Применение терифлуномида у пациентов с рассеянным склерозом

Применение терифлуномида у пациентов с рассеянным склерозом

Н.Ю. ЛАЩ

, к.м.н.,
А.Н. БОЙКО
, д.м.н., профессор,
кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
В статье обсуждаются перспективы применения нового препарата для лечения пациентов с рецидивирующе-ремитирующей формой рассеянного склероза терифлуномид. К настоящему времени завершены клинические исследования II и III фазы, которые показали хорошую переносимость, эффективность и относительную безопасность терифлуномида. В исследованиях TEMSO и TOWER наблюдалось снижение частоты рецидивов, являющихся причиной госпитализации (на 59 и 37% соответственно), а также частоты обострений, требовавших терапии кортикостероидами (на 34 и 36% соответственно).

Рассеянный склероз (РС) остается одной из актуальных проблем современной неврологии. Заболевание достаточно распространено и встречается в большинстве популяций. На фоне стойкой мировой тенденции к увеличению числа заболевших, преимущественно молодых людей трудоспособного возраста, остро стоит проблема лечения РС. Современные достижения в диагностике и терапии РС [1] позволили существенно продлить жизнь пациентам с РС и на долгие годы сохранить активность. Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития РС и внедрение в клиническую практику иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), продолжается поиск новых препаратов.

В настоящее время все препараты для лечения РС разделяют на три группы [2]. Первая линия терапии – препараты β-интерферона (β-ИНФ), низкодозные и высокодозные, для подкожного и внутримышечного введения, глатирамера ацетат (ГА) для подкожного применения. Вторая линия — митоксантрон для внутривенного введения, финголимод для перорального использования, натализумаб для внутривенного введения. Эти препараты назначаются при доказанной неэффективности или непереносимости препаратов первой линии или в особо злокачественных случаях течения РС. Третья линия — внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ), иммуносупрессоры — циклоспорин, циклофосфамид и др., экспериментальные методы лечения, которые назначаются при неэффективности или невозможности использования препаратов первой и второй групп. Перечень лекарственных средств постоянно расширяется. В последние годы разрешены в странах Европейского союза, Америке, России новые таблетированные средства для применения у пациентов с ремитирующим РС лаквинимод и терифлуномид, которые потенциально могут быть отнесены к первой группе ПИТРС. Клинические исследования новых оригинальных лекарств и биоаналогов, длительно применяемых в терапии РС, продолжаются.

Порядок назначения, отмены, мониторирования эффективности и безопасности ПИТРС первой линии содержится в рекомендациях Всероссийского общества неврологов и принятой Росздравнадзором технологии лечения РС с использованием ПИТРС [2, 3].

В настоящее время не вызывает сомнения необходимость раннего начала иммунопатогенетической терапии после установки достоверного диагноза РС (согласно последним критериям Мак Дональда, 2010). При этом используется два основных принципа терапии: эскалация (начало лечения с известного, более безопасного и мягкого препарата) и индукция (в начале заболевания применение препаратов с сильным воздействием, короткими курсами с возможным дальнейшим переходом на более мягкое лечение) [4, 5].

Важным вопросом применения ПИТРС является приверженность пациентов к курсу лечения – длительность лечения, способ применения, эффективность и т. д. В связи с этим можно предположить, что применение таблетированных форм предпочтительнее для пациента, хотя сравнительных исследований приверженности к инъекционным и таблетированным препаратам при РС пока не проводилось.

В настоящее время разрешен новый препарат для лечения пациентов с рецидивирующе-ремитирующей формой РС (РРРС) терифлуномид (торговое название Абаджио®). Препарат зарегистрирован с 2012 г. в США, с 2013 г. — в странах Европейского союза, Австралии, Аргентине, Чили, Канаде, Мексике, Южной Корее и Израиле, а с июля 2014 г. [6] — в Российской Федерации. Препарат одобрен в качестве монотерапии РС и как препарат первой линии.

Терифлуномид (С₁₂Н₉F₃N₂O₂) – это активный метаболит лефлуномида (зарегистрирован как Арава), препарата, который используется в лечении ревматоидного артрита с 1998 г. После приема внутрь лефлуномид быстро и практически полностью метаболизируется в терифлуномид (ТФ), что, возможно, сыграло роль в выборе препарата для исследования при РС [7]. ТФ ингибирует фермент дигидрооротат-дегидрогеназа (ДГОДГ) и блокирует синтез пиримидина в активированных клетках, поэтому оказывает цитостатическое и противовоспалительное действие [2]. ТФ влияет только на активированные, быстро делящиеся клетки и не действует на медленно делящиеся клетки кроветворной системы, благодаря чему не страдает защитный иммунитет [8]. ТФ подавляет также продукцию NO-синтетазы, Th1-цитокинов, активность тирозинкиназы, но стимулирует активность Th2-цитокинов. Биодоступность ТФ составляет почти 100%, при этом максимальная плазменная концентрация достигается через 12 ч после его перорального приема. Известно, что фармакокинетические свойства препарата не зависят ни от приема пищи, ни от демографических параметров пациента (пол и возраст) [9].

