевании и 31,6 при малопрогредиентной шизофрении).
Рис. 4. Антидепрессивный эффект велаксина в разных нозологических группах больных (балл по HAM-D).
Все указанные закономерности развития терапевтического эффекта велаксина свидетельствуют об отсутствии прямой зависимости от величины его суточной дозы. Как видно из рис. 5, терапевтический эффект начинал проявляться и нарастать с 3—4-й недели лечения (редукция симптомов депрессии на 50% и больше по HAM-D), при увеличении средней суточной дозы до максимальной (182,1—198,2 мг в день). Но в дальнейшем, несмотря на стабилизацию и даже некоторое снижение достигнутой максимальной средней суточной дозы велаксина (до 190,3 мг в день), ответ на терапию продолжал усиливаться более быстрыми темпами, до уровня «значительного» улучшения,
Рис. 5. Соотношение терапевтического эффекта (балл по HAM-D) и суточной дозы велаксина. По левой оси ординат — средняя суточная доза препарата (мг).
В процессе курсовой терапии велаксином у 21 (65,6%) пациента были зарегистрированы 45 нежелательных явлений разного вида; у 5 они были единичными, а у 16 носили сочетанный характер. Наиболее частыми были психические и вегетативные нежелательные явления, отмеченные по шкале UKU, они встречались у 40% больных. Досрочно выбыл из исследования 1 пациент (после 2 нед лечения) из-за развития у него острого аффективно-бредового психоза, требующего изменения терапии. Неврологические и другие побочные эффекты встречались всего у 8,9 и 11,1% больных. Наиболее часто среди отдельных побочных эффектов наблюдались такие, как «взбудораженность/тревога» (у 15,5% больных), уменьшение продолжительности сна и тошнота (у 11,1%), тахикардия и гипергидроз (у 6,6%), седация и запоры (у 4,4%). Все остальные побочные явления встречались в единичных случаях. Частота побочных эффектов в ходе курсового лечения велаксином была наибольшей на 2-й нед лечения, когда средняя суточная доза препарата была незначительной (157,7 мг в день). Наиболее частыми в этот период были психические и автономные нежелательные явления. Но в дальнейшем, несмотря на повышение средней суточной дозы, частота возникновения побочных эффектов постепенно снижалась. Исключение составили «другие» побочные явления, частота которых практически сохранялась на одном уровне до конца лечения. Главным образом это были нарушения сексуальных функций, которые развивались соответственно увеличению суточной дозы велаксина.
Следует отметить, что в целом все нежелательные явления были легкой степени или приближались к умеренно выраженным в первые 2 нед лечения, а затем средняя степень их выраженности при оценке по UKU снижалась до «легкого» уровня, несмотря на постепенное увеличение средних суточных доз велаксина. При этом наиболее тяжелыми изначально были психические побочные явления: средний балл их выраженности по UKU на 1—2-й неделе лечения был равен 1,9—2,0. Однако в ходе дальнейшего курсового лечения тяжесть побочных психических симптомов уже с 3-й неделе уменьшалась. Выраженность некоторых других нежелательных явлений несколько увеличивалась по сравнению с первоначальной: если на 2-й неделе лечения их тяжесть в среднем соответствовала по UKU «легкой» степени (1 балл), то в дальнейшем они достигали 1,5 балла, и при этом степень их тяжести увеличивалась соответственно повышению средней дозы велаксина.
Венлафаксин
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует назначать венлафаксин беременным и кормящим грудью женщинам, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена в достаточной степени, ввиду того, что отсутствуют адекватно проведенные контролируемые клинические исследования на достаточно большой выборке таких пациенток. Это касается здоровья, как матери, так и, в большей степени, плода/ребенка.
Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения, следует немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом. Венлафаксин и его метаболит (ОДВ) выделяются в грудное молоко. При необходимости приема препарата в период лактации необходимо прекращение грудного вскармливания.
На практике встречаются случаи назначения венлафаксина матерям во время беременности и незадолго до родов, когда в конкретной ситуации ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В этих случаях у новорожденных часто наблюдались осложнения, которые требовали: увеличение сроков госпитализации, поддержания дыхания и кормления через зонд. Данные осложнения могут развиваться сразу после родов и характерны также в случае приема других антидепрессантов из группы ИОЗСН или СИОЗС (не содержащих венлафаксина). В подобных случаях сообщалось о следующих клинических симптомах у новорожденных: расстройства внешнего дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, дрожание, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость или бессонница. Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах препарата Венлафаксин.
Если венлафаксин применялся во время беременности, и лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного может возникнуть синдром отмены. У такого новорожденного следует исключить наличие серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных.
Особые указания
Суицид и суицидальное поведение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, нанесения себе телесных повреждений и суицида (суицидальное поведение). Этот риск сохраняется вплоть до наступления выраженной ремиссии. Поскольку в течение первых нескольких недель терапии или даже большего промежутка времени улучшения может не наблюдаться, до наступления такого улучшения необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами. Согласно накопленному клиническому опыту риск суицида может увеличиваться на ранних этапах выздоровления.
Пациенты с суицидальными попытками в анамнезе или с высоким уровнем размышления на суицидальные темы до начала лечения в большей степени подвержены риску суицидальных мыслей или попыток суицида, за такими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими нарушениями показал, что при приеме антидепрессантов по сравнению с приемом плацебо у пациентов моложе 25 лет повышен риск суицидального поведения. Медикаментозное лечение этих пациентов и, в частности, пациентов с высокой степенью риска суицида, должно сопровождаться тщательным наблюдением, особенно на раннем этапе терапии и при коррекции дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за такими пациентами) следует предупредить о необходимости контролировать любые проявления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении, и немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении этих симптомов.
