Инструкция по применению ЯНУВИЯ (JANUVIA)
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением плазменных Cmax через 1-4 ч после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8.52 мкмоль х ч, Cmax составляло 950 нмоль, видимый конечный T1/2 составил 12.4 ч. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14% после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интерсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5.8% и 15.1%). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата Янувия не влияет на фармакокинетику, препарат Янувия можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38%).
Метаболизм
Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде с мочой, а метаболизм является несущественным. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.
После перорального приема [14С]ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.
Выведение
После перорального приема [14С]ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100% принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 ч; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная недостаточность. Открытое исследование с применением однократной дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированной согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до 80 мл/мин), умеренную (от 30 до 50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится диализ. Клиренс креатинина определяли по показателю почечного клиренса креатинина за сутки или с использованием значений концентрации креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта:
- КК = ([140 — возраст (в годах)] х масса тела (в кг) х 0.85 для женщин) / [72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)]
У пациентов с легкой формой почечной недостаточности не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной тяжести, и приблизительно 4-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Ситаглиптин в слабой степени выводится при гемодиализе (13.5% за 3-4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 ч после приема препарата). Поскольку препарат не выпускается в дозировке, необходимой для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, аналогичных концентрациям у пациентов с нормальной функцией почек, Янувия не рекомендована для пациентов с умеренной и тяжелой формой почечной недостаточности или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина повышались приблизительно на 21% и 13%, соответственно, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, после однократного приема препарата Янувия в дозе 100 мг. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной тяжести.
Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелой форме печеночной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.
Дети
Исследования по применению препарата Янувия у детей не проводились.
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из комплексного анализа фармакокинетических данных Фазы I и из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II.
Раса
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности. Раса не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II, включая пациентов белой, латиноамериканской, черной, азиатской рас, а также других расовых групп.
Индекс массы тела (ИМТ)
Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ. Индекс массы тела не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II
Сахарный диабет 2 типа
Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в общем, аналогична фармакокинетике у здоровых людей.
ЯНУВИЯ таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100мг №28
Янувия — пероральный гипогликемический препарат, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Содержание
- Характеристики янувия (таб. п/о 100мг №28)
Состав: Действующее вещество-Ситаглиптин.
Фармакологическое Действие: Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа.
Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП).
Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы.
При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы.
Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются.
ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию.
В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концен-трации активных форм ГПП-1 и ГИП.
Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликозилированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%.
Связь с белками – 38%.
Приблизительно 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой.
Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс – 350 мл/мин.
Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции.
Показания К Применению: • Монотерапия.
Препарат Янувия показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Комбинированная терапия.
Препарат Янувия также показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR? (например, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.
Способ Применения: Рекомендуемая дозировка препарата Янувия составляет 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или агонистом PPAR? (например, тиазолидиндионом).
Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
Если пациент пропустил прием препарата, то он должен принять его как можно быстрее после того, как вспомнит о пропущенном приеме препарата.
Не допустим прием двойной дозы препарата Янувия.
Пациентам с легкой почечной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью дозировка препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией патологии почек, нуждающихся в гемодиализе, дозировка препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки.
Препарат может применяться вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.
Не требуется коррекции дозы препарата у пожилых пациентов.
Взаимодействие: Ситаглиптин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, розиглитазон, глибенкламид, симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы.
Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Янувия при совместном их применении.
Не рекомендуется изменение дозы препарата Янувия при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).
Побочное Действие: Препарат в целом хорошо переносится.
Побочные явления, встречавшиеся без причинной связи с приемом препарата в дозе 100 мг и 200 мг в сутки: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, диарея, артралгия.
Общая частота развития гипогликемии у пациентов, получавших препарат Янувия, была сходна с таковой при приеме плацебо.
Частота встречаемости некоторых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме препарата в обеих дозировках была схожа с таковой при приеме плацебо, за ис-ключением более частой тошноты при приеме препарата в дозе 200 мг в сутки: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
Противопоказания: Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, беременность, период грудного вскармли-вания, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз.
Использование препарата Янувия в педиатрической практике у пациентов моложе 18 лет не рекомендуется.
С осторожностью: почечная недостаточность.
У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной патологии, нуждающихся в гемодиализе, требуется коррекция дози-ровки препарата.
Передозировка: Данных нет.
Особые Указания: Совместное применение препарата Янувия в комбинации с препаратами, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, производные сульфонилмочевины, не исследовалось.
Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности.
Соответственно, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозировки у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
За время лечения препаратом Янувия не отмечалось клинически значимых изменений жизненных показателей и ЭКГ (включая интервал QTc).
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янувия на способность управлять автотранспортом.
Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Янувия на способность управления автомобилем или сложными механизмами.