ТФ, как правило, полностью (>99%) связывается с белками плазмы (большая часть с альбумином), выводится в неизменном виде через желудочно-кишечный тракт (37,5%) и с мочой (22,6%), практически не проникает через гематоэнцефалический барьер [8]. Период полувыведения препарата составляет 10-12 дней, однако можно ускорить его выведение при необходимости (например, в случае незапланированной беременности), что является несомненным преимуществом ТФ. При этом используют колестирамин в дозировке 8 г 3 раза в день или активированный уголь 50 г 2 раза в день.

К настоящему времени проведены исследования II и III фазы, которые показали хорошую переносимость, эффективность и относительную безопасность препарата Абаджио®. С 2003 г. в клинические многоцентровые международные исследования ТФ во всем мире было включено около 4 000 пациентов с РС. Это пациенты с РРРС и вторично-прогрессирующим РС (ВПРС), с клинически изолированным синдромом (КИС) (с 2007 г., III фаза). Кроме того, были проведены сравнительные испытания с высокодозным интерфероном бета-1а [10]. В Российской Федерации клинические исследования ТФ стартовали в 2004 г. В них приняли участие 14 клинических центров в Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Нижнем Новгороде, Новосибирске, Ростове-на-Дону (проекты TEMSO и TOPIC). В обследование включено 152 пациента, и до настоящего времени продолжают наблюдаться 62 участника. Клиническое исследование TERACLES было инициировано, но досрочно прекращено во всем мире в связи с недостатками в дизайне исследования, в исследовании TENERE российские клиники не участвовали.

Всего в международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (TEMSO, TOWER) приняли участие 2 257 пациентов с РРРС и ВПРС, в т. ч. в TEMSO, как уже отмечалось, принимали активное участие российские центры. Применение ТФ в дозах 7 и 14 мг однократно привело к достоверному снижению частоты обострений более 30% (p < 0,001), и подтверждено достоверное замедление прогрессирования для большей дозировки (14 мг, p = 0,03). Данные подтверждены клиническими и МРТ-данными.

На фоне терапии Абаджио® проводилась оценка нежелательных явлений. Наиболее часто встречались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, повышение уровня печеночных ферментов). Повышение аланинтрансферазы (АЛТ) выше верхней границы нормы чаще отмечалось во время приема ТФ (54% — 7 мг и 57,3% — 14 мг) по сравнению с плацебо (35,9%). Однако частота увеличения АЛТ в три раза от верхней границы нормы достоверно не отличалась в группах ТФ и плацебо (6,3; 6,7 и 6,7% соответственно) [9]. Помимо этого, повышение АЛТ не сопровождалось изменением уровня билирубина выше нормы и часто не требовало дополнительной терапии. Также на фоне терапии ТФ были отмечены назофарингиты, выпадение волос, артралгии, незначительное повышение уровня артериального давления (АД), в среднем систолического АД на 2,8 мм рт. ст. и диастолического АД на 1,3 мм рт. ст. и периферическая невропатия. Жалобы на истончение и выпадение волос отмечались в клинических исследованиях в группе ТФ 7 мг – 11,4%, в группе ТФ 14 мг – 15,2% и в меньшей степени — в группе плацебо (4,3%). У пациентов, прекративших терапию (таких было менее 1%), наблюдалась восстановление роста волос. Механизм выпадения волос аналогичен таковому при стрессе, после родов и других транзиторных состояниях. При этом отмечено ускоренное выпадение зрелых волос в фазу покоя (telogen effluvium), а не молодых волос в фазу роста (anagen effluvium), как на фоне химиотерапии [16]. У части пациентов, продолживших участие в проектах, рост волос восстановился самостоятельно через 3-6 мес. [17].

Достоверно значимых различий между группами плацебо и получавших ТФ в количестве серьезных нежелательных явлений и в появлении злокачественных новообразований выявлено не было.