У небольшого количества пациентов, принимающих антидепрессанты, в т.ч. венлафаксин, во время начала лечения, изменения дозы или прекращения лечения может наблюдаться агрессия.
Проведенные до настоящего времени клинические исследования не выявили толерантности к венлафаксину или зависимости от него. Несмотря на это, как и при лечении другими препаратами, действующими на ЦНС, врач должен установить тщательное наблюдение за пациентами для выявления признаков злоупотребления препаратом, а также за пациентами, имеющими в анамнезе такие симптомы.
Особые группы пациентов
Венлафаксин не разрешен к применению у детей.
У пациентов с наблюдавшейся ранее агрессией венлафаксин следует применять с осторожностью.
У больных с аффективными расстройствами, биполярным расстройством при лечении антидепрессантами, в т.ч. венлафаксином, могут возникать гипоманиакальные и маниакальные состояния. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин должен назначаться с осторожностью больным с манией в анамнезе. Такие пациенты нуждаются в медицинском наблюдении.
При терапии венлафаксином могут возникнуть судорожные расстройства. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе, за такими пациентами необходимо установить тщательный контроль. Лечение должно быть прекращено при развитии судорог.
Акатизия
Применение венлафаксина было связано с развитием акатизии, которая характеризуется неприятным для пациента чувством внутреннего двигательного беспокойства и проявляющийся в неспособности больного долго сидеть спокойно в одной позе или долго оставаться без движения. Это состояние может наблюдаться в начале лечения и в течение первых недель лечения. У пациентов, которые появились такие симптомы, увеличение дозы не рекомендуется.
Биполярное расстройство
До начала лечения, необходимо определить тех пациентов, которые находятся в группе риска биполярного расстройства. Такая проверка должна включать подробное изучение анамнеза, в т.ч. семейного, для выявления случаев самоубийства, биполярного расстройства. Следует отметить, что венлафаксин не рекомендован для использования при лечении биполярной депрессии.
Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями
Клинический опыт применения венлафаксина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен.
Следует с осторожностью применять у пациентов с теми заболеваниями, у которых действие венлафаксина на гемодинамические показатели и/или метаболизм может быть значимым.
Пациентов следует предупредить о немедленном обращении к врачу при появлении сыпи, уртикарных элементов или других аллергических реакций.
У некоторых больных во время приема венлафаксина отмечено дозозависимое повышение АД и/или повышение ЧСС, поэтому рекомендуется регулярный контроль артериального давления и ЭКГ, особенно в период уточнения или повышения дозировки венлафаксина. В опыте постмаркетингового применения венлафаксина (при передозировке) были зарегистрированы летальные сердечные аритмии. Перед назначением венлафаксина пациентам с высоким риском развития серьезных нарушений сердечного ритма следует оценить соотношение вероятной пользы к возможному риску при применении.
Пациенты, особенно пожилые, должны быть предупреждены о возможности возникновения головокружения и нарушения чувства равновесия с целью профилактики травматизма.
Во время приема венлафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения ОЦК (в т.ч. у пожилых пациентов и больных, принимающих диуретики), может наблюдаться гипонатриемия и/или синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.
Венлафаксин не исследован на пациентах, перенесших недавно инфаркт миокарда и страдающих декомпенсированной сердечной недостаточностью. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
Прием СИОЗС или венлафаксина пациентами с сахарным диабетом может вызвать изменение уровня глюкозы в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или противодиабетических лекарственных средств.
Во время лечения рекомендуется воздерживаться от приема любых алкогольсодержащих напитков.
Безопасность и эффективность применения венлафаксина в сочетании с лекарственными средствами, снижающими вес тела (включая фентермин) установлены не были. Не рекомендуется одновременный прием венлафаксина и лекарственных средств, снижающих вес тела.
Женщины детородного возраста должны применять соответствующие методы контрацепции во время приема венлафаксина.
Разъяснения особых симптомов и состояний, возникновение которых возможно при лечении препаратом
Сухость во рту отмечается у 10% пациентов, получавших венлафаксин. Это может увеличить риск развития кариеса. Пациенты должны тщательно соблюдать гигиену полости рта.
Применение венлафаксина может вызвать развитие акатизии, характеризующейся субъективными неприятными ощущениями или двигательным беспокойством и необходимостью часто двигаться, что часто сопровождается неспособностью сидеть или стоять на месте. В основном это происходит в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются указанные симптомы, может вызвать нежелательные последствия.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 5.3% пациентов было зарегистрировано клинически значимое увеличение содержания холестерина в сыворотке крови. Необходим контроль уровня холестерина при длительном лечении.
Синдром отмены
Во время прекращения лечения распространен синдром отмены, особенно, если это резкое прекращение. Риск синдрома отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения, величину терапевтических доз и скорость их снижения. Очень редко сообщается о данных симптомах у пациентов, которые случайно пропустили прием препарата.
Симптомы синдрома отмены обычно наступают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Обычно эти симптомы проходят в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут быть 2-3 месяца и более. Рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина при прекращении приема препарата — в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от выраженности клинических симптомов заболевания.
Серотониновый синдром
Прием венлафаксина, как и других серотонинергических препаратов, может вызвать серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, в особенности при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут повлиять на серотонинергические нейромедиаторные системы, таких как, ингибиторы МАО.
Симптомы серотонинового синдрома могут включать в себя изменения психического статуса (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную неустойчивость (тахикардия, лабильность АД, гипертермия), нервно-мышечные расстройства (гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в т.ч. вождение автомобиля и управление механизмами).