В исследованиях на животных был показан тератогенный и эмбриолетальный эффект, поэтому во время курса лечения ТФ запрещается беременность и рекомендуется обязательное применение двойного метода контрацепции. Тем не менее у принимающих ТФ зарегистрировано 70 случаев беременности, 13 – у пациенток, которым назначено плацебо и интерферон бета-1а. У 26 пациентов родились здоровые новорожденные без каких-либо структурных или функциональных аномалий; у 29 и 13 пациенток — медицинское либо самопроизвольное прерывание беременности соответственно; одна беременность продолжается, исход еще одной не известен [11, 13]. Процент пациенток, у которых наблюдалось самопроизвольное прерывание беременности (19%), не превышает таковой в общей популяции больных с РС [12]. Кроме того, известно о 16 исходах беременности у партнерш пациентов, получающих терапию ТФ: 12 здоровых новорожденных, один случай самопроизвольного прерывания и 2 беременности продолжаются в настоящее время [11]. На моделях животных (in vitro и in vivo) не получены данные влияния ТФ на ДНК в сперматозоидах [18]. В случае развития беременности рекомендуется активное форсированное выведение препарата с использованием колестирамина. Не рекомендуется использовать ТФ кормящими женщинами, т. к. экспериментально установлено проникновение ТФ в грудное молоко. Продолжается наблюдение за пациентами, получающими ТФ, для оценки безопасности и уточнения плана управления рисками; в общей сложности клинические наблюдения длятся более 10 лет.

Новый пероральный препарат Абаджио®, возможно, увеличит приверженность у части пациентов к длительной терапии за счет отсутствия инъекций, при которых достаточно часто развиваются местные нежелательные явления (покраснения, отек, зуд, уплотнения, атрофия подкожно-жировой клетчатки). Удержание хронических пациентов на длительной терапии – один из важнейших факторов эффективности терапии (снижение количества обострений, уменьшение тяжести обострений, замедление прогрессирования неврологического заболевания). В связи с тем, что чаще всего болеют молодые, трудоспособные люди, повышение приверженности к лечению способствует уменьшению затрат на амбулаторную и госпитальную помощь пациентам с РС. В клинических исследованиях ТФ (TEMSO и TOWER) наблюдалось не только снижение частоты рецидивов, приведших к госпитализации, на 59 и 37% соответственно, но также и снижение частоты обострений, потребовавших терапии кортикостероидами — на 34 и 36% соответственно [14, 15].

Внедрение новых методов лечения хронических инвалидизирующих неврологических заболеваний дает возможность улучшить качество жизни пациентов и с оптимизмом смотреть в будущее.

Литература

1. Рассеянный склероз. Клиническое руководство. Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. М.: Реал Тайм, 2011. 2. Бойко А.Н. Патогенетическое лечение рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний нервной системы. В кн. «Аутоиммунные заболевания в неврологии». Клиническое руководство под ред. И.А. Завалишина, М.А. Пирадова, А.Н. Бойко, С.С. Никитина, Н.Н. Спирина и А.В. Переседовой. РООИ «Здоровье человека». М., 2014, 1: 285-344. 3. Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Журн. неврол. и психиат., 2009, 109 (7), 2: 129-134. 4. Comi G. Induction vs. escalating therapy in multiple sclerosis: practical implications. Neurol Sci, 2008, 29(2): 253-255. 5. Freedman MS. Induction vs. escalation of therapy for multiple sclerosis: evidence. Eurol Sci, 2008, 29(2): 250-252. 6. Инструкция по медицинскому применению препарата Абаджио. 2014. 7. Osiri M, Shea B, Robinson V et al. Leflunomide for treating rheumatoid arthritis. Cochrane database of systemic reviews (Online) (1): CD002047. 8. Limsakin T, Menguy-Vacheron F. Pharmacokinetics of oral teriflunomide, a novel oral disease modifying agent under investigation for the treatment of MS. Presented at the Annual Meeting of the Americal Academy of Neurology (ANN) 2010. 9. O’Connor PW, Li D, Freedman MS et al. A Phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology, 2006, 66(6): 894-900. 10. Бойко О.Б., Столяров И.А., Петров А.М., Бойко А.Н. Терифлуномид – новый пероральный препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (обзор). Журн. неврол. и психиат., 2013, 10/2: 78-81. 11. Kieiseier B, Benamor M, Truffinet P. Pregnancy outcomes for female patients and partners of male patients in the teriflunomide clinical development program. 2014 Joint ACTRIMS  ECTRIMS Meeting, September 10–13, 2014, Boston, MA, USA. 12. Kieiseier B, Struve O, Benamor M et al. Upated pregnancy outcomes from teriflunomide clinical development programme: retrospective analysis of the teriflunomide clinical trial database. Mult Scler, 2013, 19: 74. 13. Kieiseier B, Benamor M, Truffinet P. Pregnancy outcomes for female patients and partners of male patients in the teriflunomide clinical development program. 2014 Joint ACTRIMS — ECTRIMS Meeting, September 10–13, 2014, Boston, MA, USA. 14. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med., 2011, 365: 1293–303. 15. Confavreux C, O’Connor P, Comi G et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Mar; 13(3): 247-56. 16. Harrison S, Bergfeld W. Diffuse hair loss: its triggers and management. Cleve Clin J Med. 2009, 76(6): 361-367. 17. Freedman M, Wolinsky J, Comi G et al. Safety and efficacy of teriflunomide in patients with relapsing multiple sclerosis treated with interferon beta. Presented at: 8th World Congress on Controversies in Neurology 2014. Berlin, Germany. 18. Davenport L, Czich A, Turpault S. Teriflunomide: no effects on sperm DNA. Mult Scler 2013, 19, 559: 1187.

Источник:

Медицинский совет, № 5, 2015

Терифлуномид (Teriflunomide)

Особые указания

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом. До начала лечения следует провести следующие исследования: измерение АД, определение активности АЛТ, общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и определение количества тромбоцитов в крови.

Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие параметры: АД, активность АЛТ.

В случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, и определение количества тромбоцитов в крови

Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ оно может продолжаться до 2-х лет. Выведение препарата можно ускорить посредством процедуры ускоренного выведения. Процедура ускоренного выведения может быть использована в любое время после прекращения приема терифлуномида.

У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Эти нежелательные реакции происходили в основном в первые 6 месяцев лечения.

Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе входят в группу риска ухудшения функции печени на фоне приема терифлуномида. В данной группе пациентов симптомы поражения печени следует тщательно мониторировать.

Терифлуномид необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Поскольку терифлунамид характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы, в основном с альбумином, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повышаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией.

В случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и на фоне лечения терифлуномидом.

Начало лечения терифлуномидом необходимо откладывать у пациентов, имеющих серьезные активные инфекции, до полного выздоровления.

С учетом иммуномодулирующего эффекта терифлуномида, в случае развития у пациента серьезной инфекции, необходимо рассмотреть необходимость приостановки лечения препаратом, и перед возобновлением терапии выведения оценить возможные преимущества и риски. В связи с длительным T1/2 необходимо рассмотреть необходимость проведения ускоренной элиминации с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез на скрининге, перед началом приема терифлуномида необходимо пройти соответствующее лечение.

На фоне терапии интерстициальные заболевания легких могут развиваться остро.

Легочные симптомы, такие как постоянный кашель и одышка, могут стать причиной прекращения терапии и проведения дальнейшего обследования. У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушенной функцией костного мозга или имеющих риск супрессии костномозгового кроветворения, риск гематологических заболеваний на фоне терапии терифлуномидом повышен. В случае развития указанных нежелательных реакций необходимо рассмотреть возможность применения процедуры ускоренного выведения для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме. В случаях выраженных гематологических реакций, включая панцитопению, прием терифлуномида и любого другого миелосупрессирующего препарата должен быть прекращен. Необходимо рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного выведения.

В случае появления язвенного стоматита прием терифлуномида следует прекратить. Если при развитии реакций со стороны кожи и/или слизистых подозреваются серьезные генерализованные кожные реакции (синдром Стивена-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз — синдром Лайелла), прием терифлуномида и любых других препаратов, потенциально вызывающих подобные реакции, необходимо прекратить, а также следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам не следует вновь назначать терифлуномид. Если у пациента, принимавшего терифлуномид, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность прекращения приема терифлуномида и проведение процедуры ускоренного выведения. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать. Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный прием терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован.

Переход на или с терифлуномида На основании клинических данных, относящихся к одновременному приему терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терифлуномида.

В связи с длительным T1/2 натализумаба одновременная экспозиция и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии терифлуномидом в течение 2-3 месяцев после прекращения приема натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии натализумабом на терифлуномид.

С учетом T1/2 финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2-х месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приема финголимода. Это может привести к сочетанному воздействию на иммунную систему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии финголимодом на терифлуномид.

При рассеянном склерозе медиана T1/2 была приблизительно 19 дней после повторяемых доз в 14 мг. Если принято решение об остановке лечения терифлуномидом в ходе интервала в 5 T1/2 (приблизительно 3.5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше), начало другой терапии приведет к одновременной экспозиции с терифлуномидом. Это может привести к аддитивному эффекту на иммунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений со стороны нервной системы, например, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.